La genética de las enfermedades metabólicas más prevalentes en mexicanos

La población mexicana abarca un continuo de ancestrías parentales europeas, africanas y nativas americanas, y está expuesta a contextos ambientales y socioeconómicos diversos. Su arquitectura genética, junto con el entorno, han moldeado la alta prevalencia de enfermedades metabólicas, lo que dificulta su estudio. Como se resume en las secciones siguientes, a pesar de los pequeños tamaños de muestra, se han identificado con éxito nuevas regiones genéticas y los mecanismos funcionales inherentes a esta población. Al mismo tiempo, se espera que sirvan como incentivo para mejorar la representación de datos genómicos diversos que capturen la riqueza y variedad de la diversidad genética y cultural de las poblaciones mexicanas, allanando el camino para mitigar las desigualdades en salud.

Bases genéticas de la diabetes tipo 2

La diabetes tipo 2 (DT2) es una entidad clínica y genéticamente heterogénea en la que participan distintos mecanismos fisiopatológicos que incluyen el defecto en la síntesis y secreción de insulina y la resistencia de los tejidos periféricos a la acción de esta hormona. Como resultado, los pacientes desarrollan distintos tipos de complicaciones micro y macrovasculares.¹ Si bien están descritas formas monogénicas con herencia mendeliana y disfunción de las células β pancreáticas debido a mutaciones particulares en genes como GCK, HNF1A y HNF4A, la mayoría de los pacientes con DT2 (aproximadamente 98 %) presenta la enfermedad como resultado de la combinación de múltiples genes que, en conjunto con distintos factores ambientales (por ejemplo, formas poligénicas), promueven el desarrollo de la enfermedad.²

La población mexicana actual representa una mezcla de distintas ancestrías, con contribuciones similares y cercanas a 50 % en promedio, de ancestría europea y nativa americana.³ Poblaciones latinoamericanas, y particularmente los mexicanos, presentan una mayor susceptibilidad al desarrollo de DT2, en comparación con poblaciones europeas o asiáticas, así como una edad de presentación más temprana.⁴,⁵ La mayoría de los estudios de asociación de genoma completo (GWAS) para DT2 se ha llevado a cabo en poblaciones europeas. Como resultado de distintos metaanálisis, se han descrito más de 1200 regiones genéticas de riesgo, lo cual ha permitido comparaciones entre poblaciones de ancestrías diversas.⁶,⁷

En población latina, y particularmente en población mexicana, se han identificado variantes de riesgo previamente descritas en europeos (TCF7L2 y KCNQ1), variantes genéticas particulares, incluyendo un haplotipo del gen SLC16A11, la variante p.E508K en el gen HNF1A,⁸,⁹ y las variantes de los genes ORC5/LHFLP3 (rs2891691) y HDAC2 (rs106378028), figura 1.⁹,¹⁰ Estas variantes presentan mayor frecuencia en mestizos mexicanos y contribuyen importantemente al riesgo de esta entidad en los mexicanos. Uno de los ejemplos más representativos es el haplotipo de cinco polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en el gen SLC16A11, compuesto por cuatro variantes de cambio de sentido (V113I, D127G, G340S y P443T) y un cambio sinónimo (L187L). A este haplotipo se le atribuye 27 % del riesgo de DT2 en México, una frecuencia de 28 % en la población general y una frecuencia mayor (48 %) en individuos con alta ancestría nativa americana (≥ 95 %). En contraste, su frecuencia es menor en población asiática y europea (< 12 % y < 2 %, respectivamente); en tanto, en poblaciones de África, este haplotipo es inexistente. SLC16A11 codifica para el transportador de solutos MCT11 y su disfunción se ha relacionado con un mecanismo de lipotoxicidad hepática.¹¹ La proteína codificada por SLC16A11, denominada MCT11, comparte características con los transportadores transmembranales tipo 1, capaces de transportar ligandos pequeños como piruvato y lactato bidireccionalmente, a través de un mecanismo acoplado al simporte de protones (Figura 2).¹² Sin embargo, la información sobre la función de MCT11 es limitada, desconociéndose a la fecha sus principales ligandos.¹³

