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Introducción
Los pacientes con síndrome de Down (SD) tienen un riesgo aumentado de hipotiroidismo congénito (HC). Las pruebas para detectar el HC al nacimiento están recomendadas para todos los recién nacidos (RN) con SD.1 En programas de tamizaje, el 1-2 % de los RN con SD son detectados con HC, lo que equivale a 1 de cada 141 RN con SD, proporción 28 veces mayor que la observada en la población general.2-4 Además del HC, las pruebas de función tiroidea (PFT) frecuentemente detectan también hipotiroidismo subclínico y/o cambios en los niveles plasmáticos de hormona estimulante tiroidea (TSH) y tiroxina (T4), todos de origen tiroideo.5 Se ha sugerido que la trisomía 21 causa desequilibrios en genes sensibles a dosis (como IFNAR1 e IFNAR2), interfiriendo con la producción de hormona tiroidea o en la ontogénesis tiroidea.6 No obstante, pueden estar involucrados otros factores de susceptibilidad, aparte de la trisomía 21.
La autoinmunidad está fuertemente implicada en la ocurrencia de la tiroiditis de Hashimoto, o la enfermedad de Graves en los niños mayores y adultos con SD,4,7 pero no en el HC, que se considera un trastorno no autoinmune.5,6 Hace más de 50 años, Fialkow et al.8 observaron un aumento en la frecuencia de anticuerpos tiroideos en madres de neonatos con SD, evidenciando una clara asociación entre SD y enfermedad tiroidea en los RN, sin embargo, no estudiaron la función tiroidea neonatal. La historia familiar de enfermedad tiroidea (HFET) se ha descrito como factor de riesgo para HC en niños.9 Sin embargo, la posible relación de la HFET con el HC en el SD aún no ha sido explorada. En un estudio previo,10 observamos que la HFET fue 2.3 veces mayor entre los RN con SD con respecto a un grupo control de RN no malformados. El objetivo del presente trabajo fue investigar si la HFET incrementa el riesgo de HC entre los RN con SD comparado con el grupo de referencia de RN con SD sin HFET.
Método
De enero de 2009 a diciembre del 2018, realizamos un estudio de casos y controles en 220 RN con SD, incluyendo 37 RN con SD e HFET (casos) y 183 RN con SD sin HFET (grupo de referencia), todos nacidos en el Hospital Civil de Guadalajara Dr. Juan I. Menchaca (Guadalajara, Jalisco, México). Los datos fueron recolectados por el Centro de Registro e Investigación de Anomalías Congénitas (CRIAC), nuestro programa hospitalario de vigilancia de defectos congénitos, que incluye a todos los RN vivos de ≥ 20 semanas de gestación y peso ≥ 500 g. Solo se incluyeron pacientes con diagnóstico de trisomía 21 confirmada mediante cariotipo de sangre periférica realizado en nuestra unidad de citogenética y que además tuvieran mediciones de TSH y T4 realizadas durante el periodo neonatal. Se excluyeron a aquellos pacientes que no contaron con PFT o estas fueron incompletas. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital Civil de Guadalajara Juan I. Menchaca y se siguieron los estándares éticos establecidos en la declaración de Helsinki de 1964 y sus posteriores enmiendas. Se contó con la aprobación de la Junta de Ética en Investigación de la Secretaría de Salud de Jalisco (#0116/16 HCJM/2016).
Las determinaciones de TSH y T4 fueron realizadas a una edad media de 10.9 días al momento del estudio (66 % entre el tercer y décimo día). La T4 fue medida en forma de T4 libre, T4 total o ambas, dependiendo de la disponibilidad del laboratorio de nuestro hospital. Ninguno de nuestros pacientes había recibido tratamiento para hipotiroidismo antes de la obtención de las muestra para las PFT. Las concentraciones de TSH, T4 libre y T4 total fueron determinadas de acuerdo con los estándares de procedimientos operativos en nuestro laboratorio central. Todas las muestras se analizaron en un sistema de inmunoensayo UniCelDxI 800 con acceso automatizado (Beckman Coulter Inc., Brea, CA), empleando un sistema de detección de quimioluminiscencia directa conforme a las instrucciones del fabricante.
