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Generalidades
Se sabe que el microbioma gastrointestinal desempeña un papel integral en la homeostasis general; sin embargo, sus alteraciones pueden conducir al desarrollo y la progresión de diversas enfermedades. Esta comunidad compleja contiene entre 100 y 1000 especies de bacterias, todas con capacidad de interactuar con el huésped de diferentes maneras. El concepto de modular el microbioma gastrointestinal para mejorar los resultados de salud está ahora bien establecido en la medicina moderna. Las aplicaciones médicas basadas en el microbioma se dividen en dos categorías: biomarcadores y terapias. Entre las intervenciones reconocidas se incluyen las dietéticas, los prebióticos, los probióticos, los antibióticos y el trasplante de microbiota fecal. Los estudios recientes han planteado la posibilidad de nuevas bioterapias vivas y terapias con fagos para el manejo y el tratamiento de una gran variedad de enfermedades. Con la expansión de diversas terapias dirigidas a microbios, junto con una creciente disponibilidad de perfiles metagenómicos intestinales a bajo costo, es oportuno evaluar críticamente las capacidades actuales y determinar áreas fundamentales en las que centrar la investigación futura1-6.
Comprender las interacciones del microbioma y la respuesta terapéutica brinda la oportunidad de realizar intervenciones personalizadas para lograr resultados óptimos o evitar reacciones adversas. En este contexto, la estratificación de los pacientes basada en el microbioma para dirigir adecuadamente las terapias existentes a pacientes específicos y definir respuestas a vacunas y otras terapias representa un área emergente para la aplicación de tecnologías basadas en el microbioma7-17.
En cuanto a los probióticos, la Organización de las Naciones Unidas para la Alimentación y la Agricultura y la Organización Mundial de la Salud los definen como «microorganismos vivos que, cuando se administran en cantidades adecuadas, confieren un beneficio para la salud del huésped». Los probióticos se han consumido desde hace al menos 10,000 años, cuando formaban parte de alimentos como el yogur y la leche fermentada. Estos alimentos fermentados generalmente contenían una mezcla de lactobacilos, bifidobacterias y otras cepas bacterianas productoras de ácido láctico, que en circunstancias específicas pueden resultar beneficiosas. Este hallazgo llevó al desarrollo de probióticos modernos que pueden administrarse en dosis controladas de bacterias vivas purificadas. Los probióticos ejercen su efecto colonizando de manera transitoria un sitio determinado del cuerpo, donde confieren beneficios para la salud. Estos incluyen el aumento de la resistencia a la colonización al inhibir el crecimiento y la implantación de patógenos mediante la competencia por los nutrientes y la destrucción directa a través de antimicrobianos como las bacteriocinas. Las bacterias luminales tienen más probabilidades de interactuar con los probióticos que las bacterias asociadas a la mucosa; por lo tanto, su uso como tratamiento en enfermedades vinculadas con bacterias de la mucosa, como la enfermedad inflamatoria intestinal, puede ser limitado. Los probióticos también pueden modular las funciones inmunitarias innatas y adaptativas del huésped mediante interacciones con células epiteliales o dendríticas. Estas interacciones inducen respuestas inmunitarias antiinflamatorias de macrófagos y linfocitos T y B. Asimismo, pueden estimular la producción de mucina, mejorando la integridad de la barrera mucosa intestinal, en parte mediante la producción de ácidos grasos de cadena corta18-32.
Generalmente, la mayoría de los probióticos no colonizan el intestino. Por lo tanto, cuando la eficacia depende de su presencia, puede ser necesaria una dosificación sostenida o repetida para mantener el beneficio. Esto se ha observado en personas de edad avanzada, en quienes las que consumieron probióticos durante 13.5 años mostraron mayores cambios en la abundancia de géneros beneficiosos, como Bifidobacterium, que las que recibieron solo 3 años de tratamiento. Sin embargo, aunque un probiótico no colonice directamente el tracto gastrointestinal, su presencia transitoria parece facilitar la colonización por otras bacterias beneficiosas, como Lachnoclostridium, Blautia y Clostridium21-24. De manera similar, en ratones cuya microbiota había sido alterada por antibióticos, los probióticos lograron restaurar la diversidad del microbioma hasta el 99.8% de lo observado antes del tratamiento, frente al 80% alcanzado sin probióticos. Es importante destacar que el probiótico no colonizó a estos ratones y se especula que los efectos beneficiosos ocurrieron por interacciones con la barrera intestinal, que reforzaron su integridad, o por acciones directas sobre el epitelio intestinal, que desencadenaron una respuesta antiinflamatoria21,22,29,31,32.
