Introducción

En diciembre de 2019 se dio a conocer que en la ciudad de Wuhan (China) se había presentado una nueva serie de casos de neumonía, al parecer originadas por un nuevo tipo de coronavirus. El 07 de enero de 2020 el nuevo coronavirus fue anunciado oficialmente por las autoridades chinas como el agente causal de dichas infecciones.¹

El SARS-CoV-2 es un betacoronavirus, de ARN de sentido positivo, no segmentado; subgénero Sarbecovirus, subfamilia Orthocoronavirinae. Es una enfermedad infecciosa respiratoria aguda, emergente, que se propaga a través del tracto respiratorio.²

En algunas series de casos que se publicaron en China la incidencia de enfermedad grave con requerimientos de ingreso a las unidades de cuidados intensivos se encuentra alrededor de 6.1% para la totalidad de los infectados y de 26% para los que se encuentran en las áreas de hospitalización.³

Los marcadores bioquímicos frecuentemente utilizados para evaluar a este tipo de pacientes son: perfil renal, estado ácido-base, glucosa, dímero D, fibrinógeno, troponina ultrasensible, ferritina, proteína C reactiva, ácido láctico, procalcitonina, entre otros. Sin embargo, uno que aún no se ha mencionado y que es de suma importancia como predictor de mortalidad es la relación neutrófilos/ linfocitos.⁴

El índice neutrófilos/linfocitos (INL) ha tomado interés como biomarcador sérico para definir la gravedad. Cataudella y colaboradores reportaron la relación proporcional del INL con la gravedad de la neumonía y algunos desenlaces adversos; además, se ha observado que puede ser predictor de mortalidad en unidades de cuidados intensivos.⁵,⁶

La inflamación juega un papel importante en la fisiopatología de COVID-19, como la proporción de neutrófilos/linfocitos, los cuales reflejan de forma indirecta el estado inflamatorio del paciente.⁷ El INL se calcula como el recuento absoluto de neutrófilos dividido entre el recuento absoluto de linfocitos.⁸ En los últimos años ha sido validado como marcador pronóstico en diversos trastornos.⁴,⁹

En la actualidad, pocos estudios han evaluado el papel del INL en relación con la gravedad de COVID-19.⁴,¹⁰

En un estudio prospectivo realizado en el Hospital Ditan de Beijing, por Liu y colegas, se evidenció en 61 pacientes con infección por SARS-CoV-2 la disminución del recuento de linfocitos relacionada con el progreso de la enfermedad.¹¹ Por lo anterior, se demostró que el INL era un factor significativo que afectaba la incidencia de enfermedad grave y tenía un valor predictivo de mortalidad.¹²

Caos y su equipo han informado una alta incidencia de linfopenia en pacientes con COVID-19, haciendo que la relación neutrófilos/linfocitos se haya consolidado como posible indicador de pronóstico a corto plazo en pacientes ingresados a la unidad de cuidados intensivos.¹³

Un estudio indicó que grandes cantidades de citocinas proinflamatorias en suero se asociaron con inflamación y daño pulmonar extenso en COVID-19, similar al síndrome respiratorio agudo severo (SARS) y la infección por coronavirus.¹⁴ Un número exponencial de estudios ha encontrado que una proporción elevada de neutrófilos a linfocitos (NLR), que refleja, al menos parcialmente, la respuesta inflamatoria, resultó ser un factor pronóstico independiente de resultados adversos.¹⁵

Aproximadamente de 20 al 30% de los casos desarrollarán una enfermedad grave y algunos necesitarán una mayor intervención, la cual se otorgará en la Unidad de Cuidados Intensivos.¹⁵ El síndrome de dificultad respiratoria aguda, el choque, la lesión cardiaca aguda, la lesión renal aguda y la disfunción orgánica se pueden presentar de manera inminente en pacientes con diagnóstico de infección por SARS-CoV-2 una vez ingresados en la Unidad de Cuidados Intensivos, lo que conduciría un resultado clínico deficiente para el paciente.¹⁶

Material y métodos

Se realizó un estudio prospectivo, longitudinal y analítico en el cual se ingresaron a todos los pacientes con diagnóstico de infección por SARS-CoV-2 con prueba confirmada por PCR; en un periodo de tiempo comprendido entre abril y agosto de 2020, que ingresaron a la Unidad de Cuidados Intensivos del Hospital Regional «Lic. Adolfo López Mateos». De los cuales se extrajeron datos como el índice de neutrófilos, linfocitos y su índice tanto al ingreso al Servicio de Urgencias como al Servicio de Terapia Intensiva. Se plasmaron los datos en una Tabla del programa Excel, así como se registraron también los fallecimientos de los pacientes y el índice que se presentó.

Resultados

La población estudiada se compuso de 59 sujetos; no obstante, para el análisis se excluyeron a dos pacientes por datos insuficientes. De los 57 restantes, 61.4% (n = 35) fueron hombres y 38.6% (n = 22) mujeres.