Los resultados de las PFT fueron interpretados empleando intervalos estandarizados de referencia específicos para la edad al momento de la toma.11,12 Los resultados de las PFT fueron clasificados de acuerdo con Jonklaas et al.13 en: 1) HC primario, TSH elevada con T4 libre y/o T4 total bajas con respecto a los intervalos de referencia; 2) hipertirotropinemia, TSH alta con T4 libre y/o T4 total dentro de los intervalos de referencia; 3) síndrome de tiroides enferma, TSH baja y T4 libre y/o T4 total, todas menores al intervalo de referencia, y 4) eutiroideo, TSH, T4 libre y T4 total normales.
El registro usado por el CRIAC se obtuvo mediante entrevista a las madres de los bebés con SD poco después del nacimiento, previo consentimiento informado por escrito para participar en el estudio y permitir la revisión del expediente médico. En todos los pacientes se obtuvo la historia familiar mediante el método de árbol genealógico de tres generaciones.14 Los RN con SD provenientes de familias con uno o más miembros afectados por cualquier enfermedad tiroidea constituyeron el grupo de casos y aquellos con HFET negativa, el grupo de referencia. La historia familiar recopilada incluyó preguntas específicas y detalles con respecto a la presencia y tipo de enfermedad tiroidea entre los familiares del caso índice. También fueron evaluados otros potenciales factores de riesgo HC,15 incluyendo: edad materna ≥ 35 años, paridad ≥ 4 y presencia de diabetes durante el embarazo, así como el autorreporte de consumo de tabaco y alcohol durante la gestación. También se registró la vía de nacimiento, el sexo del recién nacido, edad gestacional, peso al nacimiento (< 2,000 g), puntuación de Apgar < 7 a los 5 min y la presencia de defectos congénitos cardiacos y/o malformaciones gastrointestinales.
Los valores promedio ± error estándar de la media de TSH, T4 libre y T4 total fueron comparados usando la prueba de U de Mann-Whitney, ya que no seguían una distribución normal según la prueba de Kolmogorov-Smirnov. Los resultados de las características maternas y de las variables en los RN fueron comparados entre los RN con SD y aquellos del grupo de referencia mediante la prueba de c2; se consideró un valor de p < 0.05 como estadísticamente significativo. Los factores que mostraron diferencias estadísticas entre los grupos de estudio fueron incluidos en un análisis de regresión logística multivariante para evaluar la desviación explicada por las diferentes variables de interés, usando el método de enter y expresada como RM ajustada (RMa) con sus respectivos intervalos de confianza del 95 % (IC 95 %). El análisis de los datos se realizó empleando el programa SPSS (IBM SPSS Statistics, Versión 21.0; IBM Corp.; Armonk, NY, EE.UU.).
Resultados
De un total de 269 pacientes nacidos con SD en nuestro hospital durante el periodo de estudio, 220 (81.8 %) cumplieron los criterios de inclusión (206 con trisomía 21 completa, 8 con trisomía 21 mosaico y 6 con trisomía por translocación), no incluyendo a 49 que tuvieron PFT incompletas y/o su confirmación por cariotipo. Treinta y siete pacientes (16.8 %) con SD e HFET (grupo de casos) fueron comparados con 183 pacientes con SD (83.2 %) e HFET negativa (grupo de referencia), 126 del sexo masculino (57.3 %) y 94 del sexo femenino (42.7 %), con una proporción masculino:femenino de 1.3:1.
La Tabla 1 muestra la HFET obtenida en las 37 familias del grupo de casos. Solo siete casos índice tuvieron historia de un familiar de primer grado con enfermedad tiroidea (madre o hermana) y en la mayoría de familias, el afectado referido tenía una relación de parentesco de segundo o tercer grado. En cada caso índice, el número de familiares afectados con enfermedad tiroidea fue de uno, dos y tres o más en 24, 11 y 3, respectivamente. El hipotiroidismo (n = 30) fue la enfermedad tiroidea más frecuentemente referida en la mayoría de estas familias, pero también incluyeron hipertiroidismo (n = 4), bocio (n = 2) y enfermedad tiroidea no especificada (n = 4).