En la mayoría de las jurisdicciones, los probióticos se consideran productos alimenticios, lo que limita la estandarización de su viabilidad y eficacia. Para contrarrestar esto, la American Gastroenterological Association desarrolló unas pautas para su uso en humanos. Actualmente, estas no respaldan el uso de probióticos para el tratamiento o la prevención de infecciones por Clostridioides difficile, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa ni la enfermedad inflamatoria intestinal. Sin embargo, la evidencia preliminar respalda su uso en pacientes en tratamiento con antibióticos, aunque su papel en la reservoritis sigue siendo controvertido. También existe evidencia sólida a favor de los probióticos en recién nacidos prematuros con bajo peso al nacer para prevenir la enterocolitis necrotizante. En cambio, la evidencia es moderada en contra de su uso en niños con gastroenteritis aguda. Ante estas brechas de conocimiento, está claro que se requieren más ensayos para definir las indicaciones precisas de los probióticos en las condiciones mencionadas33-37.
En años recientes, la Sociedad Europea de Gastroenterología Pediátrica, Hepatología y Nutrición, a través de su grupo de trabajo sobre probióticos y prebióticos, ha publicado unas guías clínicas sobre el uso de probióticos para prevenir o tratar trastornos gastrointestinales seleccionados en niños, las cuales han sido actualizadas38-42. El objetivo de esta guía ibero-latinoamericana es evaluar las evidencias nacionales y regionales actualizadas para establecer recomendaciones basadas tanto en la evidencia científica como en la experiencia del grupo de trabajo de la Sociedad Latinoamericana de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica.
Estrategia de análisis de la evidencia y ensamblado de recomendaciones
Tipos de estudios
Se incluyeron ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECA), incluidos los ensayos aleatorizados grupales o en conglomerados, los ensayos clínicos cuasialeatorizados y los ensayos cruzados si los datos de las diferentes fases estaban disponibles; todos con un seguimiento de los participantes al menos durante 1 semana de tratamiento.
Estrategia de búsqueda para la identificación de los estudios
El grupo especializado de identificación de la evidencia condujo la búsqueda sistemática de ECA, restringiendo el idioma de búsqueda a artículos en español o inglés, desde el 1 de enero de 2000 hasta el 31 de mayo de 2023.
Bases de datos analizadas
La búsqueda de la evidencia utilizada para el ensamblado de la presente revisión sistemática se realizó en las siguientes bases de datos:
− The Cochrane ENT Trials Register, analizada vía CRS web hasta el 31 de mayo de 2023.
− The Cochrane Register of Controlled Trials (CENTRAL), analizada vía CRS Web hasta el 31 de mayo de 2023.
− Ovid MEDLINE Daily and Ovid MEDLINE (desde el 1 de enero de 1966 hasta el 31 de mayo de 2023).
− Ovid EMBASE (desde el 1 de enero de 1966 hasta el 31 de mayo de 2023).
− Ovid CAB Abstracts (desde el 1 de enero de 1966 hasta el 31 de mayo de 2023).
− EBSCO CINAHL (desde el 1 de enero de 1966 hasta el 31 de mayo de 2023).
− Ovid AMED (desde el 1 de enero de 1966 hasta el 31 de mayo de 2023).
− EMBASE (desde el 1 de enero de 1966 hasta el 31 de mayo de 2023).
− PubMed (desde el 1 de enero de 1966 hasta el 31 de mayo de 2023).
− LILACS (desde el 1 de enero de 1966 hasta el 31 de mayo de 2023).
− Web of Knowledge, Web of Science (desde el 1 de enero de 1966 hasta el 31 de mayo de 2023).
− ClinicalTrials.gov.
− Artículos en avance de publicación (ahead of print), en proceso o en otros sitios de citaciones no indizados.
El grupo de expertos en búsqueda de información modeló las estrategias temáticas para la búsqueda en las bases de datos señaladas, combinando estrategia de búsqueda altamente sensible publicada por la Colaboración Cochrane para identificar ensayos clínicos controlados, como se describe en el Manual Cochrane para el Análisis Sistematizado de Intervenciones versión 5.1.0.
Búsqueda de otras fuentes de evidencia
Se evaluaron los listados de referencias de las publicaciones identificadas para encontrar ensayos adicionales. De forma adicional, los expertos evaluaron Ovid-MEDLINE y la Biblioteca Cochrane para identificar revisiones sistemáticas que pudieran ser relevantes para la presente revisión, y que al mismo tiempo permitieran identificar referencias de segundo orden para así encontrar ensayos adicionales. También se efectuó una búsqueda sistematizada en Google Scholar con la finalidad de identificar literatura gris.
