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Introducción
En 1866, John Langdon Down notó que las características comunes de los pacientes con trisomía 21 eran la hiperelasticidad de la piel, lo que da la apariencia de ser demasiado grande para el cuerpo, y la cara plana con una nariz pequeña.1 Ahora sabemos que el exceso de piel de los individuos con trisomía 21 se puede visualizar mediante ultrasonografía como un aumento de la translucencia nucal en el tercer mes de vida intrauterina,2 y se ha convertido en un método eficaz de detección temprana de la trisomía 21,3 primordialmente como prueba rutinaria de tamiz en combinación con el análisis bioquímico de marcadores específicos en suero materno.4 La nariz pequeña descrita por John Langdon Down también puede observarse en el tercer mes de la gestación a manera de hueso nasal hipoplásico 5 El principal valor clínico del hueso nasal hipoplásico en la detección temprana de trisomía 21 fue mejorar las tasas de detección y reducir las de falsos positivos en la translucencia nucal sola,6 o en combinación con marcadores bioquímicos maternos.7
Los hitos ecográficos para la valoración estandarizada del hueso nasal fetal por análisis ultrasonográfico son el hueso nasal, la piel suprayacente y la punta cartilaginosa de la nariz.5 Entre las semanas 11 y 14 de gestación, el hueso nasal se observa hipoplásico en 2.6 % de los fetos euploides versus 59.8 % con trisomía 21, en 52.8 % con trisomía 18, en 45.0 % con trisomía 13 y la frecuencia en fetos con síndrome de Turner fue similar a la de fetos euploides.8 Estas probabilidades están condicionadas por la etnia materna, el hábito materno de fumar, la edad de gestación, los valores de la translucencia nucal con la bioquímica en suero materno.8 Sin embargo, estas observaciones provenientes de población británica no pudieron reproducirse satisfactoriamente en población chilena9 ni en otras,10-12 aunque se emplearon los hitos estándar.5
Así, la frecuencia del hueso nasal hipoplásico no solo difiere entre etnias dentro de un grupo poblacional8, sino entre poblaciones de diferentes regiones geográficas.8-13 Específicamente, en población mexicana se ha mencionado la presencia del marcador en el estudio de las semanas 11 a 14 de gestación, pero no se ha aclarado su valor en el tamiz precoz de aneuploidías en ninguna región de México.14
El objetivo de este estudio fue estudiar la frecuencia del hueso nasal hipoplásico por ultrasonografía estandarizada entre las semanas 11 y 14 de gestación y analizar su desempeño para la detección de aneuploidías fetales en una población mexicana.
Material y métodos
Estudio de casos y controles anidados en una cohorte de embarazadas que acudieron para realizarse estudios prenatales en un centro especializado de la Ciudad de México. El reclutamiento se llevó a cabo de enero de 2012 a diciembre de 2019. Se obtuvo la aprobación de los comités científico y de bioética de la sede, conforme a la Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial para las investigaciones médicas en seres humanos. Todos los sujetos proporcionaron su consentimiento para participar en la cohorte de origen.
Los criterios de inclusión fueron feto de embarazo único o múltiple con vitalidad y longitud corona-cauda entre 45 y 84 mm (semanas 11+1 a 14+1 de gestación15,16), con datos completos para el estudio y registro del cariotipo fetal al nacimiento o aborto, o el fenotipo del recién nacido. Los criterios de no inclusión fueron fetos o embriones sin vitalidad y sacos vacíos. Los criterios de exclusión fueron abortos sin cariotipo. Estos criterios fueron estandarizados con la Fundación de Medicina Fetal de Londres.6 El muestreo fue consecutivo y el diseño, transversal.
