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Introducción
El cáncer oral representa un grave problema de salud pública, siendo el carcinoma de células escamosas la neoplasia maligna predominante de la cavidad oral y la orofaringe1. El carcinoma oral de células escamosas (COCE) representa entre el 90% y el 95% de todas las neoplasias malignas de la cavidad oral2. La incidencia del cáncer oral ha aumentado a nivel mundial; específicamente, el COCE afecta anualmente a aproximadamente 650 000 personas y es la causa de muerte de 350 0003. El COCE, debido a su alta morbilidad, se asocia con una pobre calidad de vida en los pacientes, ya sea a consecuencia del propio tumor o del tratamiento antineoplásico, y además presenta altas tasas de mortalidad4.
El cáncer oral ocupa el sexto lugar entre los más comunes en todo el mundo, y una tasa de mortalidad superior al 50%5. Las tasas mundiales más altas se ubican en países en vías de desarrollo del sur y del sudeste asiático, en particular en la India y Pakistán6,7, asociadas con la exposición a factores de riesgo, como el uso generalizado del tabaco y del betel en estas regiones. A nivel mundial, los varones se ven más afectados por el COCE que las mujeres, en una proporción de 2:18. Sin embargo, en los últimos años se ha observado una preocupante tendencia de aumento de la incidencia de cáncer oral, en adultos jóvenes y mujeres9,10, relacionado con cambios en el estilo de vida y la exposición a factores de riesgo y factores de riesgo emergentes11. En países occidentales, las localizaciones más comunes del COCE son el borde de la lengua, el piso de la boca y la orofaringe, mientras que en el sur de Asia predominan la mucosa bucal y el complejo gingivo-bucal12. El consumo de tabaco y sus productos de combustión son el principal factor de riesgo para el desarrollo del OSCC y son responsables de la mayoría de los casos11. El tabaco contiene numerosos compuestos cancerígenos que inducen alteraciones genéticas y epigenéticas en las células de la mucosa oral13. En el caso de las alteraciones genéticas, los compuestos cancerígenos del tabaco, al unirse al ADN, forman aductos que distorsionan la hélice del ADN e interfieren en su replicación y reparación, lo que conduce a mutaciones14. En cuanto a cambios epigenéticos, el consumo de tabaco puede inducir una metilación aberrante del ADN, modificaciones de las histonas y alteraciones en la expresión de los microARN, lo que contribuye al silenciamiento de los genes supresores de tumores y a la activación de los oncogenes15. El consumo habitual de bebidas alcohólicas también se ha identificado como un factor de riesgo significativo, ya que aumentan la permeabilidad del epitelio oral, son disolventes de carcinógenos del tabaco, generan radicales libres y acetaldehído, causantes de daño en el ADN. La exposición combinada al tabaco y al alcohol tiene un efecto sinérgico, elevando significativamente el riesgo de COCE1.
A pesar de las campañas mundiales antitabaquismo y de la limitación del consumo de bebidas alcohólicas, no se prevé, a corto y mediano plazo, que disminuya el consumo de ambos. Por lo tanto, es imperativo contar con herramientas confiables para el diagnóstico temprano del COCE y establecer su gradificación, que sugiera comportamiento y progresión. En las últimas décadas, la identificación y utilización de biomarcadores confiables para el diagnóstico, la detección precoz, el monitoreo de la progresión y la recurrencia se han convertido en una excelente opción. Los biomarcadores tienen el potencial de ser clínicamente aplicables no sólo para la detección precoz de tumores primarios, sino también para la identificación de recurrencias y la selección de blancos moleculares terapéuticos2. En esta revisión narrativa, exploraremos el estado actual de la investigación sobre la importancia de los biomarcadores en el contexto del COCE.
Material y Métodos
Estrategia de búsqueda. Se realizó una búsqueda sistemática en las bases de datos electrónicas MEDLINE (PubMed®) y Web of Science. El periodo de búsqueda abarcó del 1 de enero de 2015 al 30 de diciembre de 2024. Las palabras clave utilizadas se obtuvieron de los términos MeSH (PubMed®): cáncer oral, carcinoma de células escamosas, carcinoma oral de células escamosas, carcinoma epidermoide, biomarcadores, α-SMA (actina alfa del músculo liso), E-cadherina, N-cadherina, CEA (antígeno carcinoembrionario), EGF (Receptor del factor de crecimiento epidérmico), citoqueratina 19, p53, Ki-67. La estrategia de investigación fue la siguiente: (α-SMA) AND ((epidermoid carcinoma) OR ((Oral cancer) AND (oral squamous cell carcinoma))); para cada uno de los biomarcadores seleccionados.