Tabla 1 Historia de enfermedad tiroidea en 37 familias de neonatos con síndrome de Down
| Historia familiar de enfermedad tiroideas | Número de familias |
|---|---|
| Madre con hipotiroidismo | 4 |
| Hermana con hipotiroidismo | 3 |
| Al menos un familiar afectado de segundo grado | 19 |
| Al menos un familiar afectado de tercer grado | 18 |
| Al menos un familiar afectado en el lado materno | 25 |
| Al menos un familiar afectado en el lado paterno | 11 |
| Al menos un familiar afectado en la familia | 4 |
| Tipo de enfermedad tiroidea en la familia | |
| Hipotiroidismo | 30 |
| Hipertiroidismo | 4 |
| Bocio | 2 |
| Enfermedad tiroidea no especificada | 4 |
| Número de familiares afectados | |
| Uno | 24 |
| Dos | 11 |
| Tres o más | 3 |
En la Tabla 2 se muestran los potenciales factores de riesgo para HC en relación con la presencia de la HFET en la muestra estudiada. Hubo mayor número de afectados del sexo femenino en el grupo de casos en comparación con el grupo de referencia (RM = 2.3, IC 95 %: 1.1-4.6, p = 0.029), mientras que en el grupo de referencia predominaron los afectados del sexo masculino (RM = 0.4, IC 95 %: 0.2-0.9, p = 0.029). Para el resto de las características evaluadas entre los grupos de estudio, no se encontraron otras diferencias estadísticas en el análisis bivariante.
Tabla 2 Características maternas y resultados del embarazo en relación con la historia familiar de enfermedad tiroidea entre los neonatos con síndrome de Down de la muestra estudiada
| Variables | Historia familiar de enfermedad tiroidea | p* | RM (IC 95 %) | |
|---|---|---|---|---|
| Presente | Ausente | |||
| n=37 ( %) | n=183 ( %) | |||
| Historia familiar | ||||
| Consanguinidad | 1 (2.7) | 4 (2.2) | 1.000 | 1.2 (0.1-11.4) |
| Familiares con cardiopatía congénita | 4 (10.8) | 14 (7.6) | 0.514 | 1.5 (0.4-4.7) |
| Familiares con síndrome de Down | 9 (24.3) | 41 (22.4) | 0.831 | 1.1 (0.5-2.5) |
| Características maternas | ||||
| Edad materna (años, media ± DE) | 29.5 ± 8.7 | 29.9 ± 9.2 | 0.785† | 0.8 (0.3-2.0) |
| ≤ 19 años | 6 (16.2) | 36 (19.7) | 0.819 | 0.7 (0.3-1.4) |
| ≥ 35 años | 11 (29.7) | 71 (38.8) | 0.354 | |
| Nivel socioeconómico bajo | 8 (21.6) | 50 (27.3) | 0.544 | 0.7 (0.3-1.7) |
| Nulípara | 9 (24.3) | 52 (28.4) | 0.691 | 0.8 (0.4-1.8) |
| Paridad ≥ 4 | 15 (40.5) | 68 (37.1) | 0.713 | 1.1 (0.6-2.4) |
| IMC pregestacional (kg/m2, media ± DE)‡ | 26.1 ± 4.7 | 25.7 ± 5.1 | 0.674† | |
| < 18.5 kg/m2 | 1 (2.8) | 5 (3.3) | 1.000 | 0.9 (0.1-7.7) |
| ≥ 25 kg/m2 | 18 (51.4) | 70 (45.8) | 0.577 | 1.2 (0.6-2.6) |
| ≥ 30 kg/m2 | 7 (20.0) | 32 (20.9) | 1.000 | 0.9 (0.4-2.4) |
| Ganancia de peso gestacional (kg, media ± DE)‡ | 8.7 ± 5.5 | 9.0 ± 6.8 | 0.778† | |
| Insuficiente | 20 (57.1) | 67 (43.8) | 0.190 | 1.7 (0.8-3.5) |
| Adecuado | 8 (22.8) | 61 (39.9) | 0.079‡ | 0.4 (0.2-1.0) |