Se aplicó el “Método estandarizado para la valoración del hueso nasal por ultrasonografía en el primer trimestre” (Material Suplementario) para clasificar el hueso nasal según metodología estándar,5,6,14,17 respetando el principio ALARA (“tan bajo como sea razonablemente posible”).18
El hueso nasal hipoplásico se definió operativamente (criterios de la Fundación de Medicina Fetal de Londres6) como marcador ecográfico presente o prueba positiva si el hueso nasal no fue visible o su ecogenicidad fue igual o menor que la de la piel suprayacente (Figura Suplementaria 3); por el contrario, se clasificó marcador ecográfico ausente o prueba negativa si fue más ecogénico que la piel (Figura Suplementaria 1).
Los casos fueron los fetos con cariotipo anormal (aneuploidía). Los controles euploides se definieron por cariotipo o fenotipo normales (en el recién nacido vivo), por factibilidad y ética de acuerdo con los estándares internacionales para estudios similares.6,8,19
Las características maternas y de la gestación se operacionalizaron de manera estandarizada.6,14 La bioquímica incluyó la fracción beta libre de gonadotrofina coriónica humana (f-β-hCG) y la proteína plasmática A asociada al embarazo (PAPP-A), cuyas concentraciones en suero materno (UI/L) se estandarizaron a múltiplos de la mediana corregidos para la población diana.20
Las características clínicas se obtuvieron por cuestionario autoadministrado y se verificaron por interrogatorio médico. La edad de la gestación se estableció por ultrasonografía.15,16 La evaluación del hueso nasal fue realizada por observadores estandarizados, cegados al cariotipo; la competencia de los operadores fue asegurada por certificación y auditoría de la Fundación de Medicina Fetal de Londres (https://fetalmedicine.org/fmf-certification-2/nasal-bone). Los cariotipos prenatales por amniocentesis o biopsia corial realizados en la sede se obtuvieron directamente del laboratorio asociado de genética; la decisión de realizar biopsia corial transabdominal o amniocentesis fue de acuerdo con la edad de gestación y las condiciones técnicas individuales, previa valoración por el médico especialista responsable y bajo consentimiento informado. Los cariotipos de aborto y al nacimiento se obtuvieron de los respectivos laboratorios. El resultado del embarazo se registró del acta de nacimiento, defunción, alumbramiento, del expediente clínico o por anamnesis de la madre al regresar al centro por nuevo embarazo. La cohorte de origen está en seguimiento.
El análisis estadístico incluyó:
- Análisis univariante descriptivo y del desempeño del hueso nasal hipoplásico para aneuploidía fetal.
- Análisis multivariante de regresión logística múltiple para modelar la probabilidad condicional de hueso nasal hipoplásico dada la aneuploidía fetal, las características maternas y de la gestación.
-
- Validación interna para la detección de trisomía 21 por:
Se probaron los supuestos de normalidad, linealidad y homocedasticidad para decidir aplicar estadísticos paramétricos, no paramétricos o transformar las variables para análisis.
El tamaño mínimo de muestra se calculó con base en el reporte chileno,9 asumiendo similitud poblacional y por menor efecto del marcador comparado con población británica.8 Por el método de Wang H y Chow S-C,24 se calculó un mínimo de 15 sujetos con aneuploidía y al menos el mismo número de controles. El nivel de significación establecido fue α = 0.05 para las pruebas estadísticas del valor p.
La base de datos se generó a partir de los programas Astraia® (Alemania) y Excel® (Estados Unidos.). El análisis estadístico se realizó en los programas Excel® (Estados Unidos) y Matlab® (Estados Unidos). La base de datos y los scripts son propiedad del centro sede del estudio y están disponibles previa petición.
Resultados
Se incluyeron 65 casos con aneuploidías y 1187 controles euploides. El rango de edad materna fue de 17 a 53 años, con una media de 33 años (rango intercuartílico [RIC] = 30-36); 35 % de las embarazadas (436/1251) tenía 35 años o más (Figura 1). En la Tabla 1 se presentan las características de la muestra poblacional por grupo de análisis. Los niveles de f-β-hCG tuvieron una distribución diferente por tipo de aneuploidía: valores altos para la trisomía 21, bajos para las trisomías 13 y 18, e indiferentes para las otras aneuploidías, en contraste con PAPP-A baja para todas ellas (Figura 2).