Se utilizó EndNote X9.3.3 (Clarivate Analytics, Filadelfia, Pensilvania, Estados Unidos) para recopilar las citas identificadas y eliminar los duplicados. Los títulos y resúmenes de cada artículo fueron evaluados de forma independiente por dos autores (IGS y DIRR). Se excluyeron aquellos artículos si ambos revisores consideraban que no eran adecuados, con base en los títulos y resúmenes. Se leyó el texto completo para tomar una decisión final en caso de duda.
Resultados y Discusión
Biomarcadores en COCE
En los últimos años ha crecido el interés por la identificación y la aplicación de biomarcadores para el diagnóstico precoz, el pronóstico y el seguimiento del COCE. Existen muchas definiciones de biomarcadores. Las definiciones más recientes describen un biomarcador como un reactivo cuya característica es que puede medirse y evaluarse objetivamente como indicador de procesos biológicos normales, patogénicos o de respuestas farmacológicas a una intervención terapéutica16. Los biomarcadores pueden derivarse de diversas fuentes, como tejido tumoral, sangre, saliva u otros fluidos corporales, e incluir alteraciones genéticas, epigenéticas, proteómicas y metabolómicas que proporcionan información sobre la biología subyacente y el curso clínico del COCE17. La identificación y validación de biomarcadores fiables en el manejo del COCE son cruciales para hacer más específico y más temprano el diagnóstico, orientar las decisiones terapéuticas y predecir el pronóstico. Se han investigado varias categorías de biomarcadores por su posible utilidad en el COCE, incluidos marcadores genómicos, transcriptómicos, proteómicos y epigenéticos18. Algunos de estos biomarcadores son la actina alfa del músculo liso (α-SMA), la E-cadherina, la N-cadherina, el antígeno carcinoembrionario (CEA), el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), la citoqueratina 19 (CK19), el supresor tumoral p53 y el marcador de proliferación Ki-67. Estos biomarcadores pueden proporcionar información valiosa sobre los procesos moleculares subyacentes al COCE, lo que permite un diagnóstico más preciso, una planificación personalizada del tratamiento y una mejor evaluación del pronóstico de los pacientes.
Actina alfa del músculo liso
La actina alfa del músculo liso (α-SMA) es una proteína del citoesqueleto que se ha investigado como posible biomarcador del COCE. La α-SMA se expresa predominantemente en las células mioepiteliales y en los fibroblastos asociados al cáncer, y su expresión se ha asociado con el potencial invasivo del COCE19. La diferenciación de los fibroblastos en miofibroblastos es un evento crucial en el proceso de regeneración tisular tras una lesión. A lo largo de esta transformación, los miofibroblastos participan activamente en la reacción estromal ante la presencia de células cancerosas, lo que puede aumentar significativamente la capacidad invasiva y migratoria del tumor. Los miofibroblastos, caracterizados por la expresión de actina alfa del músculo liso, desempeñan un papel fundamental en el microambiente tumoral, facilitando la propagación y la invasión de las células malignas20. Esta interacción estromal-epitelial es un aspecto clave de los complejos mecanismos que subyacen a la progresión y al potencial metastásico del COCE. Varios estudios han demostrado que el aumento de la expresión de α-SMA se correlaciona con un pronóstico desfavorable y un mayor riesgo de metástasis en pacientes con COCE21. Del mismo modo, otros estudios han informado que la expresión inmunohistoquímica de α-SMA puede utilizarse para distinguir entre lesiones orales benignas y malignas, lo que pone de relieve su potencial como biomarcador diagnóstico22.
E-cadherina y N-cadherina
La E-cadherina y la N-cadherina son moléculas de adhesión celular que desempeñan un papel crucial en la transición epitelio-mesenquimal (TEM), un proceso fundamental en la progresión del cáncer y la metástasis23. La E-cadherina es un marcador clave del fenotipo epitelial, ya que mantiene la adherencia célula-célula y la arquitectura tisular, mientras que la regulación al alza de la N-cadherina se asocia con un estado celular más mesenquimal e invasivo24. La interacción dinámica entre estas dos cadherinas es un rasgo distintivo de la TEM, por lo que la regulación negativa de la E-cadherina y la regulación positiva concomitante de la N-cadherina permiten a las células cancerosas disociarse del tumor primario, volverse más móviles e invadir la matriz extracelular circundante.
