DIANAS DE PRECISIÓN: PROTEÍNAS Y ORGANELOS

Proteínas

SNCA

Existen inmunizaciones activas y pasivas dirigidas a aSyn en EC de fase 1 y 2. El PD01A, una inmunoterapia activa específica contra aSyn, fue probada a efectos de seguridad y tolerabilidad en un estudio de personas con EP (PEP) en los estadios 1-2 de Hoehn y Yahr (H&Y) y neuroimágenes de seguimiento. Las personas participantes recibieron un total de 4 inmunizaciones subcutáneas de 15 o 75 μg. No se observaron efectos adversos graves asociados al tratamiento en ninguno de los grupos de participantes. No obstante, se necesitan más estudios de fase 2 para evaluar la eficacia de PD01A en la mejora de los síntomas motores¹⁴.

Un estudio de fase 2 evaluó la seguridad y eficacia de PRX002/RG7935 (prasinezumab), otro anticuerpo monoclonal. En este estudio, se administraron dosis bajas y altas del fármaco (1500 y 4500 mg) por vía intravenosa entre PEP en los estadios 1-2 de H&Y, demostrando una buena tolerabilidad¹⁵. Si bien inicialmente estos resultados parecen prometedores para una posible opción futura para la EP, la terapia con prasinezumab no tuvo un efecto significativo sobre las medidas globales ni de imágenes del avance de la EP frente al placebo en el estudio PASADENA¹⁶. En la actualidad, se están reclutando PEP para un EC de fase 2b. Otra opción de inmunización pasiva es BIIB-054 (cinpanemab), un anticuerpo monoclonal derivado de humanos que ha completado la prueba fase 2. En un estudio aleatorizado en el que se administraron diferentes dosis de BIIB-054 (1.5, 15, 45, 90 y 145 mg/kg), se observó al final del estudio que casi todos los PEP mostraron una saturación completa de la formación del complejo BIIB-054/aSyn frente a las personas participantes sin EP. No obstante, las medidas clínicas del avance de la enfermedad y los cambios en la imagen DaTSPECT no variaron de las del placebo durante un periodo de 52 semanas en el estudio SPARK¹⁷.

Cinasa 2 con repeticiones ricas en leucina (LRRK2)

El gen LRRK2 está implicado en la patogénesis de la EP debido a variantes patogénicas asociadas a la enfermedad. LRRK2 juega un papel esencial en varias funciones celulares, incluida la inflamación, la autofagia, la disfunción lisosomal y la diferenciación neuronal¹⁸. A pesar de su importancia en la EP, aún no se ha aprobado ningún inhibidor de LRRK2 debido a los desafíos en encontrar candidatos adecuados, la falta de biomarcadores específicos y modelos preclínicos efectivos. Actualmente se están proponiendo dos ensayos clínicos aleatorizados (ECA) para desarrollar inhibidores de LRRK2. DNL-201 es el primero y tiene el potencial de inhibir el gen LRRK2 actuando sobre sus sustratos (Ps935 y Rab10). En la actualidad, se encuentra en estudios preliminares de fase 2 con buena tolerabilidad y evidencia prometedora de acción sobre biomarcadores lisosomales¹⁹. El segundo, BIIB122 (DNL-151), actualmente se encuentra en fase 2 y se están esperando los resultados. Este fármaco tiene como objetivo la actividad de la cinasa LRRK2 y busca reducir los niveles de LRRK2 en el cerebro, lo cual podría proporcionar beneficios terapéuticos para las PEP²⁰. También ha demostrado efectos neuroprotectores en modelos preclínicos de la EP²¹.

ION-859, también conocido como BIIB094, es un oligonucleótido antisentido (ASO) diseñado para dirigir la producción de la proteína LRRK2 al fijarse a una región específica del ARN responsable de producir dicha proteína. Al prevenir la producción de la proteína LRRK2, ION-859 busca reducir la sobreactividad de la proteína y prevenir el daño neuronal que lleva a la EP. Un estudio de fase 1 está reclutando participantes para evaluar la seguridad y tolerabilidad de dosis únicas y múltiples administradas por inyección intratecal²².

Otra diana terapéutica prometedora es la inhibición de la cinasa de glucógeno sintasa 3β (GSK3β), que se sabe juega un papel significativo en la patología de la EP. Dos inhibidores de GSK3β, CHIR-99021 y tideglusib, han mostrado potencial en estudios preclínicos²³. CHIR-99021 ha demostrado ser capaz de reducir la neuroinflamación y proteger contra la pérdida de neuronas dopaminérgicas en modelos animales de EP²⁴. Tideglusib ha demostrado ser capaz de reducir la agregación de aSyn y proteger contra la pérdida de neuronas dopaminérgicas en un modelo murino de EP. Además, se ha estudiado en un EC de fase 2 para parálisis supranuclear progresiva con buena tolerabilidad pero sin eficacia clínica²⁵.