Selección de los estudios
Parte de los autores de la revisión evaluaron de manera independiente y en pares todos los títulos y resúmenes de los estudios obtenidos en las búsquedas para identificar aquellos potencialmente relevantes. Ellos mismos evaluaron el texto completo de cada uno de los estudios potencialmente pertinentes para determinar si cumplían con los requisitos de inclusión y los criterios de exclusión para esta revisión. Se resolvió cualquier discrepancia mediante discusión y consenso, con la participación de un tercer autor cuando fue necesario.
Extracción y gestión de los datos
Los autores de la revisión, trabajando en pares, extrajeron los datos de cada artículo de forma independiente. Cuando hubo discrepancias en los datos extraídos por diferentes autores de la revisión, se compararon con los informes originales y las diferencias se resolvieron mediante discusión y consenso, con la participación de un tercer autor cuando fue necesario. Se incluyeron características clave de los estudios, como el diseño, el ámbito de la realización, el tamaño de la muestra, la población y cómo se definieron los desenlaces de los estudios. Se incluyeron también la edad de los participantes y el tipo de patología.
Evaluación del riesgo de sesgo de los estudios incluidos en la revisión
Los diferentes autores, trabajando en pares, valoraron el riesgo de sesgo de cada uno de los estudios incluidos, considerando lo indicado en el Manual Cochrane (Fig. 1). Se evaluaron, como sesgos:
− Generación de la secuencia.
− Ocultamiento de la asignación de la intervención.
− Cegamiento de las intervenciones.
− Cegamiento de los evaluadores de las intervenciones.
− Reporte de desenlaces incompletos.
− Reporte selectivo de desenlaces.
− Otras fuentes de sesgos.
Se utilizó la herramienta Cochrane de Riesgo de Sesgo, descrita en RevMan 5.3.34, la cual incluye cada uno de los dominios reportados en el ensayo y asigna un juicio acerca de lo adecuado de cada reporte, como riesgo «bajo», «alto» o «incierto» de sesgo.
Mediciones del efecto del tratamiento
Se reportan los resultados dicotómicos (p. ej., proporción de participantes con resolución de sus síntomas) como razón de riesgo (RR) o razón de momios (OR, odds ratio) con intervalos de confianza del 95% (IC 95%). Para los resultados clave que se presentaron en las tablas de «Resumen de hallazgos», se expresan como números absolutos basados en los resultados ponderados y comparados con el riesgo asumido.
El riesgo basal asumido se calculó mediante la mediana de los riesgos del grupo de control en los estudios incluidos, utilizando esto para representar una «población de riesgo medio», o mediante el riesgo promedio de los grupos de control en los estudios incluidos, para representar la «población de estudio». De forma adicional, dependiendo de los desenlaces se clasificaron los hallazgos en dos grupos: población de bajo riesgo o población de alto riesgo.
Para los resultados continuos, los efectos del tratamiento se expresaron como diferencia de medias (DM) con desviación estándar (DE) o IC 95%. En caso contrario, y dependiendo de las escalas de medición, se utilizó la diferencia de medias estandarizada (DME).
2.10 Evaluación de la heterogeneidad de los resultados
Se evaluó la heterogeneidad clínica (incluso ante la ausencia de heterogeneidad estadística) al examinar los ensayos incluidos para detectar posibles diferencias entre los estudios en cuanto a los tipos de participantes reclutados (incluida la edad), las intervenciones de interés (ajustando por las dosis empleadas) en comparación con las intervenciones de control utilizadas y los resultados medidos. Se evaluó la heterogeneidad estadística mediante la inspección visual de los forest plot y considerando la prueba de χ2 de Pearson (con un valor de significancia prefijado de p < 0.05) y el estadístico I2 (medida de la variabilidad que se debe a la heterogeneidad más que al azar), considerando un valor predeterminado del 60% al 80% como heterogeneidad leve a moderada, del 81% al 90% como heterogeneidad moderada a alta y > 90% como heterogeneidad excesiva.
Síntesis y análisis de la información (construcción de los metaanálisis)
La construcción de los metaanálisis se realizó utilizando STATA versión 18.0. Para los desenlaces dicotómicos se calcularon las OR mediante el método de Peto o de Mantel-Haenszel con varianza inversa, así como los riesgos relativos (RR), bajo un modelo de efectos aleatorios de DerSimonian y Laird. Para los desenlaces continuos, cuando todos los datos fueron evaluados con la misma escala, se agruparon las medias finales con los cambios respecto al basal y se reportaron como DM; en caso contrario, se empleó la DME. Considerando las posibles diferencias en los desenlaces primarios, se realizaron análisis estratificados en los forest plot de acuerdo con el tipo de comparador (placebo o activo), reportando además la cepa y la dosis del probiótico evaluado.