Varios estudios inmunohistoquímicos han demostrado que la regulación negativa de la E-cadherina y la regulación positiva de la N-cadherina están asociadas con una mayor agresividad tumoral, con mayores tasas de metástasis en los ganglios linfáticos y con peores resultados clínicos en pacientes con COCE25. Por el contrario, otras investigaciones han descubierto que ciertos patrones que involucran a HSP90, p53 y E-cadherina podrían servir como posibles biomarcadores pronósticos independientes, capaces de predecir un mal pronóstico en el COCE26. Este «cambio» en la cadherina es un paso crítico que facilita las etapas iniciales de la cascada metastásica, permitiendo que las células cancerosas escapen del sitio primario y establezcan tumores secundarios en lugares distantes. En consecuencia, la desregulación de la E-cadherina y la N-cadherina se ha investigado ampliamente como posibles biomarcadores para el pronóstico y el tratamiento del COCE27.
Antígeno Carcinoembrionario
El antígeno carcinoembrionario (CEA) es una glicoproteína que se expresa típicamente durante el desarrollo fetal e interviene en la adhesión célula-célula28. Sin embargo, su expresión suele estar regulada a la baja en los tejidos adultos sanos. Curiosamente, se han observado niveles elevados de CEA en diversos tipos de cáncer, incluido el COCE29. Este aumento de la expresión del CEA puede estar asociado con una enfermedad más avanzada y un peor pronóstico en los pacientes con COCE. Además, algunos estudios han informado de niveles elevados de CEA tanto en la saliva como en el suero de los pacientes con COCE30. Además, se ha sugerido que el uso combinado de biomarcadores salivales, como Naa10p y CEA, mejora el rendimiento diagnóstico y la tasa de detección precoz del COCE31. Estos hallazgos ponen de relieve la utilidad potencial del CEA como biomarcador valioso para la detección, el pronóstico y el tratamiento de esta forma desafiante de cáncer de cabeza y cuello. Otros estudios28 también han explorado el valor diagnóstico del ErbB2 salival, un receptor de la quinasa de tirosina implicado en diversos procesos celulares, junto con el CEA para el COCE.
Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico
El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es un receptor de tirosina quinasa transmembrana que desempeña un papel crucial en la regulación de la proliferación, la supervivencia y la invasión celular32. El EGFR se sobreexpresa con frecuencia en los carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello, especialmente en los casos negativos para el VPH33. Sin embargo, el valor pronóstico de la expresión del EGFR para determinar el riesgo de COCE sigue sin estar claro, ya que algunos estudios han sugerido que su expresión no es un marcador útil de forma sistemática34. A pesar de ello, la sobreexpresión o la desregulación del EGFR se ha asociado con una enfermedad más agresiva, un mayor potencial metastásico y peores resultados clínicos en pacientes con COCE35. Las investigaciones en curso están explorando el potencial de las terapias dirigidas al EGFR para el tratamiento del COCE, como los inhibidores de la tirosina quinasa o los anticuerpos monoclonales, especialmente en los casos en los que la sobreexpresión del EGFR es un factor clave en la progresión del tumor36.
Citoqueratina 19
La citoqueratina 19 (CK19) es una proteína de filamentos intermedios de tipo I ampliamente expresada en células epiteliales simples y estratificadas, incluidas las de la cavidad oral. Si bien la regulación de la expresión de CK19 en cánceres aún se encuentra en investigación, informes previos han sugerido que puede desempeñar un papel supresor de tumores en el cáncer de mama, pero un papel promotor de tumores en los cánceres de colon e hígado37. Curiosamente, se han observado niveles elevados de CK19 en la saliva de pacientes con COCE, lo que indica su potencial como biomarcador no invasivo para la detección y el monitoreo de esta enfermedad38. Los estudios han reportado que los niveles salivales de CK19 son significativamente más altos en pacientes con COCE que en controles sanos, y estos niveles elevados se asocian con etapas más avanzadas de la enfermedad39. Sin embargo, la expresión inmunohistoquímica de CK19 en COCE depende del grado de metástasis y diferenciación tumoral. Si bien este biomarcador puede servir como indicador pronóstico, brindando información valiosa sobre la agresividad tumoral y los resultados clínicos, todavía se debate su utilidad como herramienta diagnóstica independiente40.
