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Introducción
El cáncer de cérvix es una de las principales causas de muerte en mujeres en países con poder adquisitivo entre medio y alto. Se considera la cuarta neoplasia más frecuente en el mundo, con una incidencia en 2020 de 604 127 nuevos casos y 341 831 muertes según el Global Cancer Observatory. En México, con 9439 casos y 4335 muertes, se considera la segunda neoplasia maligna más frecuente, lo que hace de su detección y tratamiento un desafío continuo.1
Aunque la mayoría de los pacientes con infecciones por VPH (virus del papiloma humano) experimenta recaídas espontáneas sin secuelas, la persistencia de las infecciones por VPH de alto riesgo podría llevar a un pequeño porcentaje al desarrollo de lesiones precancerosas (neoplasia intraepitelial) y/o lesiones cancerosas invasivas. A pesar de las distintas modalidades terapéuticas, la recurrencia posterior al tratamiento quirúrgico no es despreciable.2
La persistencia y recurrencia de lesiones de alto grado (neoplasia intraepitelial cervical [NIC] grado 2 o 3) sobreviene en hasta 17 % de las pacientes en los primeros dos años durante el manejo inicial,3 con porcentajes que varían según la modalidad, el tipo de margen comprometido, el grado histopatológico, la infección persistente por VPH o el estado de inmunodeficiencia;4 no obstante, el factor edad sigue mostrando resultados inconsistentes. Según Bogani et al.,5 la infección por VPH no influye en la recurrencia en pacientes mayores de 25 años, mientras que la persistencia de la infección por VPH se considera un factor clave en la enfermedad recurrente en pacientes mayores de 36.5 años y sigue presente seis, 12 y 18 meses después del tratamiento.6
Material y métodos
Se realizó un estudio retrospectivo de pacientes con diagnóstico de referencia de NIC grado 1, 2 o 3 tratadas mediante escisión electroquirúrgica con asa (LEEP, también llamada biopsia en cono) o histerectomía total, durante marzo de 2017 y marzo de 2021. Los datos se obtuvieron de los registros médicos electrónicos del hospital e incluyeron pacientes mayores de 18 años con diagnóstico histológico de NIC 2 o 3 en una biopsia cervical y seguidos durante un período de 40 meses. Los casos de NIC 2 o 3 fueron considerados de alto grado.
El protocolo de seguimiento sin recurrencia incluyó prueba citológica, colposcopia y examen pélvico a los seis y 12 meses posterior al tratamiento inicial. En caso de identificar lesiones intraepiteliales escamosas de alto grado o hallazgos colposcópicos anómalos grado 2, se obtuvieron muestras para biopsia para verificar o excluir enfermedad recurrente. Los casos con NIC 2 o 3 recurrente se trataron según el contexto del paciente.
Durante el período de estudio, la vigilancia se basó en una prueba citológica a los seis meses, además de evaluación colposcópica. Se recopiló la siguiente información: edad, edad a la menarquia, al inicio de la vida sexual activa, número de parejas sexuales, método de planificación familiar, paridad, tabaquismo, diagnóstico de referencia, diagnóstico citológico e histológico, estado de los márgenes quirúrgicos, resultados citológicos y colposcópicos a los seis y 12 meses.
La persistencia se definió cuando por citología se identificó lesión de grado alto (HSIL, lesión intraepitelial escamosa de alto grado), cuando los resultados de la colposcopia indicaron grado 2 o cuando el diagnóstico histopatológico indicó NIC grado 2 o 3, según la biopsia o muestra quirúrgica (obtenidas por histerectomía y LEEP) durante los primeros seis meses antes de que se realizara la LEEP inicial. Por su parte, la recurrencia se definió con esos mismos resultados seis meses después de realizar la LEEP inicial. Los márgenes quirúrgicos positivos se tuvieron en cuenta si el componente endocervical o ectocervical se asociaba al compromiso NIC 2 o 3.
Se utilizaron las pruebas de χ2 y U de Mann-Whitney para comparar las características entre pacientes con y sin recurrencia de la enfermedad. La incidencia de la recurrencia se calculó con un seguimiento medio de 1000 meses. Para valorar la asociación entre las características del paciente y la incidencia de recurrencia, se calcularon los cocientes de riesgo (HR, hazard ratio) y el intervalo de confianza de 95 % (IC 95 %). También se obtuvieron los HR ajustados utilizando un modelo de riesgos proporcionales de Cox.