Ensamblado de los resúmenes de los hallazgos mediante tablas GRADE
Utilizando el abordaje GRADE, mediante revisión y análisis en pares, seis de los autores de la revisión calificaron la calidad global de la evidencia utilizando la herramienta GDT (http://www.guidelinedevelopment.org/) para los desenlaces de mayor relevancia, considerando que la calidad de la evidencia reportada en estas tablas representa el grado de confiabilidad de que el estimado del efecto es correcto y su nivel de aplicabilidad en la correspondiente toma de decisiones.
Elaboración de las recomendaciones basadas en la experiencia y el análisis de consenso mediante panel Delphi
Posterior a la revisión de la evidencia y el ensamblado de la tablas GRADE de evidencia y de los metaanálisis cuando aplicó, se realizó un panel Delphi de consenso entre los firmantes de la guía, todos ellos con un promedio de 28 ± 12 años de experiencia atendiendo menores de 18 años con las condiciones de salud incluidas en el presente documento, el 80% de los cuales reportaron dar consulta privada y pública. Para cada uno de los planteamientos de eficacia y seguridad se utilizó una escala tipo Likert de 0 a 10, y al final se llegó a un consenso de grupo que se presenta para cada indicación de forma tabular.
Alcances y población objetivo
Para el análisis de la evidencia relacionada con el papel de los probióticos en la gastroenterología pediátrica, el grupo de trabajo utilizó como soporte la definición internacionalmente aceptada de los probióticos, considerándolos como «microorganismos vivos que, cuando se administran en cantidades adecuadas, confieren un beneficio para la salud del huésped»42. La evidencia sobre microorganismos inviables no fue considerada en el ensamblado de la presente guía. De igual forma, no se incluyen las evidencias que consideran el análisis de la evidencia bajo el concepto de probióticos en general. La presente guía incluye solo aquellas evidencias y recomendaciones enfocadas en el análisis de cepas probióticas específicas, pero nunca bajo la definición ambigua de «probióticos en general», ni tampoco los estudios realizados con probióticos adicionados a las fórmulas lácteas infantiles. Los profesionales de la salud interesados en el papel de los probióticos adicionados a las fórmulas infantiles podrán consultar la publicación de Indrio et al.43 al respecto.
Se ensamblaron las recomendaciones en esta guía si, y solo si, se identificaron al menos dos ensayos clínicos realizados con el probiótico específico. No se consideraron combinaciones de probióticos, dada la dificultad para identificar el efecto diferenciado de cada cepa, a excepción de los casos en que el modelo de ensayo clínico evaluó las cepas por separado y, en una tercera rama de intervención, la combinación de ellas.
Las recomendaciones emitidas en la presente guía aplican a menores de 18 años, incluyendo recién nacidos pretérmino extremos y recién nacidos pretérmino con peso bajo al nacimiento. Desde el punto de vista de los profesionales de la salud, está encaminada a brindar información pertinente para la toma de decisiones de médicos generales y de especialistas en el área de la pediatría que atienden a esta población con las patologías aquí descritas, como neonatólogos, pediatras generales o gastroenterólogos pediatras, entre otros.
Recomendaciones específicas para el uso de probióticos
Probióticos en las infecciones gastrointestinales agudas
DISCUSIÓN GENERAL
Hasta finales del año 2020 se habían publicado 16 revisiones sistemáticas con alrededor de 150 ensayos clínicos de diferente calidad sobre la eficacia y la seguridad de diversas cepas de probióticos como coadyuvantes en el manejo de la gastroenteritis aguda. Se efectuaron recomendaciones favorables con grado variable de certeza de la evidencia para Saccharomyces boulardii, Lactobacillus rhamnosus GG y Limosilactobacillus reuteri DSM 17938, y de forma similar se efectuaron recomendaciones no favorables debido a la calidad de la evidencia identificada para Lactobacillus helveticus R0052, L. rhamnosus R0011 y Bacillus clausii cepas O/C, SIN, N/R y T. En ese mismo año, la American Gastroenterological Association publicó una recomendación condicionada no favorable para el uso de probióticos en niños con gastroenteritis infecciosa aguda, radicados en Canadá o en los Estados Unidos de América, fundamentando esta decisión en la evaluación de 89 ECA y la no extrapolabilidad de los estudios analizados considerando que fueron realizados fuera de dichos países44, así como en dos ensayos clínicos realizados en Canadá y en los Estados Unidos de América que no encontraron impacto positivo en las variables de desenlace44-46.