p53
Es una proteína supresora de tumores que desempeña un papel fundamental en la regulación de la progresión del ciclo celular, la apoptosis y la estabilidad genómica41. El gen p53 se encuentra frecuentemente mutado en varias neoplasias malignas, incluido el COCE, lo que conduce a la acumulación de la proteína p53 mutante y su posterior detección en células tumorales42. Conocida a menudo como el “guardián del genoma”, p53 actúa como un portero clave, previniendo la proliferación de células con daño en el ADN o con inestabilidad genómica. Sin embargo, el papel preciso de p53 en el desarrollo y la progresión del cáncer oral sigue siendo complejo y multifacético43. La inactivación o mutación de p53 es un evento común en la patogénesis del COCE y ha sido ampliamente estudiada como un potencial biomarcador de esta enfermedad44. La sobreexpresión de la proteína p53 mutante, que a menudo se debe a mutaciones en el gen TP53, se ha asociado con un comportamiento tumoral más agresivo, mayor metástasis a ganglios linfáticos y peores resultados clínicos en pacientes con COCE. Esto se atribuye a la incapacidad de la proteína p53 mutante para suprimir eficazmente el crecimiento y la progresión tumoral42. Sin embargo, la relación entre el estado de p53 y el pronóstico en COCE no siempre es directa, ya que algunos estudios no han encontrado una correlación clara entre la expresión de p53 y los resultados de la enfermedad45. Esto sugiere que la utilidad clínica de p53 como biomarcador independiente para COCE puede ser limitada, y se necesita más investigación para comprender mejor su papel en el contexto de esta enfermedad. Explorar el uso de p53 en combinación con otros marcadores moleculares podría ayudar a mejorar su valor diagnóstico y pronóstico, proporcionando a los clínicos información más completa para guiar las decisiones terapéuticas y el manejo de los pacientes.
Ki-67
La proteína Ki-67 es un marcador bien establecido de proliferación celular, ya que su expresión está estrechamente vinculada a la progresión del ciclo celular46. En el contexto del COCE, numerosos estudios han examinado el potencial de Ki-67 como biomarcador para la detección de la enfermedad, el pronóstico y la respuesta al tratamiento. La sobreexpresión de Ki-67 se ha observado de manera constante en muestras tumorales de COCE en comparación con la mucosa oral normal, lo que sugiere su utilidad como marcador diagnóstico47. Además, el nivel de expresión de Ki-67 se ha asociado con varias características clínico-patológicas, como el tamaño tumoral, la metástasis a ganglios linfáticos y el estadio de la enfermedad, lo que sugiere su potencial valor pronóstico. Algunos estudios han reportado que la alta expresión de Ki-67 está vinculada a un pronóstico más desfavorable y a una menor supervivencia global en pacientes con COCE, lo que resalta su potencial como marcador de agresividad48. Sin embargo, la significación clínica de Ki-67 como biomarcador para COCE sigue siendo objeto de debate, ya que la correlación entre su expresión y los resultados de la enfermedad no siempre es clara(49). Factores como el método de evaluación, los valores de corte utilizados para definir la alta versus la baja expresión y la heterogeneidad de los tumores COCE pueden contribuir a los hallazgos inconsistentes reportados en la literatura. A pesar de estas limitaciones, la evaluación de la expresión de Ki-67, tanto de forma aislada como en combinación con otros marcadores moleculares, aún puede proporcionar información valiosa a los clínicos sobre el estado proliferativo de los tumores COCE y guiar la selección de estrategias terapéuticas apropiadas.
Si bien la sobreexpresión o desregulación de EGFR, los niveles elevados de CK19 y las alteraciones en p53 y Ki-67 se han relacionado con varios aspectos del COCE, su utilidad clínica como biomarcadores independientes sigue siendo debatida. La relación entre estos marcadores moleculares y los resultados de la enfermedad suele ser compleja y multifacética, y se requiere más investigación para comprender plenamente su papel en el diagnóstico, pronóstico y manejo del COCE. El uso de estos biomarcadores, en combinación con otros factores moleculares y clínico-patológicos, podría aportar información más completa para guiar a los profesionales de la salud en la toma de decisiones y mejorar la atención de los pacientes.
Conclusión
La importancia de los biomarcadores en el diagnóstico, pronóstico y manejo del COCE no puede subestimarse. Numerosos estudios han investigado el potencial de varios marcadores moleculares, incluidos EGFR, CK19, p53 y Ki-67, como indicadores diagnósticos y pronósticos de esta enfermedad. Aunque la sobreexpresión o desregulación de estos biomarcadores se ha asociado con diversas características clínico-patológicas y desenlaces de la enfermedad, su utilidad clínica como marcadores independientes sigue siendo motivo de debate. La relación entre estos biomarcadores y el COCE suele ser compleja, y factores como la heterogeneidad tumoral, los métodos de evaluación y los valores de corte pueden contribuir a las inconsistencias reportadas en la literatura.
De cara al futuro, la integración de múltiples biomarcadores, junto con otros datos clínicos y patológicos, podría ofrecer un enfoque más integral para el diagnóstico, pronóstico y tratamiento personalizados del COCE. La investigación continua en esta área será fundamental para dilucidar aún más el papel de los biomarcadores en esta enfermedad y para desarrollar herramientas más sólidas y clínicamente relevantes que sirvan de guía en el manejo de los pacientes.