Al analizar los datos descriptivos se observó una tendencia en prevalencia de sujetos mayores a 50 años 56.1% (n = 32), lo cual se ha considerado en la literatura como un factor de riesgo para la mortalidad de los pacientes con SARS-CoV-2. En tanto, la mortalidad final durante el seguimiento del estudio fue de 47.4% (n = 27) (Tabla 1); la mayoría de estos pacientes fue del sexo masculino con 60% (n = 21) (p = 0.016).

De acuerdo a la mortalidad, se ha teorizado sobre el índice neutrófilos/linfocitos, el cual se ha asociado con la gravedad de la enfermedad, los puntos de corte para la población mexicana de acuerdo con nuestro estudio, a su ingreso a urgencias se concentró la mayor parte en riesgo bajo y moderado con un porcentaje de 38.6% (n = 22) en cada diagnóstico; mientras que cuando los pacientes trascendieron a la Unidad de Cuidados Intensivos el mayor porcentaje se concentró en riesgo alto o grave con 43.6% (n = 24).

En relación a los datos biométricos, todos se comportaron como no paramétricos, por lo tanto, se expresaron en medianas y rangos. El número de linfocitos en urgencias fue de 0.9419 (0.29-2.55), en la UCI la mediana reportó ligero decremento con 0.8993 (0.17-6.55). El valor de los neutrófilos en urgencias fue de 10.03 (1.38-31.14) y en la UCI de 10.81 (2.30-44.89) y, por último, el valor del índice de neutrófilos/linfocitos en urgencias fue de 13.87 (1.39-75.95) y en la UCI de 19.53 (0.81-85.15) (Tabla 1).

Los análisis inferenciales para describir la relación de la mortalidad con las diversas variables del estudio demandaron pruebas como t de Student, χ² y curvas de ROC. En relación a la primera de las pruebas se observó que cuando los pacientes ingresaban al Servicio de Urgencias no mostraron diferencias significativas al compararse los egresos vivos con los fallecidos (p = 0.577) (Figura 1); mientras que una vez que el paciente se encontraba en la UCI el panorama cambiaba drásticamente y estos datos mostraban una significancia estadística (p = 0.006).

Figura 1: Análisis de asociación de acuerdo con el desenlace en la población estudio, y al índice de neutrófilos/linfocitos en la Unidad de Cuidados Intensivos. 

Con el fin de describir la relación que presentó el índice neutrófilos/linfocitos en torno a la mortalidad en la población de estudio, se calculó la media poblacional de éste a su ingreso al Servicio de Urgencias y en su estancia en la UCI y en ninguno de los casos reportó una significancia estadística (p = 0.278 y 0.075). Al agregar el punto de corte de edad ≥ 50 años en las mismas instancias los resultados fueron semejantes al anterior (p = 0.289 y 0.215), por lo cual se asumió que tanto la edad como un valor arbitrario del índice de neutrófilos/linfocitos de acuerdo a la población son datos independientes en relación a la mortalidad en la población de estudio, por lo que se procedió a realizar una curva de ROC, con el fin de calcular un valor sensible a mortalidad en la población.

Con respecto a la curva de ROC, el cual es un análisis cuya finalidad determina un valor de corte con alta sensibilidad a predecir un suceso (en nuestro objetivo mortalidad), arrojó un resultado significativo sólo en el índice neutrófilos/linfocitos cuando el paciente se encontraba en la UCI con un área bajo la curva de 0.728 (IC 0.597-0.860) (p = 0.004), mostró una especificidad de 80% cuando el índice tenía un valor de 10.35 o mayor en estos pacientes.

El cálculo para este parámetro no fue significativo cuando el paciente ingresó a urgencias y la hipótesis se negó con un área bajo la curva de 0.628 (IC 0.480-0.777).

Discusión

Desde diciembre de 2019 se reportaron los primeros casos de SARS-CoV-2 en el mundo, el sistema de salud chino, al igual que el mexicano, se vio desafiado al tener un promedio de 2,000 a 4,000 casos nuevos por día y con un incremento de la mortalidad en pacientes con comorbilidades o de edad mayor a 50 años.

Los coronavirus han existido desde tiempos inmemorables y uno de los síntomas más habituales era el resfriado común,¹⁷,¹⁸ a diferencia de ello los pacientes con SARS-CoV-2 tienen un patrón respiratorio y presenta un tropismo a órganos diana con receptores ACE2.³ El virus se une a estos receptores que se expresan de forma dominante en pulmones, tracto gastrointestinal, renal y cardiaco, lo que explica la sintomatología presente en los pacientes infectados.¹⁹

Mientras el virus ingresa en las células, el hospedero desarrolla una respuesta inmunológica importante que activa el complejo principal de histocompatibilidad, y en casos graves se han reportado niveles altos de citocinas proinflamatorias (IL-2, IL-7, IL-10, MCP1, TNF-α, TFG-β, INF-γ, quimiocinas y otras sustancias más). No obstante, en el sector público es prácticamente imposible evaluarlo a pesar de que se recomiende calcular en casos críticos de UCI dímero D, IL-6 o procalcitonina, por lo que nuestro principal objetivo fue evaluar el índice neutrófilos/linfocitos, que ha sido asociado a la gravedad de la enfermedad con valores superiores a 3.1 en combinación con la edad de los pacientes mayores a 50 años.