GBA

Otro gen en estudio es el de la glucocerebrosidasa (GBA). Los estudios sobre terapias dirigidas a este gen y su acción sobre la eliminación de aSyn y la neuroprotección de las neuronas dopaminérgicas en modelos de ratas han mostrado una reducción bilateral en el potencial de fijación del radiotrazador 11c-dihidro tetrabenazina tras 4 semanas con este tratamiento²⁶. Ambos genes siguen siendo estudiados como terapias potenciales para esta enfermedad. La investigación ha propuesto el ambroxol como un fármaco que actúa sobre el gen GBA. En un estudio abierto, no controlado, que incluyó a 18 PEP que completaron el estudio, este fármaco fue bien tolerado, sin efectos adversos graves. Se observó un aumento del 13% en las concentraciones de aSyn en el líquido cefalorraquídeo (LCR) (intervalo de confianza [IC] del 95%, 14-87; p = 0.01) y subidas de 88 ng/mol (35%) en los niveles de proteína glucocerebrosidasa (GCasa) en el LCR (IC95%, 40-137; p = 0.002) tanto en PEP con y sin mutaciones en GBA1²⁷. Un EC fase 3 con el clorhidrato de ambroxol como posible fármaco modificador de la enfermedad (NCT05778617) iniciado en 2023 se basó en los resultados positivos observados en fase 2.

PR001 (LY3884961) es otra terapia génica en PEP que actualmente está en fase de investigación. El abordaje elegido implica el uso de un virus adeno-asociado tipo 9 (AAV9) como vector para entregar un ADN modificado que codifica una GCasa humana saludable. Se eligió AAV9 gracias a su efectiva entrega de genes al cerebro y su seguridad establecida en ensayos clínicos anteriores²⁸. PR001 incluye componentes que permiten la producción continua de GBA1 utilizando un código genético modificado, regulado por el potenciador CMV y el promotor CBA²⁸. Otro fármaco es LTI-291, un potenciador alostérico de GCasa que actúa activando el canal iónico Kv1.3 hallado en células T y microglia²⁹. Además, se están investigando nuevos inhibidores orales de la glucosilceramida sintasa tales como venglustat/ibiglustat (o GZ/SAR402671) y GZ667161 (versión penetrante en el cerebro)²⁶. Estos nuevos fármacos inhiben GBA, reduciendo la producción de glucosilceramida, con el potencial de mejorar la función y supervivencia de las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra³⁰,³¹.

DJ-1

DJ-1 juega un papel crucial en la protección de las células contra el estrés oxidativo y el mantenimiento de una función mitocondrial saludable. Los niveles bajos de la proteína DJ-1 se asocian a la muerte de neuronas dopaminérgicas³². No existen fármacos que apunten directamente a la proteína DJ-1 para el tratamiento de la EP, pero las investigaciones preclínicas han demostrado que CB101, una pequeña chaperona farmacológica que mejora la función de DJ-1 al estabilizar su conformación dimérica²,³³, mostró propiedades neuroprotectoras al salvaguardar las neuronas productoras de dopamina de la degeneración y mejorar la función motora en modelos animales de la EP³⁴.

PINK1

Las mutaciones en la cinasa 1 inducida por PTEN (PINK1) están implicadas en un mayor riesgo de EP y los estudios han mostrado que los niveles bajos de la proteína PINK1 pueden acarrear disfunción mitocondrial y pérdida de neuronas dopaminérgicas³⁵. Los estudios preclínicos de CV-06 han mostrado una mayor supervivencia y expresión de dopamina en células neuronales cultivadas, así como neuroprotección y mejora en la función motora en modelos animales de la EP³⁶.

HO-1

Hemooxigenasa-1 (HO-1) es una proteína de estrés celular que ayuda a proteger las células contra el estrés oxidativo y la inflamación en el cerebro y otros tejidos. Los estudios sugieren que la expresión de HO-1 es más baja en PEP y aumentar la actividad de HO-1 podría ayudar a proteger contra la neurodegeneración en modelos animales de EP³⁷. Se han identificado varios fármacos capaces de aumentar la actividad de la HO-1, como la terazosina, un antagonista de los receptores α1-adrenérgicos que se usa principalmente como medicamento para la hipertensión³⁸. Recientemente se ha encontrado que activa la fosfoglicerato cinasa, una enzima glucolítica, atenuando la neurotoxicidad de aSyn en modelos animales con EP³⁹.