Tabla 1 Características de la muestra poblacional por grupo de análisis
| Variable | Casos (aneuploidías) (n = 65) | Controles (euploides) (n = 1186) | p | ||
|---|---|---|---|---|---|
| Mediana (RIC) | Mediana (RIC) | ||||
| Edad materna (años) | 38 (35-39) | 33 (30-36) | < 0.001* | ||
| Translucencia nucal (mm) | 3.2 (2.5-6.1) | 1.70 (1.5-2.0) | < 0.001* | ||
| n | % | n | % | ||
| Hijo previo afectado | 1 | 1.5 | 14 | 1.2 | 0.796 |
| Grupo étnico | 0.841 | ||||
| Caucásico/hispano | 54 | 83.1 | 997 | 84.1 | |
| Otro/mixto | 8 | 12.3 | 152 | 12.8 | |
| Este asiático | 3 | 4.6 | 30 | 2.5 | |
| Surasiático | 0 | 0.0 | 4 | 0.3 | |
| Afrocaribeño | 0 | 0.0 | 3 | 0.3 | |
| Concepción | 0.181 | ||||
| Espontánea | 63 | 96.9 | 1068 | 90.1 | |
| Inductores de la ovulación | 1 | 1.5 | 41 | 3.5 | |
| Fertilización in vitro | 1 | 1.5 | 77 | 6.5 | |
| Donación o congelación | 0 | 0 | 38 | ||
| Hábito de fumar | 0.106 | ||||
| No fuma | 62 | 95.4 | 1025 | 86.4 | |
| Dejó de fumar | 3 | 4.6 | 142 | 12.0 | |
| Fuma | 0 | 0.0 | 19 | 1.6 | |
| Hueso nasal hipoplásico | 29 | 44.6 | 19 | 1.6 | < 0.001* |
| Media ± DE | Media ± DE | ||||
| Longitud corona-cauda (mm) | 61.4 ± 8.7 | 64.3 ± 9.1 | 0.011* | ||
| f-β-hCG (log10MoM) | −0.06 ± 0.53 | −0.03 ± 0.29 | 0.654 | ||
| PAPP-A (log10MoM) | −0.38 ± 0.31 | −0.01 ± 0.22 | < 0.001* | ||
Las comparaciones entre grupos fueron por χ2 para variables categóricas y prueba t o prueba U de Mann-Whitney para variables continuas.
*Estadísticamente significativo. RIC: rango intercuartílico; DE: desviación estándar. f-β-hCG: fracción beta libre de gonadotrofina coriónica humana; log10MoM: logaritmo base 10 de los múltiplos de la mediana; PAPP-A: proteína plasmática A asociada al embarazo.
Figura 2 Distribución de la bioquímica en suero materno (n = 1251) según aneuploidía ausente (euploides, círculos grises), trisomía 21 (cuadros naranjas), trisomías 13 y 18 (rombos amarillos) y otras aneuploidías (cruces púrpuras). (A): f-β-hCG, fracción beta libre de gonadotrofina coriónica humana. (B): PAPP-A, proteína plasmática A asociada al embarazo. La escala es semilogarítmica.
La frecuencia de hueso nasal hipoplásico fue de 1.6 % (IC 95 % = 0.9-2.3) en fetos euploides versus 44.6 % (IC 95 % = 32.5-56.7) en fetos con aneuploidías (p < 0.001, χ2). La distribución del hueso nasal fue diferente por tipo de aneuploidía (Tabla 2).