Figura 1 Gráfico de Manhattan de los resultados del metaanálisis de GWAS para DT2,⁶ niveles de colesterol-HDL y triacilgliceroles (TG)⁴⁷ en población latina/latinoamericana. Cada punto representa una variante genética y su altura indica el nivel de significación estadística de su asociación con los rasgos, expresado como –log₁₀(P) en el eje vertical superior. El círculo interno destaca los loci asociados al riesgo de DT2, el de en medio muestra los loci asociados a los niveles de colesterol-HDL y el externo representa los loci relacionados con los niveles de TG. La cinta de colores ilustra la densidad de variantes significativamente asociadas (p < 5 × 10⁻⁸) a alguno de los rasgos a lo largo del genoma. La escala de colores es continua, de blanco (sin variantes asociadas) a rojo (máximo número de variantes asociadas). 

Figura 2 Haplotipo de cinco polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) del gen SLC16A11 asociado a un mayor riesgo de desarrollar diabetes tipo 2. A: representación gráfica del gen SLC16A11 junto con los haplotipos de referencia (en azul) y de riesgo (en rojo). Se indican las posiciones donde ocurren los cambios de nucleótidos (recuadros rojos), los cuales generan cambio de sentido o un cambio sinónimo (recuadro amarillo). B: esquema de la función del transportador SLC16A11 (MCT11) en la célula. El transportador SLC16A11 se expresa predominantemente en el retículo endoplásmico y en menor proporción en la membrana plasmática, donde interactúa con la proteína chaperona BSG. MCT11 media en el transporte bidireccional de piruvato, acoplado al movimiento de protones (simporte). Este mecanismo contribuye al equilibrio redox celular al permitir el reciclaje de NADH, ya que el piruvato intracelular puede ser convertido en lactato por la enzima LDH, que oxida NADH durante este proceso. C: esquema de la función del MCT11 en presencia del haplotipo cinco polimorfismos de SNP en la célula. El haplotipo reduce los niveles de expresión del transportador MCT11 y altera su interacción con la proteína chaperona BSG. Lo anterior da lugar a una menor cantidad de proteína en la membrana plasmática, lo que disminuye la tasa de transporte de piruvato. Como consecuencia, la conversión de piruvato a lactato, normalmente utilizada como una vía para reciclar NADH, se ve limitada. En su lugar, las células recurren a la síntesis de ácidos grasos altamente insaturados a partir de ácidos grasos poliinsaturados, mediante la acción de las enzimas D5D y D6D, que regeneran NAD+ al oxidar NADH. Este cambio metabólico está asociado a alteraciones en el metabolismo de lípidos, lo que incrementa los niveles de triacilgliceroles (TAG), diacilgliceroles (DAG) y acilcarnitinas. 

Hasta ahora, los análisis GWAS para DT2 en poblaciones de distintas ancestrías han incluido al menos dos millones de individuos, lo que ha permitido la construcción de puntuaciones de riesgo poligénico, que suman el efecto ponderado de las distintas variantes genéticas. La estratificación de individuos de acuerdo a los percentiles más altos de puntuaciones de riesgo poligénico para DT2 ha permitido identificar variantes genéticas de baja frecuencia con efectos mayores, acercando con ello la posibilidad de una estimación de riesgo individual con aplicaciones clínicas relevantes.¹⁴ Sin embargo, todavía es necesario generar puntuaciones de riesgo poligénico para complicaciones como la nefropatía, la retinopatía y la enfermedad cardiovascular transferibles a población mexicana, que permitan identificar individuos proclives a manifestar distintas complicaciones. En conjunto, estos hallazgos sustentan la importancia de identificar variantes genéticas particulares de poblaciones diversas, que contribuyan al entendimiento de los mecanismos bioquímicos y celulares implicados en la etiología de la DT2.

Bases genéticas de la diabetes gestacional

La diabetes gestacional (DG) es una intolerancia a los carbohidratos que se diagnostica por primera vez durante el embarazo.¹⁵ La DG puede desaparecer horas después del parto; sin embargo, entre 17 y 63 % desarrollará DT2 en un período de cinco a 16 años posterior al embarazo. La recurrencia de DG es de 35 a 80 % y está influida por el índice de masa corporal (IMC), la paridad, las características del embarazo afectado y el intervalo entre los embarazos.¹⁶ La prevalencia de DG en mujeres de ancestría asiática es de 5 a 10 %, en mexicoamericanas de 5 a 7 %, en europeas de 2 a 4 % y en mexicanas de 13 %.¹⁷ La proporción de casos de DG atribuible al sobrepeso y la obesidad es de 41.1 % en la población general, de 39.1 % en población latina y de 52.8 % entre indígenas americanos.¹⁸