Tirosina cinasa Abelson celular (c-Abl)

La c-Abl es una proteína implicada en la proliferación celular y viabilidad, diferenciación, migración y apoptosis⁴⁰. Los estudios sugieren que la c-Abl se activa en los cerebros de PEP, lo cual provoca estrés oxidativo y disfunción mitocondrial en las neuronas dopaminérgicas. En este sentido, inhibir la actividad de c-Abl se considera un abordaje prometedor para el tratamiento de la EP⁴¹. Se demostró que el IkT-148009 suprime la neurodegeneración en modelos murinos de EP hereditaria y esporádica⁴². Se han identificado varios medicamentos, como el nilotinib, un medicamento para la leucemia, como inhibidores de c-Abl. El nilotinib ha mostrado promesas en ensayos clínicos en etapa temprana y se ha encontrado que mejora la función motora y reduce los biomarcadores relacionados con la EP⁴³.

El nilotinib es un inhibidor de la proteína tirosina cinasa que se ha propuesto como un tratamiento potencial para la EP mediante la inhibición de la actividad de c-Abl. Los estudios preclínicos han mostrado que el nilotinib puede reducir la acumulación de aSyn en modelos animales de EP y mejorar la función motora, evaluado en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego durante 6 meses para demostrar la seguridad y tolerabilidad en personas con EP avanzada después de la administración de 150 mg o 300 mg VS placebo. No se observaron cambios en la escala de valoración unificada de la enfermedad de Parkinson patrocinada por la Movement Disorder Society (MDS-UPDRS) entre los grupos (p = 0.17), y a pesar de demostrar buena tolerabilidad, no mostró eficacia en individuos con EP.

El radotinib es otra molécula pequeña inhibidora de la tirosina cinasa diseñada inicialmente como agente terapéutico contra la leucemia mieloide crónica. Sin embargo, las investigaciones preclínicas han sugerido que el radotinib podría tener potencial como un agente terapéutico para la EP⁴⁴,⁴⁵.

La AAD-2004, también llamada crisdesalazina, es un candidato prometedor a fármaco de molécula pequeña como potente inhibidor de c-Abl y de la sintasa-1 de prostaglandina E microsomal (mPGES-1) en varias enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer (EA) y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA)⁴⁶. Estudios preclínicos confirman que la AAD-2004 reduce las agregaciones de aSyn y proporciona efectos neuroprotectores a las neuronas dopaminérgicas. Además, la AAD-2004 mejora los déficits motores en modelos animales de EP y ELA⁴⁷. En la actualidad, la AAD-2004 está en ensayos clínicos de fase 1 para evaluar su seguridad, tolerabilidad y farmacocinética en voluntarios sanos⁴⁸.

JNK

JNK, o cinasas c-Jun N-terminal (JNK), es una familia de enzimas implicadas en numerosas vías de señalización de estrés, incluidos los procesos neurodegenerativos⁴⁹. Recientemente, se ha identificado la actividad de JNK en modelos animales y en los cerebros de PEP⁵⁰. Además, se ha demostrado que inhibir JNK protege contra la neurodegeneración en modelos animales⁵¹. Existen varios inhibidores de JNK de molécula pequeña, como el CEP-1347, un fármaco pequeño que mostró efectos neuroprotectores en modelos animales de EP al prevenir la muerte neuronal dopaminérgica inducida por neurotoxinas como MPTP y rotenona⁵². A pesar de que se vio que era un tratamiento ineficaz en PEP en un ensayo clínico de fase 2⁵³, su vía de señalización, específicamente la cinasa de linaje mixto 3, está recibiendo nuevamente interés como un posible objetivo para enfermedades neurodegenerativas⁵⁴.

Organelos

Mitocondrias

Entre los factores que han mostrado algunos efectos protectores en la EP en estudios epidemiológicos están los niveles elevados de urato. Esto ha generado interés en la inosina, que es un precursor del urato y tiene potentes efectos antioxidantes⁵⁵. El estudio SURE-PD 3 fue diseñado para investigar el efecto de los niveles elevados de urato en suero y LCR en personas con EP en etapas tempranas. A pesar de las altas expectativas para este estudio, no mostró cambios significativos en las puntuaciones de MDS-UPDRS después de 24 meses de administración de inosina⁵⁵. No obstante, las vías que generan estrés oxidativo y los objetivos como las mitocondrias siguen siendo de interés en el campo de la investigación clínica para la búsqueda de tratamientos para esta enfermedad⁵⁵.

La pioglitazona es un fármaco hipoglucemiante oral. También ha sido estudiado por sus potenciales efectos neuroprotectores en la EP. Los estudios sugieren que la pioglitazona podría tener un efecto beneficioso sobre la función mitocondrial en el cerebro, posiblemente a través de la activación del receptor PPARγ⁵⁶. El receptor PPARγ está implicado en la regulación del metabolismo energético, la inflamación y el estrés oxidativo. La pioglitazona puede mejorar la función mitocondrial al aumentar la actividad de la cadena de transporte de electrones y reducir el estrés oxidativo⁵⁷. Además, la pioglitazona podría aumentar la expresión de proteínas implicadas en la biogénesis mitocondrial. Estos efectos podrían llevar a una mejora en la función neuronal y protección contra la neurodegeneración en la EP⁵⁸. No obstante, se necesitan más estudios para confirmar estos posibles beneficios y para determinar la dosis óptima y la duración del tratamiento con pioglitazona para PEP.