Entre nuestros resultados destaca que el valor reportado promedio en los pacientes que fallecieron durante su estancia en la UCI fue de 54.56 ± 10.89 años versus aquellos vivos que fue de 48.23 ± 11.42 (p = 0.037) (Figura 2), lo que concuerda con lo reportado en la literatura por diversos autores. Aunado a la edad, se ha reportado que estos pacientes sufren de leucopenia y linfocitopenia que al conjugarse con otros problemas en los que el virus afecta a otros órganos los desenlaces son peores.⁸ Desafortunadamente, por la naturaleza del protocolo y la saturación hospitalaria que se vivió, se tuvieron datos perdidos por causas externas al grupo de investigación, por lo que se decidió basar el análisis sólo en el índice neutrófilos/linfocitos, debido a que la mayoría de los pacientes tenían reportes de biometría hemática en su estancia en la UCI.

* Bajo el supuesto no paramétrico. ^‡ Hipótesis nula: área verdadera = 0.5

Figura 2: Porcentaje de sujetos con índice de neutrófilos/linfocitos en la Unidad de Cuidados Intensivos con un desenlace de mortalidad. 

Por lo anterior, se decidió buscar algún punto de corte en la población mexicana, Reyes-Gálvez y colaboradores reportaron en sepsis que un valor de 18.1 a 36 o incluso mayor es un valor del índice neutrófilos/linfocitos que se asocia con un estado severo o crítico de la enfermedad y se asocia de forma modesta con la escala de APACHE. De acuerdo con estos puntos de corte, la población que se analizó no reportó asociaciones significativas mientras se encontraban en los servicios de urgencias, posiblemente a que la respuesta inflamatoria aguda aún no se desarrollaba en su totalidad o la sintomatología primaria sólo es insuficiencia respiratoria que ameritaba su hospitalización y posterior pase a la UCI donde este valor fue significativo (p = 0.022).

La relación que encontró Reyes-Gálvez y colegas podría replicarse en nuestro estudio; sin embargo, se debe replicar la investigación y posiblemente recomendar realizar escalas como APACHE o incluso agregar algún otro indicador. Por lo anterior, en nuestro grupo se decidió aplicar un análisis para determinar una sensibilidad predictiva de un desenlace fatídico a través de una curva de ROC.

En los datos significativos anteriormente mostrados en la Figura 3, la curva demostró poseer un valor de 0.8 cuando el índice neutrófilos/linfocitos en la UCI era mayor a 10.35; los valores de edad, neutrófilos, linfocitos y el índice neutrófilos/linfocitos en urgencias fueron factores independientes, por lo que se debe estar al tanto de la evolución del paciente. Los datos anteriores muestran que en nuestra población la infección por SARS-CoV-2 no tiene un patrón o comportamiento específico y, que al igual que en la literatura, se limitan a hablar de mecanismos asociados a los receptores ACE2 sin tener un panorama certero aún.

Figura 3: Curva ROC para evaluar susceptibilidad y especificidad al índice neutrófilos/linfocitos en pacientes con SARS-CoV-2 en la Unidad de Cuidados Intensivos. 

En nuestra población reconocemos las limitantes en torno a la no inclusión de otras variables; sin embargo, se detectó un estudio de Che-Morales, en el que se analizaron neumonías adquiridas en la comunidad y se tomó como punto de corte un índice ≤ 7.2,¹⁰ que predecía los desenlaces graves u hospitalizados, esto podría ser muestra de que nuestros resultados de la curva de ROC se asemejan al mostrar una tendencia de incremento cuando el valor sobrepasa las 8.4 unidades que reportó Reyes-Gálvez.

Por último, reconocemos que los alcances de nuestro estudio no fueron los idóneos, por lo que sugerimos que en posteriores estudios se tomen en cuenta algunos parámetros que se han asociado con la mortalidad a fin de hacer un mayor alcance y tener conclusiones con mayor robustez.

Como el caso de Feng-Pang y su grupo, quienes hablan de valores como saturación parcial de oxígeno, PCR, procalcitonina y lactato deshidrogenasa aunado a una edad de 50 años,¹¹ a una escala como APACHE y el índice neutrófilos/linfocitos. No obstante, reconocemos nuestras fortalezas y sabemos que hasta ahora es el único reporte que existe en torno a SARS-CoV-2 en población mexicana que evalúa el índice neutrófilos/linfocitos.

Conclusiones