Posteriormente se publicó una revisión sistemática Cochrane de 82 ECA con alrededor de 12,127 participantes, de los cuales el 95% eran niños. Se identificó que, en términos generales, los probióticos considerados como grupo total redujeron el riesgo de duración de la diarrea ≥ 48 horas (36 ECA; n = 6053; RR: 0.64; IC 95%: 0.52 a 0.79), así como la duración media de la diarrea (56 ECA; n = 9138; DM: -21.3 horas; IC 95%: −26.9 a -15.7). Desafortunadamente, cuando se efectuó un análisis de sensibilidad incluyendo solo ECA con bajo riesgo de sesgo, no se identificó un impacto estadísticamente significativo sobre el riesgo de duración de la diarrea ≥ 48 horas (2 ECA; n = 1770; RR: 1.00; IC 95%: 0.91 a 1.09) o de duración de la diarrea (6 ECA; n = 3058; MD: 8.64 horas; IC 95%: −29.4 a 12.1; p = NS). Finalmente, se efectuó un análisis secundario de cepas individualizadas, pero solo posible evaluar tres cepas de probióticos. Se observó que la reducción del riesgo de duración de la diarrea ≥ 48 horas demostró diferencias estadísticamente significativas solo para L. rhamnosus GG (6 ECA; n = 1557; RR: 0.79; IC 95%: 0.65 a 0.97; heterogeneidad sustancial con I2 de 67%). La duración de la diarrea fue significativamente reducida con L. rhamnosus GG (14 ECA; n = 3344; MD: −22.5; IC 95%: -32.7 a -12.3; heterogeneidad sustancial), S. boulardii (11 ECA; n = 1617; MD: -24,6 horas; IC 95%: -35.3 a -13.9; heterogeneidad sustancial) y L. reuteri DSM 17938 (6 ECA; n = 433; DM: −22.8 horas; IC 95%: −31.95 a −13.7; heterogeneidad no significativa)47.
L. RHAMNOSUS GG
Análisis de la evidencia para L. rhamnosus GG en la diarrea aguda
Se efectuó una búsqueda de artículos publicados hasta mayo de 2023 en las bases de datos referidas en la segunda sección de esta guía, considerando las limitantes de diseño de los estudios y de idioma de publicación referidos. Se utilizaron los términos de búsqueda "diarrea", "gastroenteritis" y "probiótico". Se incluyeron los ECA que describían las intervenciones con L. rhamnosus GG para la diarrea aguda con inclusión de menores de 18 años, en los cuales el probiótico se administró en dosis única o repetida en el día, y se excluyeron del análisis las publicaciones o subgrupos con diarrea persistente o crónica, o con diarrea asociada a antibióticos. No se incluyeron publicaciones relacionadas con intervenciones para fines preventivos ni artículos particulares sin datos completos, como resúmenes y cartas. Se excluyeron adicionalmente los estudios que utilizaron mezclas de L. rhamnosus GG con otras cepas probióticas. El análisis de los resultados se enfocó en el impacto de la administración de este probiótico sobre la duración de la diarrea, el impacto en la frecuencia de las evacuaciones, la reducción del riesgo para permanecer con evacuaciones líquidas o semilíquidas, la reducción del riesgo de hospitalización, la duración de la hospitalización, la capacidad para mejorar otros síntomas gastrointestinales asociados al cuadro diarreico, y la frecuencia de potenciales eventos adversos relacionados (Fig. 2).
Hasta mayo de 2023 se identificaron 19 ECA relacionados con la utilización de L. rhamnosus GG como cepa única en menores de 18 años con diarrea aguda, que reunieron los parámetros mínimos para permitir su evaluación de calidad de la evidencia, análisis de desenlaces e inclusión en esta publicación48-66. La evaluación de la calidad de la evidencia identificó grados variables de heterogeneidad en cuanto a la calidad metodológica de la evidencia analizada: el 31% de los artículos presentaron algún nivel de limitación relacionada con la generación aleatoria de las secuencias, el 26% relacionada con el cegamiento de la asignación y el 37% relacionada con el reporte selectivo de resultados, observando incluso limitaciones muy importantes en relación con el cegamiento de los evaluadores de los desenlaces y el reporte incompleto de los resultados (Tabla 1).