La coenzima Q10 (CoQ10) es un antioxidante que juega un papel importante en la función mitocondrial. En PEP, se ha estudiado la CoQ10 como un posible agente neuroprotector. En un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, la administración de CoQ10 a una dosis de 1.200 mg/día durante 16 meses resultó en un descenso significativo del deterioro de las actividades de la vida diaria y los síntomas motores en personas con EP temprana⁵⁹. Además, se ha demostrado que la CoQ10 mejora la función mitocondrial y reduce el estrés oxidativo en modelos animales de EP⁶⁰.

El ácido ursodeoxicólico (UDCA) es un ácido biliar que ha sido estudiado por sus posibles efectos neuroprotectores en la EP. Se ha demostrado que el UDCA protege contra la disfunción mitocondrial y el estrés oxidativo en modelos animales de EP⁶¹. En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, la administración de UDCA a una dosis de 15 mg/kg/día durante 24 semanas resultó en una mejora significativa en la función motora de PEP⁶². Además, se ha demostrado que el UDCA aumenta la expresión de enzimas mitocondriales clave y reduce la inflamación en modelos animales de EP⁶³.

En líneas generales, la CoQ10 y el UDCA han mostrado resultados prometedores en la mejora de la función mitocondrial y la reducción del estrés oxidativo en PEP. Sin embargo, se necesitan más estudios para confirmar su eficacia y seguridad como agentes terapéuticos potenciales para la EP.

Lisososmas

Los lisosomas son organelos subcelulares que juegan un papel esencial en la eliminación de desechos celulares, incluidos los agregados de proteínas anormales⁶⁴. El deterioro de la función lisosomal está implicado en la patogénesis de trastornos neurodegenerativos, incluida la EP. Se han investigado varios fármacos dirigidos a los lisosomas por su capacidad para mejorar la función lisosomal y la eliminación de proteínas en el cerebro. El ambroxol, descrito arriba en el texto, también ha mostrado ser capaz de regular la biogénesis lisosomal y la autofagia in vitro e in vivo y ha demostrado eficacia en modelos animales de EP²⁷. La CoQ10, además de su efecto mitocondrial, ha demostrado promover la función lisosomal y la salud mitocondrial y se ha visto que retrasa la aparición y progresión de la EP en estudios preclínicos⁶⁰. La rapamicina, un inmunosupresor, ha demostrado ser capaz de mejorar la función lisosomal y reducir la acumulación de proteínas en modelos animales de enfermedades neurodegenerativas⁶⁵. La trehalosa, un disacárido, ha demostrado ser capaz de mejorar el flujo autofágico y reducir la agregación de proteínas in vitro e in vivo y ha mostrado su eficacia en modelos animales de enfermedades neurodegenerativas⁶⁶.

Estos hallazgos sugieren que los fármacos dirigidos a la función lisosomal tienen un gran potencial como estrategia terapéutica para los trastornos neurodegenerativos. Se necesita más investigación para dilucidar los mecanismos subyacentes al deterioro lisosomal en estas enfermedades y optimizar el diseño y la entrega de fármacos dirigidos a los lisosomas.

DIANAS DE AMPLIO ESPECTRO: ANOMALÍAS NEURONALES

Producción y mal plegamiento de la aSyn

aSyn es una proteína de 140 aminoácidos con un peso molecular de aproximadamente 14 kDa. Aunque su función exacta sigue sin estar clara, se cree que participa en el reciclaje vesicular y la liberación de neurotransmisores. El mal plegamiento, la agregación y la propagación de esta proteína son la base de la EP, que va desde formas patológicas como los oligómeros y la posterior formación de fibrillas hasta los bien conocidos cuerpos de Lewy⁶⁷. En una revisión publicada en 2021, se presentan tratamientos potenciales para esta proteína, dirigidos a la reducción extracelular a través de propuestas de inmunizaciones pasivas o activas, como se debatió anteriormente, así como fármacos que bloquean el mal plegamiento de la aSyn, como el NPT200-11, que actúa sobre la agregación con nilotinib, o la reducción de su síntesis a través de pequeños ARN, ASO o receptores β-adrenérgicos⁶⁸.

Dos propuestas de inhibidores de pequeñas moléculas son el NPT200-11 y el NPT088, este último ya aprobado para fase 1 en EP entre leve y moderada⁶⁹. El primero es un fármaco experimental que actúa sobre el mal plegamiento y la agregación de la aSyn, en investigaciones con modelos animales demostró ser capaz de reducir los niveles de aSyn en la corteza cerebral, normalizar los niveles del transportador de dopamina y mejorar la función motora en estos animales tras la administración de NPT200-11⁷⁰.