| Excesivo | 7 (20.0) | 25 (16.3) | 0.622 | 1.3 (0.5-3.2) |
| Diabetes gestacional | 1 (2.7) | 14 (7.7) | 0.476 | 0.3 (0.0-2.6) |
| Consumo de tabaco durante el embarazo | 7 (18.9) | 26 (14.2) | 0.455 | 1.4 (0.6-3.5) |
| Consumo de alcohol durante el embarazo | 6 (16.2) | 26 (14.2) | 0.798 | 1.2 (0.4-3.1) |
| Nacimiento vía vaginal | 13 (35.1) | 78 (42.6) | 0.466 | 0.7 (0.3-1.5) |
| Nacimiento vía cesárea | 22 (59.4) | 100 (54.6) | 0.717 | 1.2 (0.6-2.5) |
| Recién nacidos | ||||
| Femenino | 22 (59.5) | 72 (39.3) | 0.029 | 2.3 (1.1-4.6) |
| Masculino | 15 (40.5) | 111 (60.7) | 0.029 | 0.4 (0.2-0.9) |
| Edad gestacional (semanas, media ± DE) | 37.4 ± 2.2 | 37.5 ± 1.9 | 0.740† | |
| Nacimiento pretérmino | 10 (27.0) | 50 (27.3) | 1.000 | 0.9 (0.4-2.2) |
| Talla (cm, media ± DE) | 46.7 ± 3.9 | 46.8 ± 3.0 | 0.744† | |
| Peso (g, media ± DE) | 2501 ± 623 | 2591 ± 619 | 0.421† | |
| Pequeño para edad gestacional | 9 (24.3) | 37 (20.2) | 0.658 | 1.3 (0.5-2.9) |
| Peso < 2,000 g | 7 (18.9) | 37 (20.2) | 1.000 | 0.9 (0.4-2.2) |
| Perímetro cefálico (cm, media ± DE) | 31.6 ± 2.0 | 31.7 ± 3.6 | 0.817† | |
| Apgar < 7 en el min 1 | 6 (16.2) | 39 (21.3) | 0.655 | 0.7 (0.3-1.8) |
| Apgar < 7 en el min 5 | 2 (5.4) | 12 (6.6) | 1.000 | 0.8 (0.2-3.8) |
| Cardiopatía congénita | 12 (32.4) | 72 (39.3) | 0.464 | 0.7 (0.3-1.6) |
| Malformación gastrointestinal | 2 (5.4) | 15 (8.2) | 0.744 | 0.6 (0.1-2.9) |
*Resultado del análisis con χ2 de ambas columnas.
†Prueba t de Student.
‡Disponible en 35 y 153 madres del grupo de casos y el grupo referencia, respectivamente. RM = razón de momios; IC 95 % = intervalo de confianza 95 %; DE = desviación estándar.
La Tabla 3 muestra el promedio de los valores de las PFT comparados con la HFET. La media de T4 libre fue menor en el grupo de los casos que en el grupo de referencia (p = 0.004). No se encontraron otras diferencias significativas. Los diagnósticos tiroideos de acuerdo con la presencia de HFET y sus RM crudas y ajustadas se presentan en la Tabla 4. La RM se ajustó para el sexo. Nueve RN con SD en nuestra muestra estudiada tuvieron HC (4.1 %). Todos ellos con una TSH > 10 mIU/mL, T4 libre > 0.9 ng/dL y/o T4 total < 7.2 mg/dL. Adicionalmente, 37 presentaron hipertirotropinemia (16.8 %), cuatro síndrome de tiroides enferma (1.8 %) y el resto fue clasificado según el resultado de las PFT como normal (77.3 %). El análisis multivariante mostró que el HC mostró asociación con la HFET en los RN con SD (RMa = 8.3, IC 95 %: 2.0-34.3), particularmente en los RN de sexo masculino (RMa = 9.0, IC 95 %: 1.6-49.6). La HFET negativa fue un factor protector para HC en los RN con SD (RMa = 0.4, IC 95 %: 0.1-0.8). Solo uno de los lactantes con HC nació de una madre hipotiroidea y ninguno de los nacidos con hipertirotropinemia. Para el resto de las variables evaluadas, las RMa no mostraron efecto en los variables estudiadas.