Si bien se han reportado algunos GWAS de DG, la mayor proporción de mujeres incluidas proviene de ancestría europea.¹⁹,²⁰ Por ejemplo, el GWAS más grande para DG incluye a 12332 casos de mujeres gestantes y 131109 mujeres gestantes de control, todas finlandesas.²⁰ Los estudios demuestran que la DG y la DT2 tienen una correlación genética alta, ya que comparten factores genéticos de riesgo. Sin embargo, también existen regiones genéticas que influyen en mecanismos específicos del embarazo. Estos loci tienen tamaños de efectos más grandes sobre la DG que sobre la DT2, lo que sugiere que desempeñan un papel específico en la fisiopatología de la DG. Como es de esperarse, la DG tiene también una correlación genética alta con el componente genético que determina los niveles de glucosa en ayuno, la resistencia a la insulina y los niveles de hemoglobina glicada. Entre los genes que incluyen variantes genéticas con efecto predominante en DG destacan GCKR, G6PC2, PCSK1, ESR1, MTNR1B, NEDD1, CMIP y MAP3K15.

Aunque en población mexicana no se ha reportado ningún GWAS para DG, se ha evaluado la participación de variantes de riesgo conocidas para rasgos del embarazo, y se ha podido replicar la asociación de variantes genéticas en los genes TCF7L2 y KCNQ1 con el riesgo a DG.²¹ La participación de TCF7L2 y KCNQ1 en el desarrollo a DT2 ha sido ampliamente documentada en múltiples poblaciones;⁶,⁹,¹⁰ sin embargo, es interesante que un haplotipo en el gen SLC16A11, identificado como uno de los factores de riesgo más importantes para DT2 en población mexicana no participa en el riesgo a DG.⁹,²¹ También en población mexicana, otras variantes cercanas a los genes ARAP1 (rs1552224) y MTNR1B (rs1387153) se asocian a niveles altos de glucosa a los 60 minutos de una carga oral de 100 g de glucosa y con disminución en la secreción de insulina en ayuno durante la segunda mitad del embarazo, respectivamente.²¹ Es interesante que la variante rs1387153 en MTNR1B está en desequilibrio de ligamiento con rs10830963, variante que lidera la asociación de MTNR1B con DG. De hecho, MTNR1B es el gen mayormente a asociado a DG en múltiples ancestrías.¹⁹,²⁰

Más recientemente se han comenzado a estudiar los mecanismos de acción de las variantes cuyo efecto es específico sobre DG. Por ejemplo, a través de analizar diversos tipos celulares murinos y de humanos, se identificó que dicha variación genética también se asocia a cambios en la expresión de genes en el hipotálamo, específicamente con las neuronas GABAérgicas (GABA2), las neuronas glutaminérgicas (GLU7) y las neuronas en el núcleo arcuato del hipotálamo ventromedial.²⁰ El hipotálamo está involucrado en la regulación central de la homeostasis de la glucosa, además tiene influencia en la sensibilidad y secreción de la insulina, lo que sugiere que algunas variantes genéticas asociadas a la DG participan en la adaptación a las demandas metabólicas del embarazo.

Bases genéticas de la neuropatía diabética

La neuropatía diabética (ND) es un padecimiento común en la población general, aun cuando afecta a una subpoblación humana que vive con diabetes. Se estima que más de 50 % de los pacientes con diabetes tendrá en algún momento de sus vidas alguna de las formas clínicas de ND, ya sea somática o autonómica.²²-²⁴ Sin embargo, esta frecuencia será variable en relación con el éxito en el control glucémico y de otros trastornos metabólicos que también afectan al nervio periférico, como la hipertrigliceridemia, hiperuricemia, obesidad y la huella lipidómica (como una característica de un metaboloma afectado).²⁴-²⁷ Otros factores individuales también pueden modificar el riesgo y presentación de la ND, como la edad, duración de la diabetes, talla, tabaquismo, enfermedad renal crónica, concentración de algunas vitaminas, consumo excesivo de alcohol, entre otros.²²,²³,²⁸