Tabla 1 Evaluación de la calidad de la evidencia para L. rhamnosus GG en la diarrea aguda
| Autor, año | Generación aleatoria de la secuencia | Cegamiento de la asiganción | Cegamiento de participantes y personal | Cegamiento de los evaluadores de desenlaces | Reporte incompleto de desenlaces | Reporte selectivo de resultados | Otros sesgos |
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| Basu, 2007 |  |
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| Basu, 2009a | |
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| Basu, 2009b | |
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| Canani, 2007 | |
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| Costa-Ribeiro, 2003 | |
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| Czerwionka, 2009 | |
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| Guandalini, 2000 | |
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| Guarino, 1997 | |
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| Isolauri, 1994 | |
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| Jasinski, 2002 | |
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| Misra, 2009 | |
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| Nixon, 2012 | |
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| Pant, 1996 | |
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| Raza, 1995 | |
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| Ritchie, 2010 | |
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| Schnadower, 2018 | |
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| Shornikova, 1997 | |
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| Sindhu, 2014 | |
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| Sunny, 2014 | |
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Desde el punto de vista de la evaluación de los impactos, se demostró que los niños que recibieron L. rhamnosus GG presentaron en promedio una reducción de la diarrea de 1 día, independientemente de la dosis administrada (15 ECA; n = 3721; DM: −24 horas; IC 95%: −37 a −12). Adicionalmente, se observó una reducción significativa del riesgo de persistencia del cuadro diarreico más de 3 días (OR: 0.5; IC 95%: 0.4 a 0.8) o 4 días (OR: 0.6; IC 95%: 0.4 a 0. 8). Al efectuar un análisis estratificado en relación con la dosis administrada de L. rhamnosus GG, se identificó un efecto más favorable sobre la duración de la diarrea (12 ECA; n = 2949; MD: −23 horas; IC 95%: −36 a −9) y la reducción de la frecuencia de evacuaciones por día (6 ECA; n = 2262; DM: −1,1; IC 95%: −2 a −0,3) cuando se utilizaron dosis ≥ 1010 UFC/día (Tabla 2).
Nuestros análisis son concordantes con los de un metaanálisis en red en el que se evaluó de forma comparativa la eficacia de diversas cepas no combinadas y de combinaciones de probióticos como coadyuvantes en la diarrea aguda. Para el caso de L. rhamnosus GG analizado como cepa no combinada, se incluyeron 17 ECA, con un total de 2050 niños aleatorizados para recibir este probiótico, y se identificó una reducción significativa en la duración del cuadro diarreico (DM: −0.78; IC 95%: −1.12 a −0.44) y en la frecuencia de las evacuaciones (DM: −0.66; IC 95%: −1.2 a −0.14)48-67.
Recomendaciones basadas en la experiencia para L. rhamnosus GG en la diarrea aguda
El panel de expertos, con un promedio mensual de atención de 9 ± 5 menores de 5 años, recomienda administrar en promedio 14 días este probiótico. Se percibe como un probiótico muy eficaz (calificación promedio 8.3 ± 1.3), con una muy buena mejoría de los desenlaces principales (8.0 ± 1.0), con una muy buena aceptación por los cuidadores y los pacientes (8.9 ± 1.2), y con un perfil máximo de seguridad (9.9 ± 0.4).
BOULARDII
Análisis de la evidencia para S. Boulardii en la diarrea aguda
De forma similar a la búsqueda y el análisis de la evidencia sobre L. rhamnosus GG, se efectuó para S. boulardii una búsqueda de artículos publicados hasta mayo de 2023 en las bases de datos referidas en la segunda sección de esta guía, considerando las limitantes de diseño de los estudios y de idioma de publicación referidas. Se utilizaron los términos de búsqueda "diarrea", "gastroenteritis", "probiótico", "Saccharomyces boulardii", "S. boulardii, boulardii", así como la opción (*) para incluir las variaciones de los términos. Se incluyeron ECA que describían las intervenciones con S. boulardii para la diarrea aguda, con inclusión de menores de 18 años, en los cuales el probiótico se administró en dosis única o repetida en el día, y se excluyeron del análisis las publicaciones y los subgrupos de diarrea persistente o crónica, y de diarrea asociada a antibióticos. No se incluyeron publicaciones relacionadas con intervenciones para fines preventivos ni artículos particulares sin datos completos, como resúmenes y cartas. Se excluyeron adicionalmente los estudios que utilizaron mezclas de S. boulardii con otras cepas probióticas. El análisis de los resultados se enfocó en el impacto de la administración de este probiótico sobre la duración de la diarrea, la frecuencia de las evacuaciones, la reducción del riesgo para permanecer con evacuaciones líquidas o semilíquidas, la reducción del riesgo de hospitalización, la duración de la hospitalización, la capacidad para mejorar otros síntomas gastrointestinales asociados al cuadro diarreico, y la frecuencia de potenciales eventos adversos relacionados.