Tabla 3 Pruebas de función tiroidea en neonatos con síndrome de Down de acuerdo con la historia familiar de enfermedad tiroidea
| Variables | Historia familiar de enfermedad tiroidea | p* | |||
|---|---|---|---|---|---|
| Positiva | Negativa | ||||
| n | Media ± DE (rango) | n | Media ± DE (rango) | ||
| Edad al diagnóstico (días) | 37 | 12.3 ± 8.1 (4-30) | 183 | 10.6 ± 7.9 (3-30) | 0.241 |
| TSH (mU/ml) | 37 | 10.99 ± 16.3 (1.2-95.4) | 183 | 6.82 ± 6.7 (0.2-54.3) | 0.011 |
| T4l (ng/dl) | 26 | 1.11 ± 0.4 (0.5-2.1) | 115 | 1.54 ± 1.1 (0.5-11.6) | 0.058 |
| T4t (mg/ml) | 29 | 9.36 ± 2.7 (2.8-17.4) | 126 | 9.20 ± 3.3 (0.7-16.6) | 0.818 |
DE = desviación estándar; TSH = hormona estimulante tiroidea; T4 = tiroxina.
*Prueba t de Student.
Tabla 4 Diagnóstico derivados de las pruebas tiroideas en neonatos con síndrome de Down conforme a la historia familiar de enfermedad tiroidea
| Variables | Historia familiar de enfermedad tiroidea | Razón de momios | ||
|---|---|---|---|---|
| Positiva n = 37 (%) | Negativa n = 183 (%) | Cruda (IC 95 %) | Ajustada*(IC 95 %) | |
| Eutiroideo | 23 (62.2) | 147 (80.3) | 0.4 (0.2-0.8) | 0.4 (0.1-0.8) |
| Hipotiroidismo congénito | 5 (13.5) | 4 (2.2) | 6.9 (1.8-27.4) | 8.3 (2.0-34.3) |
| Hipotiroidismo subclínico | 9 (24.3) | 28 (15.3) | 1.8 (0.8-4.2) | 1.8 (0.8-4.3) |
| Síndrome de tiroides enferma | 0 (0) | 4 (2.2) | 0.9 (0.1-8.7)† | 1.3 (0.1-11.5)† |
| Hipotiroidismo congénito en niñas | 2 (5.4) | 1 (0.5) | 10.4 (0.9-117.8) | 7.1 (0.6-86.4) |
| Hipotiroidismo congénito en niños | 3 (8.1) | 3 (1.6) | 5.3 (1.0-27.3) | 9.0 (1.6-49.6) |
| Hipotiroidismo subclínico en niñas | 6 (16.2) | 10 (5.5) | 3.3 (1.1-9.9) | 2.3 (0.7-7.3) |
| Hipotiroidismo subclínico en niños | 3 (8.1) | 18 (9.8) | 0.8 (0.2-2.9) | 1.3 (0.3-5.0) |
IC 95 % = intervalo de confianza del 95 %.
*La razón de momios fue ajustada según el sexo de los lactantes.
†Estimado de acuerdo con la corrección ½ de Haldane-Anscombe.
Discusión
Este estudio empleó PFT venosa por varias razones: a) los RN con SD constituyen una población de alto riesgo para HC, b) el tamizaje para HC no se practica de forma universal en México,16 c) existen dificultades en nuestra institución para tener acceso a los resultados del programa de tamizaje de forma rápida y eficiente, y d) los resultados de las PFT están disponibles dentro del mismo día en el laboratorio de nuestro hospital.