La ND tiene varias formas de presentación clínica: ND somática (polineuropatía diabética sensitivo-motora, mononeuropatía, mononeuropatía múltiple y radiculoplexopatías) y ND autonómica (neuropatía autonómica cardíaca, vejiga neurogénica, gastroparesia diabética, trastornos pupilares, disfunción eréctil y de la función sudomotora).²²,²⁴ El síndrome más identificado es el de polineuropatía distal simétrica de predominio sensitivo, en un patrón clínico dependiente de la longitud del nervio (los nervios más largos, de las extremidades inferiores, se afectan primero que los de las superiores).²²

Las alteraciones metabólicas que conducen a la ND en el microambiente celular ocurren como consecuencia de la disponibilidad excesiva de glucosa en el interior del nervio periférico y las células de Schwann,²⁴ debido a que estos no requieren insulina para la captación de glucosa, pues no expresan GLUT4 en la superficie celular.²²-²⁴ Sin embargo, la ND tiene influencia genética y un fuerte condicionamiento metabólico, es decir, es un trastorno multifactorial genético-ambiental. Respecto a los polimorfismos en los genes ACE, GPx-1 y MTHFR, se dispone de información más robusta (es decir, tamaño de muestra) y reproducible respecto a su influencia en el desarrollo de la ND. Los alelos de riesgo más importantes son ACE I>D, MTHFR 1298A/C, GPx-1 rs1050450 y CAT-262C/T.²⁹,³⁰ Más recientemente, se ha concluido que otros polimorfismos previamente implicados no parecen tener una relación causal consistente (MTHFR C677T, GSTM1, GSTT1 e IL-10 -1082G/A).³⁰ Estos estudios derivan de población mundial con poca representatividad hispanoamericana.

Es posible que los alelos de riesgo para ND se distribuyan de forma diferente en los distintos grupos bioétnicos o que la importancia relativa (causalidad) sea distinta en las poblaciones con ancestrías específicas, por lo que es deseable disponer de información poblacional representativa. Más aún, considerando la función de los productos génicos de los alelos de riesgo identificados, también es posible que alteraciones epigenéticas, la interacción con el metaboloma específico y otros factores ambientales determinen la importancia relativa de los mismos. Se carece de GWAS en población mexicana sobre alelos de riesgo para ND; sin embargo, el polimorfismo VEGF+936 C/T (rs3025039) ha sido identificado como un candidato.³¹

Bases genéticas de la obesidad

La obesidad se define como acumulación de exceso de grasa corporal; sin embargo, el IMC se emplea para la clasificación de obesidad, a pesar de no ser el mejor parámetro, ya que no distingue la masa grasa de la masa libre de grasa.³² Genéticamente, la obesidad puede ser dividida en dos categorías, monogénica y poligénica. La obesidad poligénica es la más común y sigue un patrón de herencia similar al de otras enfermedades complejas, siendo el resultado de cientos de variantes genéticas. Por otra parte, la obesidad monogénica se hereda de forma mendeliana, se presenta a edades tempranas y es más grave. Sin embargo, el descubrimiento de nuevos genes y variantes genéticas ha mostrado que ambas enfermedades comparten un componente tanto genético como biológico, específicamente en vías neuronales y del sistema nervioso central que controlan aspectos hedónicos del consumo alimentario.³³,³⁴

Actualmente, más de 1000 loci han sido asociados a obesidad; sin embargo, estas asociaciones explican una pequeña variabilidad en el IMC de las poblaciones estudiadas.³⁵ Mediante el estudio de genes candidato fue posible descubrir variantes genéticas asociadas a obesidad en los genes CNR1, MC4R, ADRB3, BDNF, PCSK1 y PPARG. Posteriormente, con el advenimiento de los GWAS, se descubrieron variantes genéticas comunes asociadas a IMC y a otros marcadores como porcentaje de masa grasa, masa libre de grasa y niveles séricos de leptina.³³,³⁶ El primer GWAS para IMC reportó al locus de FTO como la señal de asociación más importante.³⁷