Hasta mayo de 2023 se identificaron 28 ECA relacionados con la utilización de S. boulardii como cepa única en menores de 18 años con diarrea aguda, que reunieron los parámetros mínimos para permitir la evaluación de la calidad de la evidencia, el análisis de desenlaces y la inclusión en esta publicación68-95.
La evaluación de la calidad de la evidencia demostró en términos generales una calidad adecuada, con algunos grados de heterogeneidad predominantemente al evaluar la calidad del cegamiento de los evaluadores de los desenlaces y de los sujetos de estudio, o de los responsables de la investigación (Tabla 3).
Tabla 3 Evaluación de la calidad de la evidencia para S. boulardii en la diarrea aguda
| Autor, año | Generación aleatoria de la secuencia | Cegamiento de la asignación | Cegamiento de participantes y personal | Cegamiento de los evaluadores de desenlaces | Reporte incompleto de desenlaces | Reporte selectivo de resultados | Otros sesgos |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Azim, 2014 | |
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| Bhat, 2018 | |
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| Billoo, 2006 | |
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| Burande, 2013 | |
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| Burki, 2017 | |
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| Canani, 2007 | |
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| Cetina-Sauri, 1994 | |
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| Correa, 2011 | |
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| Dalgic, 2011 | |
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| Dash, 2016 | |
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| Das, 2016 | |
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| Dynleici, 2015 | |
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| Erdogan, 2012 | |
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| Grandy, 2010 | |
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| Hafeez, 2002 | |
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| Hernández, 1998 | |
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| Javeed, 2018 | |
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| Khan, 2012 | |
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| Kurugol, 2005 | |
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| Mourey, 2020 | |
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| Ozkan, 2007 | |
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| Riaz, 2012 | |
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| Sharif, 2016 | |
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| Sirsat, 2017 | |
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| Urgancy, 2001 | |
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| Vaghela, 2020 | |
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| Vidjeadevan, 2018 | |
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| Villarruel, 2007 | |
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La edad de los participantes en los ensayos incluidos varió de 1 mes a 15 años. Sin embargo, la mayoría de los ECA (21) fueron realizados en menores de 5 años, para un total de 2010 niños tratados con S. boulardii. La dosis diaria más comúnmente administrada de S. boulardii fue de 500 mg (18 ECA), pero osciló entre < 300 mg (6 ECA), 400 mg (1 ECA), 600 mg (1 ECA) y 4000 mg (1 ECA). En un ensayo, las dosis fueron mixtas o desconocidas. La duración de la intervención típicamente duró 5 días (20 ensayos); sin embargo, fue de 3 días en 1 ECA, 6 días en 3 ECA, 7 días en 2 ECA, 10 días en 1 ECA y no se reportó en 1 ECA. S. boulardii logró una reducción en la duración de la diarrea en comparación con placebo o sin tratamiento (DM: −1.06 días; IC 95%: −1.32 a −0.79; I2: 90%). S. boulardii fue efectivo cuando se usó en una dosis diaria < 300 mg/d (5 ECA; n = 873; DM: −0.84 días; IC 95%: −1.50 a −0.18; I2: 91%), de 300 a 500 mg/d (15 ECA; n = 2248; DM: −0.86 días; IC 95%: −1.05 a −0.66; I2: 58%) o > 500 mg/día (1 ECA; n = 41; DM: −2.76 días; IC 95%: −3.69 a −1.83). En los 2 ECA restantes (n = 288), la dosis no estaba claramente descrita (DM: − 2.15 días; IC 95%: −3.26 a −1.05; I2: 72%). En 13 ECA (1599 participantes) se utilizó la cepa CNCM I-745 de S. boulardii; en los 10 ECA restantes (1851 participantes) no hubo información sobre la designación de la cepa. La prueba de diferencias de subgrupos relacionada con el tipo de cepa se asoció a un valor de p de 0.66, lo que sugiere que no hay diferencia significativa.
De igual forma se demostró un impacto significativo a favor de los sujetos tratados con S. boulardii en relación con la reducción de la frecuencia de evacuaciones líquidas o semilíquidas, predominantemente en los días 3 y 4 postratamiento. Además, hubo una reducción del número de días con vómito en los sujetos tratados con S. boulardii en comparación con los controles (DM: −0.42 días; IC 95%: −0.72 a −0.12; I2: 95%) (Tabla 4).