Aún así, la frecuencia del 4 % de HC en nuestra cohorte de RN con SD coincide con los reportes de estudios previos, a pesar de que la mayoría de ellos derivan de programas de tamizaje en RN.1-4,6,17-19 Nuestros resultados además soportan que la disfunción tiroidea en los RN con SD es usualmente no severa, incluyendo un HC leve y más frecuentemente, una alta prevalencia de hipertirotropinemia (Tabla 4). Estas particularidades de la función tiroidea en SD se han atribuido a un probable error innato en el metabolismo de las hormonas tiroideas o a la inmadurez del eje hipotálamo-hipofisiario.18
Nuestro grupo de estudio fue similar a otros previamente publicados con respecto a las comorbilidades comunes en el SD y también para otros posibles factores de riesgo para HC aplicables para en población general,4,17 excepto por las diferencias en el sexo de los RN (Tabla 2).
Mediante el análisis multivariante se identificó un aumento de riesgo para HC en RN con SD e HFET y como factor protector, la HFET negativa. El riesgo resulta particularmente alto en aquellos pacientes con SD del sexo masculino (Tabla 4). Dicha asociación no ha sido reportada previamente. Esto sugiere que la historia familiar puede ser considerada como un factor de riesgo para ciertos genotipo(s) susceptible(s).20 El agrupamiento de HC en miembros de familiares con SD puede estar explicado mediante los factores genéticos compartidos. Por lo anterior, este estudio sugiere fuertemente que existe un subgrupo de pacientes con SD con mayor riesgo para HC.
La historia de problemas tiroideos en madres o padres de RN con HC se considera un factor de riesgo para HC en la población general, 9 evidenciando una clara relación entre la HFET y el HC. En el estudio de Underland et al.21, sin embargo, dicha asociación se encontró solo en un análisis bivariante y la HFET positiva fue confinada solo a los padres. Aunque la explicación exacta de la asociación entre la HFET y el HC permanece sin conocerse, la patogénesis autoinmune parece poco probable. En lactantes no malformados, menos del 3 % de los casos con HC resultan de enfermedad materna autoinmune relacionada con anticuerpos que inhiben la TSH.8,21 En nuestro estudio no se evaluó la etiología autoinmune, pero parece también improbable que esta explique la asociación entre la HFET y el HC en nuestros neonatos con SD, ya que solo uno de los lactantes estudiados con HC tuvo una madre hipotiroidea. En cualquier caso, la agregación familiar de enfermedad tiroidea pone en evidencia una predisposición genética para HC en SD, pero requerirá obligatoriamente su confirmación posterior, incluyendo su evaluación usando otros marcadores genéticos. El hallazgo de un mayor riesgo de HC en los varones con SD con HFET positiva no es fácil de explicar (Tabla 4). El sexo femenino ha sido claramente identificado como un factor de riesgo para HC en la población general.3,9,22 Sin embargo, en el SD la proporción de sexos afectados por HC no ha sido identificada de manera inequívoca.2,3,5 Por lo tanto, se requieren futuras investigaciones para explicar la diferencia de sexos observada.
Como una limitación inherente al diseño de casos y controles utilizado, no se puede excluir un sesgo de memoria, debido a que la información fue obtenida mediante entrevistas y autorreportes. No haber determinado la etiología del HC (dishormonogénesis o disgénesis) y no contar con un seguimiento del hipotiroidismo en nuestros pacientes constituyen también debilidades adicionales en nuestro estudio. Además, el número de nuestros pacientes con HFET fue relativamente pequeño, indicando la necesidad de estudios futuros o un metaanálisis de varios reportes publicados.
En conclusión, confirmamos la asociación entre el HC y la HFET en RN con SD. Los lactantes con SD con HFET tienen un riesgo ocho veces mayor de HC, particularmente los del sexo masculino. La valoración de la HFET mediante un árbol de tres generaciones es una estrategia fácil y accesible para identificar lactantes con mayor riesgo de HC entre la población de RN con SD y no debe ser subestimada. Sin embargo, los mecanismos causales intrínsecos de esta relación permanecen desconocidos hasta el momento.