Aun cuando los GWAS de obesidad en su mayoría han sido llevados a cabo en poblaciones de ancestría europea, los loci descubiertos han mostrado tener una aceptable transferibilidad entre diferentes ancestrías, es decir, la capacidad de extender los resultados de un estudio a otras poblaciones o contextos, a pesar de que el tamaño de los efectos y las frecuencias alélicas varían entre las poblaciones. Sin embargo, estudiar poblaciones minoritarias ofrece la posibilidad de descubrir variantes genéticas que están ausentes o son poco frecuentes en poblaciones europeas.³³,³⁶,³⁸ Entre los estudios de multiancestría que han incluido latinos/hispanos, se han identificado variantes genéticas asociadas a obesidad en los genes ZBTB7B, ACHE, RAPGEF3, RAB21, ZFHX3, ENTPD6, ZFR2, ZNF169 y GIPR; y a obesidad grave en los genes KSR2, MC4R, POMC y LEPR.³³,³⁹ En niños y adolescentes mexicanos se han encontrado SNP asociados a obesidad en los genes CERS3, CYP2E1, ANKS1B, ARNTL2, KCNS3, LMNB1, SRGAP3 y TRPC7.⁴⁰

La ancestría desempeña un papel relevante en la variabilidad del IMC; por ejemplo, la ancestría nativa americana correlaciona con un mayor IMC en latinos, comparada con la ancestría europea.³⁸ Aunque también se ha identificado un efecto de nacionalidad, en el que componentes principales de ancestría de individuos de México y Centroamérica y Sudamérica se sobreponen, pero difieren respecto al promedio del IMC, lo cual podría implicar que existen diferencias ambientales y culturales en estos subgrupos.³⁴

Bases genéticas de las dislipidemias

Las dislipidemias son un grupo heterogéneo de enfermedades, caracterizadas por niveles anormales de lípidos y lipoproteínas en plasma,⁴¹ las cuales pueden estar determinadas genéticamente (primarias o dislipidemias familiares) o ser secundarias a otras patologías (como la diabetes mellitus y la obesidad) o el estilo de vida.⁴² La hiperlipidemia es un factor de riesgo para el desarrollo de enfermedades cardiovasculares, consideradas como la principal causa de muerte en México.⁴³ De acuerdo a la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición (ENSANUT) 2012, las dislipidemias más prevalentes en adultos mexicanos son la hipoalfalipoproteinemia (bajas concentraciones de colesterol-HDL) y altas concentraciones de colesterol-LDL, seguidas por hipertrigliceridemia.⁴⁴ Los niveles de lípidos constituye un rasgo complejo que tiene un alto componente heredable, además que tienen influencia de factores ambientales (el tipo de dieta o vivir en zonas urbanas desempeñan un papel fundamental en su desarrollo).³,⁴⁵ Los mexicanos mestizos tienen una mayor susceptibilidad a presentar ciertos fenotipos metabólicos, incluyendo dislipidemias.⁴⁶ Hasta el momento, los estudios que involucran rasgos genéticos se han enfocado principalmente a poblaciones europeas.⁴⁵

Mediante GWAS de diferentes poblaciones se ha podido identificar un gran número de variantes asociadas a niveles anormales de colesterol total, colesterol-LDL, colesterol-HDL y triacilgliceroles, tanto en el ámbito global⁴¹ como en población latina (Figura 1).⁴¹,⁴⁷ Aunque los estudios de GWAS en mexicanos son escasos, uno de los más representativos es el Biobanco Mexicano, en el cual se estudió la relación entre variantes genéticas con distintos rasgos metabólicos en adultos de los 32 estados del país. Mediante mapeo fino de las señales independientes y más significativas del resultado del GWAS, se reveló que las variantes genéticas asociadas a colesterol-HDL se encuentran codificadas en o cerca de los genes ABCA1, BUD13, SIK3, NUP93, HERPUD1 y CETP; las asociadas a colesterol-LDL están codificadas en los genes CELSR2, BUD13 y APOE; y a niveles de triacilgliceroles, las variantes genéticas en BUD13, APOC3 y APOE.³ En el Biobanco Mexicano se replicaron los loci asociados a concentraciones de lípidos que previamente habían sido reportados en poblaciones europeas e hispanas.