Tabla 2 Distribución del hueso nasal hipoplásico por tipo de aneuploidía (n = 65)
| Aneuploidía | n | Hueso nasal hipoplásico* | |
|---|---|---|---|
| n | % | ||
| Trisomía 21 | 36 | 21 | 58 |
| Trisomía 18 | 18 | 6 | 33 |
| Síndrome de Turner | 4 | 0 | 0 |
| Trisomía 13 | 3 | 0 | 0 |
| Otras† | 4 | 2 | 50 |
| Total | 65 | 29 | 44.6 |
Síndrome de Turner: incluye mosaico (n = 1); trisomía 13: incluye por translocación
(n = 2); trisomía 18: incluye por translocación (n = 1); trisomía 21: incluye por translocación (n = 2).
†Deleción, n = 2; Klinefelter, n = 1; 46, XY, add (8)(p23), n = 1.
*p = 0.05 χ2.
La Tabla 3 presenta el desempeño univariado del hueso nasal hipoplásico para la detección de aneuploidías y de trisomía 21.
Tabla 3 Desempeño del hueso nasal hipoplásico para la detección de aneuploidías, específicamente de trisomía 21 en una población mexicana
| Aneuploidías | ||||
|---|---|---|---|---|
| Casos (n) | Controles (n) | Valor predictivo | Razón de probabilidad | |
| Hueso nasal hipoplásico | ||||
| Presente | 29 | 19 | Positivo: 60.4% | Positiva: 27.8 |
| Ausente | 36 | 1167 | Negativo: 97.0% | Negativa: 0.6 |
| Sensibilidad | Especificidad | |||
| 44.6% | 98.4% | |||
| Trisomía 21 | ||||
| Casos (n) | Controles (n) | Valor predictivo | Razones de probabilidad | |
| Hueso nasal hipoplásico | ||||
| Presente | 21 | 19 | Positivo: 52.5% | Positiva: 36.4 |
| Ausente | 15 | 1167 | Negativo: 98.7% | Negativa: 0.4 |
| Sensibilidad | Especificidad | |||
| 58.3% | 98.4% | |||
El análisis de regresión logística fue escalonado y el modelo final se detalla en la Tabla 4; los coeficientes intermedios no se indican.
Tabla 4 Modelo de regresión logística para la probabilidad condicional de hueso nasal hipoplásico a las semanas 11 y 14 de gestación en una población mexicana (n = 1251)
| Variable | Coeficiente | IC 95% | Estadístico t | p | |
|---|---|---|---|---|---|
| Intersección | −4.832 | −5.520 | −4.144 | −13.8 | < 0.001 |
| LCC: TN* | 0.006 | 0.002 | 0.009 | 2.9 | 0.003 |
| Trisomía 21/euploide | 3.880 | 3.003 | 4.757 | 8.7 | < 0.001 |
| Trisomía 18/euploide | 2.816 | 1.597 | 4.035 | 4.5 | < 0.001 |
| Otras/euploide | 3.419 | 1.348 | 5.491 | 3.2 | 0.001 |
*Interacción entre la longitud corona-cauda (LCC) y la translucencia nucal (TN), cada una en mm. Las variables no significativas excluidas del modelo fueron etnia del este asiático y etnia otra/mixta; la bioquímica en suero materno perdió significación en comparación con otras variables (los coeficientes intermedios no se presentan). Las variables que no pudieron incluirse en el análisis por número insuficiente fueron trisomía 13, síndrome de Turner, hábito materno de fumar, etnias afrocaribeña y surasiática. IC 95% = intervalo de confianza de 95%.
Del análisis de validez interna para la detección de trisomía 21 (Figura 3) resultó que la edad materna avanzada tuvo una tasa de detección de 50 %, con 33 % de falsos positivos; en seguida, el área bajo la curva (AUC) por riesgo basal fue de 0.834 (IC 95 % = 0.773-0.896). Finalmente, la aplicación bayesiana del modelo local del hueso nasal hipoplásico resultó en un AUC = 0.904 (IC 95 % = 0.842-0.965). A tasa fija de 3 % de falsos positivos (Figura 3, círculos), las tasas de detección fueron de 31 % para riesgo basal y de 56 % para riesgo ajustado por hueso nasal hipoplásico. Al punto de corte fijo a 1 en 100 (Figura 3, cruces), la tasa de detección subió de 44 a 64 % y la tasa de falsos positivos disminuyó de 8 a 5 % del riesgo basal preprueba al riesgo bayesiano posprueba por hueso nasal hipoplásico.