Finalmente, para valorar el período libre de recurrencia según las características del paciente, se construyeron curvas de supervivencia con el método de Kaplan-Meier y se calculó el valor de p con la prueba de log-rank. El análisis estadístico se realizó con la versión 14 de Stata. Se consideró estadísticamente significativo un valor de p < 0.05.
Resultados
Se analizaron 432 mujeres. La media de edad al diagnóstico fue de 38 años. La media de edad a la menarquia y del inicio de la vida sexual activa fueron 12 y 18 años, respectivamente. El número de parejas sexuales tuvo una media de 2; 56.71 % de los pacientes no empleó un método de planificación familiar, 26.39 % de los participantes indicó ser fumador y la media de seguimiento fue de 6.9 meses.
Se realizaron 89 LEEP (20.60 %), con resultados negativos en 1.12 %, lesión intraepitelial de bajo grado en 34.83 % y lesión intraepitelial de alto grado en 56.18 %; se documentó carcinoma invasivo en 7.87 %. Los márgenes quirúrgicos fueron positivos en 38.20 %, por lo cual se requirió un nuevo tratamiento con LEEP en 16.66 %; en cinco pacientes se obtuvo resultado patológico negativo; en cinco, diagnóstico de lesión intraepitelial de bajo grado (NIC 1); en tres, diagnóstico de lesión intraepitelial de alto grado; y en dos, diagnóstico de cáncer invasivo.
Se observaron 25 recurrencias en un total de 432 mujeres y 4869 meses de seguimiento (5.13 de incidencia por cada 1000 meses). En 80 % de las pacientes con se trató de lesiones de bajo grado y en 20 %, de lesiones de alto grado. La vigilancia se llevó a cabo en 92 % de los casos de recurrencia, mientras que 8 % recibió tratamiento quirúrgico. Las pacientes con recurrencia fueron más propensas a lesiones intraepiteliales que por citología, colposcopia y biopsia calificaban como de alto grado (Tabla 1).
Tabla 1 Características generales de los pacientes según la presencia de recurrencia
| Característica | Con recurrencia n = 25 (5.79 %) | Sin recurrencia n = 407 (94.21 %) | Ambos grupos n = 432 (100.0 %) | p | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Media (rango) | Media (rango) | Media (rango) | |||||
| Seguimiento (meses) | 14 (7.7-25.4) | 6.8 (0.67-20.3) | 6.8 (0.67-21.8) | 0.002* | |||
| Edad (años) | 38 (32-43) | 38 (28-47) | 38 (29-47) | 0.691 | |||
| Edad a la menarquia (años) | 12 (11-13) | 12 (11-14) | 12 (11-14) | 0.755 | |||
| Edad de inicio de vida sexual (años) | 18 (15-20) | 18 (16-20) | 18 (16-20) | 0.909 | |||
| Número de parejas sexuales | 2 (1-4) | 2 (1-4) | 2 (1-4) | 0.535 | |||
| Glucosa (mg/dL) | 92 (89-98) | 93 (86-102) | 93 (86-102) | 0.868 | |||
| n | % | n | % | n | % | ||
| Uso de método anticonceptivo | 8 | 32.0 | 179 | 43.98 | 187 | 43.29 | 0.241 |
| Menopausia | 2 | 8.0 | 80 | 19.66 | 82 | 18.98 | 0.149 |
| Tabaquismo | 3 | 12.0 | 111 | 27.27 | 114 | 26.39 | 0.093 |
| Inmunosupresión | 1 | 4.0 | 15 | 3.69 | 16 | 3.70 | 0.936 |
| Diagnóstico citológico de alto grado | 9 | 36.0 | 54 | 13.27 | 63 | 14.58 | 0.002* |
| Reporte de colposcopia | |||||||
| Negativo | 5 | 20.0 | 168 | 41.28 | 173 | 40.05 | |
| Grado 1 | 9 | 36.0 | 167 | 41.03 | 176 | 40.74 | |
| Grado 2 | 9 | 36.0 | 67 | 16.46 | 76 | 17.59 | |
| Sospecha de cáncer | 2 | 8.0 | 5 | 1.23 | 7 | 1.62 | 0.002* |
| Biopsia cervical | 25 | 100 | 290 | 71.25 | 315 | 72.92 | 0.002* |
| Diagnóstico de biopsia de alto grado | 12 | 48.0 | 78 | 19.16 | 90 | 20.83 | 0.001* |
| Conización cervical o histerectomía | 12 | 48.0 | 77 | 18.92 | 89 | 20.60 | 0.002* |
| Categoría del resultado de conización | |||||||
| Negativo | 0 | 0.0 | 1 | 1.30 | 1 | 1.12 | |
| LSIL | 4 | 33.3 | 27 | 35.06 | 31 | 34.83 | |
| HSIL | 7 | 58.3 | 43 | 55.84 | 50 | 56.18 | |
| Cáncer invasivo | 1 | 8.3 | 6 | 7.79 | 7 | 7.87 | 0.981 |
| Bordes positivos | 3 | 25.0 | 31 | 40.26 | 34 | 38.20 | 0.312 |
| Reconización cervical (n = 15) | - | - | - | - | - | - | - |
| Número de pacientes | 0 | - | 15 | - | 15 | - | - |
| Categoría de resultado | |||||||
| Negativo | 0 | 0.0 | 5 | 33.33 | 5 | 33.33 | |
| LSIL | 0 | 0.0 | 5 | 33.33 | 5 | 33.33 | |
| HSIL | 0 | 0.0 | 3 | 20.0 | 3 | 20.0 | |
| Cáncer invasivo | 0 | 0.0 | 2 | 13.33 | 2 | 13.33 | ND |
P entre los grupos con y sin recurrencia por prueba de χ2 o U de Mann-Whitney.