Hipoalfalipoproteinemia

La hipoalfalipoproteinemia es un rasgo metabólico de especial importancia en mexicanos, no solo debido a su alta prevalencia, sino también porque es un factor de riesgo para el desarrollo de otras enfermedades metabólicas como la DT2.⁴⁸ La variante no sinónima R230C (rs9282541) del gen ABCA1 está asociada a disminución de niveles de colesterol-HDL y del flujo de salida de colesterol celular, y es casi exclusiva de individuos con ancestría nativa americana.⁴⁹ El alelo C230 es común en mayas, purépechas y nahuas, entre otros.⁴⁹

Hipercolesterolemia

La hipercolesterolemia familiar es la enfermedad autosómica dominante más común en el mundo,⁵⁰ así como la condición genética que más frecuentemente predispone a individuos a presentar enfermedad cardiovascular prematura.⁵¹ La hipercolesterolemia familiar se caracteriza por causar niveles entre moderadamente altos a muy altos de colesterol-LDL. Esta patología puede presentarse con genotipo homocigoto (o heterocigoto compuesto) o heterocigoto. La hipercolesterolemia familiar homocigota es una entidad rara, con una frecuencia de uno en un millón de individuos y típicamente se presenta con concentraciones de colesterol-LDL mayores de 500 mg/dL; en tanto, la hipercolesterolemia familiar heterocigota afecta a uno en 250 a 500 individuos, los cuales suelen presentar niveles de colesterol-LDL entre 190 y 500 mg/dL.⁴¹ La hipercolesterolemia familiar es causada por variantes en los genes LDLR, APOB y PCSK9, sin embargo, la elevación de la o las lipoproteínas puede explicar aproximadamente 25 % de diagnósticos clínicos de hipercolesterolemia familiar.⁵⁰ Se han descrito más de 2000 variantes en el gen LDLR, y aproximadamente 1000 son probablemente patogénicas.⁴¹,⁵¹ También se han descrito variantes codificadas en los genes LDLRAP1, APOE, STAP1, ABCG5, ABCG8 y LIPA.⁵¹ Tanto en el ámbito global como en México, las mutaciones en el gen LDLR son las comúnmente identificables.⁵² Si bien, la mayoría de las mutaciones que se han reportado en mexicanos han sido previamente reportadas en otras poblaciones, existen algunas que se han identificado por primera vez en mexicanos, como c.695−1G>T(splicing), c.1034_1035insA (p.Leu348AlafsX12), c.1586G>A(p.Gly529Asp), c.2264_2273del(p.Ala755GlyfsX7), c.1078 G>C(p.Asp360His) y c.1215C.G(p.Asn405Lys), codificadas en el gen LDLR.⁵³,⁵⁴ Las tres mutaciones en el gen LDLR que han sido reportadas en mexicanos son c.682G>A(p.Glu228Lys), c.1055G>A(p.Cys352Tyr) y c.1090T>C(p.Cys364Arg), denominadas FH-Mexico, FH-Mexico2 y FH-Mexico3, respectivamente.⁵²,⁵⁵ En mexicanos también se ha descrito una nueva variante (aparentemente benigna) en el gen PCSK9: c.1850C>A(p.Ala617Asp).⁵² Estudios recientes sugieren que la hipercolesterolemia familiar es una entidad muy compleja y común, ya que un considerable número de pacientes podrían presentar una susceptibilidad poligénica y no una causa monogénica, como previamente se creía.⁴¹

Hipertrigliceridemia

La hipertrigliceridemia, al igual que otras dislipidemias, es una enfermedad metabólica muy compleja, en la cual el componente genético y el no genético tienen un papel determinante en su desarrollo. Tanto variantes genéticas comunes como raras que se encuentran en los loci pueden expresarse en un amplio rango de valores séricos de triacilgliceroles, desde normotrigliceridemia hasta casos graves de hipertrigliceridemia. Se han reportado variantes genéticas asociadas a hipertrigliceridemia en los genes LPL, APOA5, APOC2, GPIHBP1 y LMF1.⁵⁶ Mediante resultados de GWAS para hipertrigliceridemia en población mexicana, se logró identificar un locus cercano a la proteína Niemann-Pick tipo C1, así como replicar la asociación a loci previamente identificados en europeos (APOA5, GCKR y LPL).⁵⁷ Con estudios de casos y controles en mexicanos, se han identificado variantes en los genes MARC1 (rs2642438), BCO1 (rs6564851) y el cluster APOA1/C3/A4/A5 (rs964184), este último más común en mexicanos (27 %) que en caucásicos (12 %).⁵⁸,⁵⁹