Figura 3 Curvas de la característica operativa del receptor para pruebas discriminantes de trisomía 21: edad materna de 35 años o más21 (rombo rojo), riesgo clínico basal por edad materna y gestacional al momento de la prueba22 e hijo previo afectado23 (línea azul), y teorema de Bayes al aplicar el modelo de regresión logística múltiple para hueso nasal hipoplásico en la población local (línea violeta, véase Tabla 4). Puntos señalados a tasa fija de 3 % de falsos positivos (círculos) y al punto de corte fijo de riesgo 1 en 100 (cruces).
Discusión
La aportación prima de este estudio fue reportar la frecuencia de hueso nasal hipoplásico entre las semanas 11 y 14 de gestación en fetos euploides de población mexicana, significativamente mayor que en población chilena9 y menor que en población británica.8
La frecuencia de este marcador por tipo de aneuploidía en los casos resultó muy similar a lo reportado en otras series:8,9 aproximadamente de 50 % en todas las aneuploidías y cerca de 60 % en trisomía 21. Estas distribuciones pueden explicarse por mecanismos fisiopatológicos distintos entre aneuploidías: se ha propuesto explicar los numerosos fenotipos de la trisomía 21,1 incluyendo el escaso desarrollo del cartílago nasal,5 por la apoptosis celular que hipotéticamente resulta de la interacción entre diversos genes triplicados Hsa21 y otros del cromosoma 21.25 En tanto, en la trisomía 18, la hipoplasia del hueso nasal podría ser hipotéticamente parte de un cortejo fenotípico asociado a una restricción genética del crecimiento intrauterino.26
También se observó la distribución esperada de aneuploidías:8,9 la mitad de los casos se trató de trisomía 21; del resto, la mayoría fue trisomía 18, seguida de aneuploidías diversas. Estos datos coinciden con la observación de que la proporción de aneuploidías por edad de gestación depende de la viabilidad entre ellas,22 independientemente de la población.
La diferencia significativa para edad materna entre casos y controles se puede explicar por el predominio de las trisomías respecto a otras aneuploidías, ya que las primeras se asocian a la edad materna, mientras que otras no, como el síndrome de Turner.22 Sin embargo, con base en el análisis de la validez interna, se puede concluir que si bien la edad materna se asocia a aneuploidías fetales específicas, no es factor determinante sino informativo durante el asesoramiento genético en el ámbito perinatal.27 Con la aplicación bayesiana del modelo obtenido, la detección de los casos es mejor a expensas de un menor número de procedimientos invasivos. En todo caso, durante el asesoramiento genético en el ámbito perinatal, se debe informar sobre los alcances, limitantes, riesgos y beneficios de las diferentes estrategias para el tamiz y el diagnóstico prenatal de aneuploidías.27
Al antecedente de hijo previo afectado de aneuploidía se le atribuye un riesgo de recurrencia debido a que menos de 5 % de las parejas con este antecedente tiene mosaicismo parental gonadal o un defecto genético que interfiere con el proceso normal de la disyunción meiótica.23 En esta serie, el antecedente no fue significativamente diferente entre casos y controles, posiblemente por el tamaño de muestra; sin embargo, se incluyó en el riesgo basal y tuvo significación discriminativa para trisomía 21.