El oligonucleótido antisentido (ASO) modificado con ácidos nucleicos puenteados con amido (AmNA) es un novedoso abordaje terapéutico que se está explorando para el tratamiento de EP que implica el uso de ASO que actúan específicamente sobre el ARN mensajero de la proteína aSyn. El AmNA-ASO está diseñado para dirigirse específicamente al ARN mensajero de aSyn, reduciendo así su producción y acumulación en las neuronas⁷¹. Los estudios preclínicos que emplean ASO dirigidos a aSyn han mostrado resultados prometedores, con descensos de los niveles de aSyn y mejoras en la función motora observadas en modelos animales de EP. Además, los ASO tienen el potencial de dirigirse selectivamente a variantes específicas de escisión de aSyn, lo cual podría proporcionar un abordaje terapéutico más preciso para la EP⁷².

La anle138b es una molécula pequeña que ha mostrado resultados prometedores en estudios preclínicos como posible diana terapéutica para la EP. Se cree que funciona estabilizando los oligómeros tóxicos de la aSyn y protegiendo las neuronas de los efectos tóxicos de estos agregados. Además, se ha demostrado que mejora la función motora y reduce la pérdida de neuronas productoras de dopamina en modelos animales de EP⁷³.

UB-312 es un novedoso inhibidor de moléculas pequeñas de la enzima USP8 implicada en la regulación de varios procesos celulares⁷⁴ y se ha implicado en la degradación de proteínas implicadas en la formación de cuerpos de Lewy, y la desregulación de USP8 se ha asociado con la patología de la EP⁷⁴. Los estudios preclínicos han demostrado el potencial de UB-312 para reducir la acumulación de agregados proteicos tóxicos y fomentar la supervivencia neuronal en modelos animales de EP. También se ha demostrado que UB-312 mejora la función motora en estos modelos⁷⁵.

AV-1950D es una nueva diana terapéutica que se está explorando para el tratamiento de la EP. Esta molécula actúa dirigiéndose a la actividad de la enzima monoaminooxidasa B (MAO-B), que juega un papel en la descomposición de la dopamina, un neurotransmisor esencial para el control del movimiento⁷⁶. Los estudios preclínicos han demostrado que AV-1950D es altamente selectiva para MAO-B y tiene un potente efecto inhibidor sobre su actividad, lo cual conduce a una subida de los niveles de dopamina en el cerebro. Además, el compuesto ha mostrado propiedades farmacocinéticas favorables, incluida una buena biodisponibilidad oral y penetración cerebral⁷⁷.

MEDI-1341/TAK-341 es un fármaco en fase de investigación que se está desarrollando en la actualidad. Es un anticuerpo monoclonal diseñado para actuar sobre la aSyn y tiene como objetivo reducir la acumulación de proteínas mal plegadas y potencialmente frenar el avance de la EP. El MEDI-1341/TAK-341 está actualmente en ensayos clínicos de fase 1 y tiene el potencial de convertirse en una opción de tratamiento prometedora para la EP y otras sinucleinopatías⁷⁸.

LuAF82422 es otro anticuerpo monoclonal que se está investigando como posible tratamiento contra la EP. Específicamente, se dirige al C-terminal de la aSyn. LuAF82422 se está probando, en la actualidad, en un estudio de fase 1 tanto en personas sanas como en PEP (NCT03611569) para evaluar su seguridad y potencial eficacia⁷⁹.

ATV: aSyn es un programa desarrollado por Denali que implica anticuerpos biespecíficos contra la aSyn empleando un abordaje basado en un anti-receptor de transferrina (TfR). El epítopo TfR ayuda a los anticuerpos a cruzar eficazmente la barrera hematoencefálica y eliminar los depósitos de aSyn del cerebro⁸⁰. Se ha demostrado que el programa ATV es efectivo en primates no humanos, donde se pudo confirmar que un ATV diseñado para dirigirse al TfR resultaba eficaz. Este abordaje tiene un gran potencial como terapia contra la EP, aunque se necesita más investigación para evaluar completamente su seguridad y eficacia en PEP⁸¹.

TRANSMISIÓN DE CÉLULA A CéLULA Y OTRAS VÍAS MOLECULARES

GLP-1

Teduglutida y liraglutida son GLP-1a que también han sido investigados en relación con la EP. La teduglutida está indicada para el tratamiento del síndrome del intestino corto⁸². En estudios preclínicos, la teduglutida ha mostrado potencial en materia de neuroprotección y reducción de la neuroinflamación en modelos de EP. En un EC se administró teduglutida por vía subcutánea a personas con EP en etapa temprana, y se observaron mejoras en la puntuación MDS-UPDRS después de 12 meses de tratamiento. No obstante, se necesitan más estudios para evaluar la efectividad de la teduglutida en poblaciones más grandes.