*p < 0.05.
HSIL: lesión intraepitelial escamosa de alto grado; LSIL: lesión intraepitelial escamosa de bajo grado; ND: no disponible.
En el análisis bivariado, los factores asociados al riesgo de recurrencia fueron los siguientes: diagnóstico citológico de alto grado (HR = 3.04, IC 95 % = 1.18-7.31), informe de colposcopia grado 2 o sospecha de cáncer (HR = 3.04, IC 95 % = 1.25-7.22), diagnóstico de biopsia de alto grado (HR = 3.07, IC 95 % = 1.28-7.30), conización cervical o histerectomía (HR = 2.85, IC 95 % = 1.19-6.78) y glucosa < 110 mg/dL (HR = 2.43, IC 95 % = 1.01-5.77) (Tabla 2).
Tabla 2 Incidencia de recurrencia según las características de los pacientes
| Característica | Casos (n) | Recurrencia (n) | Seguimiento en meses (n) | Tasa de incidencia | HR (IC 95 %) | HRa (IC 95 %) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Total | 432 | 25 | 4 869 | 5.13 | — | — |
| Grupo etario | ||||||
| 18-32 años | 154 | 7 | 1 568 | 4.46 | Referencia | Referencia |
| ≥ 33 años | 278 | 18 | 3 314 | 5.43 | 1.22 (0.49-3.45) | 1.72 (0.67-4.46) |
| Inmunosupresión | ||||||
| No | 416 | 24 | 4 740 | 5.06 | Referencia | Referencia |
| Sí | 16 | 1 | 142 | 7.05 | 1.39 (0.03-8.53) | 1.75 (0.19-15.93) |
| Glucosa | ||||||
| ≥ 110 mg/dL | 327 | 13 | 3 536 | 3.68 | Referencia | Referencia |
| < 110 mg/dL | 105 | 12 | 1 346 | 8.92 | 2.43 (1.01-5.77)* | 1.39 (0.30-6.49) |
| Diagnóstico citológico de alto grado | ||||||
| No | 369 | 16 | 4 120 | 3.88 | Referencia | Referencia |
| Sí | 63 | 9 | 762 | 11.81 | 3.04 (1.18-7.31)* | 1.74 (0.48-6.35) |
| Informe de colposcopia grado 2 o sospecha de cáncer | ||||||
| No | 349 | 14 | 3 880 | 3.61 | Referencia | Referencia |
| Sí | 83 | 11 | 1 002 | 10.98 | 3.04 (1.25-7.22)* | 2.44 (0.90-6.62) |
| Diagnóstico de biopsia de alto grado | ||||||
| No | 342 | 13 | 3 753 | 3.46 | Referencia | Referencia |
| Sí | 90 | 12 | 1 129 | 10.63 | 3.07 (1.28-7.30)* | 1.68 (0.28-9.97) |
| Conización cervical o histerectomía | ||||||
| No | 343 | 13 | 3,689 | 3.52 | Referencia | Referencia |
| Sí | 89 | 12 | 1,193 | 10.06 | 2.85 (1.19-6.78)* | 1.45 (0.14-15.52) |
| Informe de conización cervical HSIL o cáncer invasivo | ||||||
| No | 375 | 17 | 4,028 | 4.22 | Referencia | Referencia |
| Sí | 57 | 8 | 854 | 9.37 | 2.22 (0.83-5.43) | 0.33 (0.08-1.36) |
*p < 0.05. Tasa de incidencia por cada 1000 meses de seguimiento. El cociente de riesgo ajustado (HRa) se obtuvo mediante un modelo de riesgos proporcionales de Cox multivariado. El diagnóstico de alto grado incluyó HSIL y sospecha de cáncer/cáncer invasivo por diagnóstico citológico y de biopsia, respectivamente. IC 95 %: intervalo de confianza de 95 %; HSIL: lesión intraepitelial escamosa de alto grado; HR: cociente de riesgo (hazard ratio).