La diferencia significativa para la longitud corona-cauda entre los casos y controles puede explicarse por el efecto propio de las aneuploidías: principalmente la trisomía 18, excepto la trisomía 21, se asocia a crecimiento fetal restringido en el primer trimestre de la gestación, evidenciado por una longitud corona-cauda menor.28,29
El comportamiento de la translucencia nucal y de la bioquímica en suero materno tuvo la distribución esperada en los casos con aneuploidía por mayores grosores en la translucencia nucal y niveles más bajos de PAPP-A; también era esperado que los niveles de f-β-hCG mostraran un comportamiento diferencial según el tipo de aneuploidía y por ello se le atribuye un valor discriminativo.30 Ampliar lo anterior escapa al alcance del estudio.
Del análisis de regresión logística, la longitud corona-cauda y la translucencia nucal tuvieron efecto significativo en la probabilidad condicional de un hueso nasal hipoplásico, similar a lo observado en población británica.8 Esta probabilidad estuvo inversamente relacionada con la longitud corona-cauda y directamente relacionada con la translucencia nucal en ambas poblaciones. A menor tamaño fetal, mayor probabilidad de encontrar un hueso nasal hipoplásico; pero independientemente de la trisomía 18, sugiere un efecto meramente biométrico. También se puede afirmar que a mayor grosor de la translucencia nucal, mayor la probabilidad de hueso nasal hipoplásico, independientemente del cariotipo fetal. No existe explicación satisfactoria para esta asociación; una hipótesis es que la cantidad del líquido en la translucencia nucal tiene efecto sobre los fenómenos acústicos del ultrasonido diagnóstico. Una diferencia notable entre el modelo británico y el mexicano fue que la translucencia nucal en el primero fue un factor condicionante mayor que la longitud corona-cauda, mientras que en nuestro análisis el efecto fue por interacción. Dado que ambas observaciones fueron significativas, pero con diferencias poblacionales, se justifica estudiar más este fenómeno. Otra diferencia importante con la población británica fue que la bioquímica en suero materno no mantuvo significación en el modelo final del hueso nasal hipoplásico; no existe plausibilidad biológica y no se ha sustentado teóricamente semejante asociación.8 Nuestra conclusión es que el hueso nasal hipoplásico y la bioquímica en suero materno son marcadores independientes de aneuploidía.
La presencia de aneuploidía fue el principal condicionante probabilístico para un hueso nasal hipoplásico por análisis multivariante; la trisomía 21 resultó ser la más asociada. Estos hallazgos son congruentes con lo ya descrito8 y con la fisiopatología propuesta para el síndrome de Down.25 La aportación de nuestro estudio fue un modelo propio de la población local, diferente del modelo británico;8 de este se desconoce su validez en población mexicana, pero es razonable formular la hipótesis de que su desempeño es inferior.
El desempeño de la medición del hueso nasal hipoplásico entre las semanas 11 y 14 de gestación resultó útil en la detección de aneuploidías fetales en esta población mexicana, principalmente de trisomía 21. Del análisis de la validez interna para la detección de trisomía 21, se concluye que la aplicación secuencial de marcadores reduce significativamente la tasa de falsos positivos, con el beneficio de reducir la ansiedad materna y la necesidad de pruebas invasivas. Se justifica ampliar este análisis respecto a otros marcadores30-33 en otras regiones del país y considerando la inclusión racional de las pruebas de ADN fetal libre en sangre materna.14,34 Una hipótesis razonable es que nuestros datos son más representativos de México que los provenientes de otros países.8-13
Conclusiones
El análisis ultrasonográfico estandarizado del hueso nasal hipoplásico entre las semanas 11 y 14 de gestación tiene valor en la detección de aneuploidías fetales en población mexicana. Con sustento en la fisiopatología, la principal aneuploidía asociada es la trisomía 21. A la probabilidad condicional de este marcador se le pueden atribuir fuentes de origen biológico y poblacional. Es conveniente ampliar este estudio en conjunto con otros marcadores tempranos que contribuyan a disminuir la frecuencia de resultados falsos positivos.