Liraglutida está actualmente indicada para el tratamiento de la diabetes tipo 2 y la obesidad⁸³, pero ha mostrado resultados prometedores en la EP. En un estudio preclínico, la liraglutida demostró efectos neuroprotectores en un modelo de EP al reducir la neuroinflamación y el estrés oxidativo. En un EC, personas con EP avanzada recibieron liraglutida o un placebo durante 12 meses, y se observaron mejoras en la puntuación MDS-UPDRS, la función cognitiva y la calidad de vida en el grupo de liraglutida⁸⁴,⁸⁵.

Calcio

La isradipina pertenece a la clase de bloqueadores de los canales de calcio de la dihidropiridina, empleados para el manejo de la hipertensión y la angina. Recientemente, la isradipina ha sido investigada por su potencial para modificar el avance de la EP. El estudio STEADY-PD III fue un EC que evaluó su efecto en la EP en etapa temprana frente a un placebo y la medida de resultado principal fue la puntuación MDS-UPDRS. No se demostraron diferencias significativas en las puntuaciones MDS-UPDRS entre ambos grupos. Aunque los resultados no fueron concluyentes, el estudio proporcionó información valiosa sobre el posible papel que juegan los bloqueadores de los canales de calcio en la EP. Se necesita más investigación para comprender completamente el potencial terapéutico de la isradipina en la EP⁸⁶.

Hierro

Teniendo en cuenta que la traducción de la aSyn está regulada por componentes sensibles al hierro, la disponibilidad de hierro es crucial no solo para su traducción, sino también para su agregación y la formación de cuerpos de Lewy⁸⁷. La importancia de estos mecanismos hierro-dependientes ha llevado al desarrollo de quelantes de hierro como una estrategia terapéutica potencial para la EP. Uno de estos quelantes de hierro es el deferiprón, que ha mostrado resultados prometedores en ensayos clínicos de fase 2⁸⁸.

La deferiprona es un fármaco que funciona fijándose al hierro, reduciendo así su disponibilidad. En un EC, se encontró que la administración de deferiprona llevó a niveles más bajos de hierro en los núcleos caudado y dentado de PEP tras un tratamiento de 6 meses. No obstante, no se observaron cambios significativos en la puntuación total MDS-UPDRS⁸⁹. Aunque los resultados no fueron concluyentes, la deferiprona sigue siendo una opción intrigante para el tratamiento de la EP. Se necesita más investigación para determinar su eficacia y seguridad, y aún está en desarrollo con expectativas altas para sus posibles beneficios terapéuticos⁸⁹. El potencial de los quelantes de hierro como enfoque terapéutico para la EP es prometedor y esta línea de investigación podría conducir al desarrollo de tratamientos más efectivos para la EP⁹⁰.

Inflamación

La inflamación juega un papel importante en la EP. Los cuerpos de Lewy se liberan y activan macrófagos y astrocitos; estos, junto con la participación microglial, promueven la liberación de citoquinas que activan mecanismos que finalmente conducen al daño de las neuronas dopaminérgicas⁹¹. En modelos animales, se ha demostrado que las células T reguladoras promueven la tolerancia inmunológica, convirtiéndolas en una diana terapéutica modificadora de la enfermedad⁹².

Por otro lado, actualmente la investigación también se está enfocando en identificar estas bacterias, así como las vías que las vinculan al cerebro. A pesar de los esfuerzos en curso, el eje intestino-cerebro sigue siendo un área compleja de estudio⁹³. No obstante, muchos investigadores reconocen los posibles beneficios terapéuticos del microbiota intestinal y la evidencia que lo avala es cada vez mayor⁹⁴.

Sargramostim es un factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos recombinante humano aprobado para su uso en cáncer⁹⁵. Se trata de un factor de crecimiento hematopoyético que estimula la producción y activación de células inmunitarias. Se ha propuesto como una posible terapia para la EP debido a sus propiedades antiinflamatorias. El sargramostim induce células T reguladoras que reducen la acción microglial y protegen las neuronas dopaminérgicas en modelos animales de parkinsonismo inducido por MPTP⁹⁶, mostrando una menor neuroinflamación y la mejora de los síntomas motores en la EP⁹⁷. Además, un EC en PEP confirmó niveles más bajos de citoquinas proinflamatorias tras tratamiento con sargramostim. Aunque estos resultados son prometedores, se necesita más investigación para determinar la dosis y la duración óptimas del tratamiento, así como los posibles efectos secundarios⁹⁷.