El período libre de recurrencia transcurridos uno, dos y tres años se observó en 95.47 % (IC 95 % = 91.61-97.58), 82.18 % (IC 95 % = 65.52-88.77) y 44.09 % (IC 95 % = 12.99-71.99) de las pacientes, respectivamente.
El período libre de recurrencia fue mayor en pacientes con niveles de glucosa < 100 mg/dL, con diagnóstico citológico, colposcópico o biopsia de alto grado, así como en aquellas con conización cervical o histerectomía (p log-rank = 0.0201, 0.0039, 0.0017, 0.0038 y 0.0068, respectivamente), Figura 1.
Discusión
Aun cuando se ha descrito que la efectividad del tratamiento de lesiones intraepiteliales es de hasta 95 %, diversos factores influyen en la persistencia o recurrencia de las lesiones preinvasivas, entre ellos la edad, el grado histológico, el estado de los márgenes quirúrgicos en la LEEP, la carga viral intraoperatoria y/o la positividad para VPH.2 En nuestro estudio, la edad superior a los 25 años fue el factor asociado a la mayor significación estadística, tanto en los hallazgos obtenidos en la citología como en los obtenidos en la colposcopia y el diagnóstico histológico de alto grado (p < 0.05).
En una revisión sistemática y metaanálisis que incluyó a 783 pacientes, Bekos et al. demostraron que las tasas de regresión se reducen a medida que se incrementa la edad (33.7 % en mujeres de 25 a 30 años y 24.9 % en mujeres mayores de 40 años), con un descenso de 21 % en la probabilidad de regresión por cada cinco años de vida, independientemente del grado de lesión.7 Lo anterior probablemente se deba a la positividad a infección por VPH, con alta prevalencia en mujeres jóvenes (< 25 años) y en mujeres con remisiones de hasta 90 % a los seis meses.8
En un estudio retrospectivo que incluyó a 343 128 mujeres, cuyo objetivo fue valorar la asociación entre la edad y los factores virales con la persistencia de VPH de alto riesgo, Li et al. confirmaron que la edad avanzada inhibe la eliminación de VPH de alto riesgo: por cada cinco años más de edad, observaron un descenso de 15 % en la tasa de eliminación viral, situación que refleja que la persistencia de la infección es clave en el desarrollo de lesiones preinvasivas y cáncer invasivo.9 En este sentido, el impacto de la edad en la infección por VPH y el grado de gravedad de la lesión quedó demostrado por Aro et al. en un estudio que incluyó a 1279 mujeres con citologías anómalas; 64.3 % de las mujeres mayores de 30 años presentaba lesiones de alto grado y en 56.7 % de las muestras evaluadas se identificó VPH 16 y 18; el incremento de NIC 2 y 3 en la población mayor de 45 años fue de 35.1 %.10
Al valorar el manejo, a pesar de no comparar los diferentes tratamientos, nuestro estudio reveló una positividad de los márgenes quirúrgicos de 38 %, una variable que desempeña un papel importante en el riesgo de recurrencia. En una revisión sistemática y metaanálisis que incluyó a casi 45 000 pacientes, Arbyn et al. demostraron que el riesgo de recurrencia de la lesión NIC2 o NIC3 posterior a una intervención escisional con márgenes negativos es de 7.2 % cuando hay compromiso del margen exocervical, de 16.3 % cuando hay compromiso del margen endocervical y de 18.9 % cuando ambos están comprometidos, con una sensibilidad de 55.8 % y una especificidad de 84.4 % para recurrencia. Resultados similares fueron obtenidos por Zhu et al., para quienes la tasa de márgenes afectados de HSIL pos-LEEP fue de 6.34 %.11 A pesar de lo descrito, identificamos una tasa de recurrencia de 5.7 %, similar cuando los márgenes permanecen negativos, aunque estos hallazgos deben tomarse con cautela debido al tamaño de la cohorte y al período de seguimiento.