AZD3241 es un inhibidor selectivo de la enzima tirosina cinasa de Bruton, que juega un papel clave en la vía de señalización de las células B y microglia, protegiendo las neuronas dopaminérgicas. También tiene efectos antiinflamatorios potenciales. En un EC, AZD3241 mostró una disminución de los niveles del biomarcador inflamatorio YKL-40 en el LCR de PEP, lo cual sugiere una posible reducción de la neuroinflamación⁹⁸. Además de observarse en estudios preclínicos en modelos animales, se observaron descensos significativos en la fijación de radioligandos a la proteína translocadora mediante tomografía por emisión de positrones, demostrando la modulación del ambiente celular oxidativo⁹⁸. Se necesitan más estudios para valorar la efectividad y seguridad de AZD3241 como tratamiento potencial para la EP.

Inzomelid es un antagonista selectivo del inflamasoma NLRP3, que está implicado en la producción de citoquinas proinflamatorias⁹⁹. Los estudios preclínicos han sugerido que la inhibición del inflamasoma NLRP3 podría ser una estrategia terapéutica potencial para la EP¹⁰⁰. Inzomelid ha mostrado resultados prometedores en la reducción de la neuroinflamación en modelos animales de EP¹⁰¹. Sin embargo, se necesitan estudios clínicos para determinar su eficacia y seguridad en PEP.

La simvastatina es un fármaco que se emplea para reducir los niveles de colesterol que ha demostrado tener efectos antiinflamatorios¹⁰²,¹⁰³. Un pequeño estudio piloto encontró que la simvastatina fue bien tolerada y redujo los marcadores inflamatorios en el LCR de PEP¹⁰⁴. La azatioprina es un fármaco inmunosupresor que se ha utilizado para tratar enfermedades autoinmunes. Un informe de caso encontró que la azatioprina redujo los temblores y la rigidez en una PEP¹⁰⁵. Estos fármacos tienen potencial para reducir la inflamación en la EP, pero se necesitan más estudios para determinar su seguridad y eficacia en poblaciones más grandes.

DA-9805 es un fármaco prometedor que se ha investigado por su potencial antiinflamatorio en estudios preclínicos. Es una mezcla de tres extractos herbales que pueden prevenir la agregación de la aSyn, un sello distintivo de la patología de la EP¹⁰⁶. En células SH-SY5Y tratadas con MPP⁺ (1-metil-4-fenilpiridinio), DA-9805 preservó la expresión de TH y la actividad del complejo OXPHOS 1, previniendo así la generación de especies reactivas de oxígeno. Además, en ratones con EP inducido por MPTP, DA-9805 mejoró la función motora y aumentó el contenido de dopamina en el estriado tras las administraciones orales diarias durante 12 días¹⁰⁷. Estos resultados prometedores sugieren que DA-9805 podría tener potencial como tratamiento para la EP. Se necesita más investigación para determinar su seguridad y eficacia en EC más grandes y optimizar su dosificación y regímenes de tratamiento.

KM-819 es un fármaco en fase de investigación que actúa sobre al factor asociado a FAS 1 (FAF1), una enzima activada por el estrés oxidativo e implicada en la degeneración de las neuronas dopaminérgicas en la EP. Se ha demostrado que la sobreexpresión de FAF1 causa apoptosis de neuronas dopaminérgicas dependiente de caspasa-3 y contribuye a la neurodegeneración inducida por MPTP¹⁰⁸. KM-819 actúa inhibiendo la necrosis dependiente de PARP1, un mecanismo activado por FAF1 tras el estrés oxidativo. Al actuar sobre FAF1, KM-819 tiene el potencial de proteger las neuronas dopaminérgicas de la degeneración y mejorar la función motora en PEP¹⁰⁹.

En un estudio de dosis única y múltiple en fase 1 para valorar su seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y farmacodinámica en personas sanas, en general, el KM-819 se toleró bien. Estos resultados prometedores sugieren que KM-819 podría tener potencial como tratamiento para la EP, aunque se necesitan más estudios para establecer su seguridad y eficacia en PEP¹⁰⁹.

MSDC-0160 es un nuevo compuesto tiazolidinediona dirigido al transportador de piruvato mitocondrial con actividad de conservación de PPAR-γ. Ha demostrado actividad neuroprotectora en estudios preclínicos, protegiendo neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo humano del daño inducido por neurotoxinas y mejorando el metabolismo oxidativo mitocondrial¹¹⁰. En modelos animales de EP, MSDC-0160 ha demostrado ser capaz de provocar una menor pérdida de neuronas dopaminérgicas asociada a la dosis, mejorar el comportamiento motor mediante la regulación negativa de la señalización de la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR) y recuperar la autofagia, así como de prevenir la depleción de neuronas nigroestriadas, dopamina estriada y la expresión de tirosina hidroxilasa. MSDC-0160 ya ha sido administrado a personas con diabetes y a personas con EA leve, y es un activo listo para fase 2 para el tratamiento de la EP¹¹¹. Se necesitan más EC que ayuden a evaluar la seguridad y eficacia de MSDC-0160 en PEP. En líneas generales, MSDC-0160 es una estrategia terapéutica prometedora para la EP al proteger las neuronas dopaminérgicas y mejorar el metabolismo oxidativo mitocondrial.