A pesar de la buena especificidad del estado del margen quirúrgico de la LEEP como variable en la predicción de la recurrencia, nuevas investigaciones han concluido que las pruebas de VPH de alto riesgo son más precisas y sensibles (91 % versus 56 %), con especificidad parecida (84 %),12 razón por la cual su inclusión en el seguimiento permitirá una mejor estratificación del riesgo en la población.
En cuanto al papel de la colposcopia en el seguimiento, documentamos que el riesgo de recurrencia se asocia a hallazgos colposcópicos de alto grado, información similar a la presentada por Lili et al., quienes registraron que la valoración colposcópica alcanzó una sensibilidad de 97 % y una especificidad de 93.4 % para recurrencia. No obstante, este hallazgo debe tomarse con cautela, ya que las pruebas colposcópicas también muestran una alta tasa de resultados falsos positivos, pues solo 33 % de los casos con persistencia y recurrencia mostraron indicios colposcópicos de alto grado posterior al tratamiento. Los resultados han sido contradictorios dado que la inmensa mayoría de los estudios han mostrado casos de cáncer invasivo a lo largo de períodos largos, y no termina de esclarecerse si el proceso de curación podría dar resultados erróneos, además de no proporcionar información sobre una valoración profunda del canal cervical.13-15
En este sentido, en una reciente revisión sistemática que incluyó a 1513 mujeres tratadas, la tipificación del VPH para la predicción de recurrencia postratamiento desempeñó de nuevo un papel fundamental: la predicción fue de 92 % con VPH solo y de 95 % en el co-test.16
Al analizar el período libre de recurrencia por grupo de edad en nuestro estudio, las pacientes mayores de 25 años y con lesiones de alto grado alcanzaron porcentajes de aproximadamente 90 %, lo cual probablemente se relaciona con la eliminación viral en la población tratada, que se alcanzó en promedio a los seis meses en 70 a 81 % de la población y con porcentajes más altos en poblaciones menores de 30 años.17-19 En cualquier caso, estos hallazgos también deben tomarse con cautela, ya que la enfermedad residual y/o recurrente podría incrementarse durante el seguimiento. Kanayama et al., en un estudio retrospectivo de 812 pacientes, encontraron que 42.8 % de las pacientes con márgenes negativos presentaron enfermedad residual en las muestras de histerectomía en un período de 11 años.20 Nuestros hallazgos requieren un análisis detallado, ya que debido al corto seguimiento no fue posible establecer un valor estadístico; existe controversia sobre si la escisión completa permite una eliminación viral total o si se alcanza un período de latencia y/o reactivación, por lo que hacen falta más pruebas y una mayor seguimiento para obtener resultados concluyentes.
A pesar de disponer de diferentes estrategias de seguimiento y su posible asociación con la persistencia o recurrencia, nuestro estudio permite documentar que las lesiones de alto grado requieren un seguimiento más cercano en la población mayor de 25 años que en otros grupos poblacionales; lo cual, no obstante, no reducirá el sobretratamiento ni los exámenes colposcópicos periódicos en la población con bajo riesgo de lesión de alto grado. En este sentido, la incorporación de biomarcadores tales como la tipificación genética, la tinción dual, los genes, el ADN, el ARN, las proteínas, las enzimas y otros productos celulares y biológicos se erige como una ventana de oportunidad para ofrecer una mejor estratificación y pronóstico.21
Las principales debilidades del estudio presentado estriban en los sesgos inherentes asociados al diseño del estudio retrospectivo, la duración del seguimiento y que las mujeres no fueron sometidas a pruebas de ADN del VPH, las cuales en la actualidad desempeñan un papel significativo en el seguimiento postratamiento.
Conclusiones
Nuestros resultados revelan que la mayor edad es el principal factor asociado a los casos de enfermedad recurrente, relacionado con tasas de regresión más bajas a medida que se incrementa. Tanto los hallazgos citológicos como los colposcópicos mostraron una alta asociación con la recurrencia. Este estudio debería considerarse de naturaleza retrospectiva, con una muestra pequeña de pacientes y posibles factores que podrían interferir en la interpretación de los resultados. La falta de tipificación de VPH antes del manejo o durante el seguimiento, así como el corto período de este último, limitan la estimación del riesgo.