LBT-3627 es un candidato prometedor a fármaco de molécula pequeña que ha mostrado potencial como abordaje terapéutico novedoso contra la EP. Actúa como inhibidor de la hidrolasa de epóxido soluble, una enzima que juega un papel esencial en la resolución de la inflamación y el estrés oxidativo¹¹². Además, LBT-3627 también es un agonista del receptor 2 del péptido intestinal vasoactivo con propiedades inmunomoduladoras. El péptido intestinal vasoactivo que imita tiene un potente efecto antiinflamatorio, tal y como demuestran estudios que muestran que su administración previno la activación de microglia inducida por MPTP en la sustancia negra y el estriado, al tiempo que inhibía la expresión de mediadores inflamatorios como iNOS, interleucina-1β y factor de necrosis tumoral alfa¹¹³. Los estudios preclínicos han demostrado que LBT-3627 tiene el potencial de activar vías antiinflamatorias, reducir el estrés oxidativo en las neuronas dopaminérgicas, aumentar los niveles de dopamina en el cerebro y mejorar la función motora en modelos animales de EP¹¹⁴.

El complejo 1 de la diana de rapamicina en mamíferos (mTORc1)

El mTORc1 tiene una actividad importante sobre la autofagia. Aunque la autofagia es esencial para la eliminación de esta proteína patológica, la sobreexpresión de SNCA y el aumento de la aSyn provocan la inhibición del sistema de autofagia lisosomal. No obstante, mTOR presenta varias funciones celulares importantes y, para evitar su inhibición completa, se proponen otros compuestos que mantengan su selectividad en procesos vitales, tales como la plasticidad sináptica y los beneficios en la memoria, tales como la cúrcuma, el valproato de sodio y la carbamazepina¹¹⁵. RTB-101 es un inhibidor de mTORc1 que promueve la autofagia. En un estudio basado en tres cohortes de fases 1b/2a, mostró buena tolerabilidad, con capacidad para cruzar la barrera hematoencefálica y el LCR¹¹⁶. La desregulación de la vía de mTOR está implicada en la patogénesis de la EP y la modulación de esta vía es una estrategia terapéutica potencial para la EP¹¹⁶.

La rapamicina es un compuesto que inhibe la vía de mTOR y ha mostrado efectos neuroprotectores prometedores en modelos animales de EP. La inhibición de mTOR se asocia a la preservación de las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra¹¹⁷. No obstante, se necesitan más estudios para determinar la seguridad y eficacia de la rapamicina en PEP.

La cafeína, un estimulante ampliamente consumido, ha demostrado modular la vía de mTOR y tiene potencial como agente neuroprotector en la EP. Se cree que la cafeína bloquea el receptor A2A de adenosina¹¹⁸, que está sobreexpresado en los ganglios basales de PEP. Se sabe que este receptor modula la vía de mTOR, y la inhibición de su actividad ha demostrado reducir la degeneración de neuronas dopaminérgicas y mejorar la función motora en modelos animales con EP¹¹⁸. Los CT en curso, en la actualidad, están valorando el pefil de seguridad y eficacia de la cafeína en PEP¹¹⁹.

La curcumina, un polifenol natural hallado en la cúrcuma, también ha mostrado potencial como agente neuroprotector en la EP. Se cree que la curcumina modula la vía de mTOR y ha demostrado tener propiedades antiinflamatorias y antioxidantes. En modelos animales de EP, se ha demostrado que la curcumina protege las neuronas dopaminérgicas y mejora la función motora¹²⁰. No obstante, su baja biodisponibilidad sigue siendo un desafío, y pueden ser necesarias formulaciones o métodos de administración novedosos para maximizar su potencial terapéutico.

AZD8055 es un inhibidor de mTOR de molécula pequeña que ha mostrado potencial como terapia contra la EP. Se ha demostrado que AZD8055 mejora la función motora y reduce la pérdida de neuronas dopaminérgicas en modelos animales de EP. AZD8055 ejerce sus efectos bloqueando la actividad de mTORC1 y mTORC2, que son efectores descendentes de mTOR. Los CT están actualmente en curso para evaluar la seguridad y eficacia de AZD8055 en PEP¹²¹.

La corinoxina es un compuesto que ha demostrado mejorar la función motora y reducir la pérdida de neuronas dopaminérgicas en modelos animales de EP. La corinoxina actúa modulando la vía de mTOR e inhibiendo la actividad de la proteína cinasa CK2¹²².

La piperina, un alcaloide natural que se encuentra en la pimienta negra, ha mostrado potencial como agente neuroprotector en la EP. Se ha demostrado que la piperina modula la vía de mTOR y posee propiedades antioxidantes y antiinflamatorias. En modelos animales con EP, se ha demostrado que la piperina protege las neuronas dopaminérgicas y mejora la función motora¹²³.