Recomendaciones basadas en la experiencia para S. boulardii en la diarrea aguda
El panel de expertos, con un promedio mensual de atención de 6 ± 4 menores de 5 años, recomienda administrar en promedio 10 días este probiótico. Se percibe como un probiótico extraordinariamente eficaz (calificación promedio 9.9 ± 3.1), con una excelente mejoría de los desenlaces principales (8.9 ± 1.0), con una excelente aceptación por los cuidadores y los pacientes (9.3 ± 1.2), y con un perfil máximo de seguridad (10.0 ± 0.0).
REUTERI DSM17938
Análisis de la evidencia para L. reuteri en la diarrea aguda
De forma similar a la búsqueda y el análisis de la evidencia relacionada con las cepas no combinadas previamente descritas, se efectuó para L. reuteri una búsqueda de artículos publicados hasta mayo de 2023 en las bases de datos referidas en la segunda sección de esta guía, considerando las limitantes de diseño de los estudios y de idioma de publicación referidas. Se utilizaron los términos de búsqueda "diarrea", "gastroenteritis", "probiótico", "Limosilactobacillus reuteri", "Lactobacillus reuteri", "L. reuteri", "L. reuteri DSM17938" y "reuteri", así como la opción (*) para incluir las variaciones de los términos. Se incluyeron ECA que describieran intervenciones con L. reuteri para la diarrea aguda, con inclusión de menores de 18 años, en los cuales el probiótico se administró en dosis única o repetida en el día, y se excluyeron del análisis las publicaciones o los subgrupos de diarrea persistente o crónica, o diarrea asociada a antibióticos. No se incluyeron publicaciones relacionadas con intervenciones para fines preventivos ni artículos particulares sin datos completos, como resúmenes y cartas. Se excluyeron adicionalmente estudios que utilizaron mezclas de L. reuteri con otras cepas probióticas. El análisis de los resultados se enfocó en el impacto de la administración de este probiótico sobre la duración de la diarrea, la frecuencia de las evacuaciones, la reducción del riesgo para permanecer con evacuaciones líquidas o semilíquidas, la reducción del riesgo de hospitalización, la duración de la hospitalización, la capacidad para mejorar otros síntomas gastrointestinales asociados al cuadro diarreico, y la frecuencia de potenciales eventos adversos relacionados.
Hasta mayo de 2023 se identificaron 7 ECA relacionados con la utilización de L. reuteri como cepa única en menores de 18 años con diarrea aguda, que reunieron los parámetros mínimos para permitir la evaluación de la calidad de la evidencia, el análisis de desenlaces y la inclusión en esta publicación96-102.
La evaluación de la calidad de la evidencia identificó un grado variable mínimo a moderado de heterogeneidad en cuanto a calidad metodológica de la evidencia analizada: el 57% de los artículos presentaron algún tipo de problema con el cegamiento de los evaluadores de los desenlaces en general, y el 43% presentaron algunos problemas de falta de información con el cegamiento de la asignación (Tabla 5).
Tabla 5 Evaluación de la calidad de la evidencia L. reuteri DSM17938 y diarrea aguda
| Autor, año | Generación aleatoria de la secuencia | Cegamiento de la asiganción | Cegamiento de participantes y personal | Cegamiento de los evaluadores de desenlaces | Reporte incompleto de desenlaces | Reporte selectivo de resultados | Otros sesgos |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Dynleici, 2014 | |
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| Dynleici, 2015 | |
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| Francavilla, 2012 | |
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| Maragkoudaki, 2018 | |
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| Pernica, 2017 | |
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| Shornikova, 1997 | |
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| Szymarisky, 2019 | |
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L. reuteri produjo una reducción significativa en la duración de la diarrea (DM: −0.87; IC 95%: −1.43 a −0.31). El análisis de sensibilidad basado en el cegamiento de la asignación y el cegamiento de sujetos no modificó significativamente la heterogeneidad (I2: 72% vs. 61%; p = NS) con respecto a la duración de la diarrea (DM: −0.68; IC 95%: −1.70 a −0.34) en el subgrupo con adecuados cegamiento de la asignación y cegamiento de los participantes del proyecto. L. reuteri también demostró una reducción del riesgo en la duración de la diarrea en los días 1 (RR: 0.87; IC 95%: −0.78 a 0.97; I2: 0%) y 2 de administración (RR: 0.61; IC 95%: 0.44 a 0.83; I2: 67%) en comparación con el grupo control, al igual que en la tasa de curación en el día 2 de administración (RR: 4.5; IC 95%: 2.0 a 10.0; I2: 18%). Desde el punto de vista de la seguridad, la frecuencia de eventos adversos fue similar en los niños que recibieron L. reuteri y en el grupo control (Tabla 6).
Recomendaciones basadas en la experiencia para L. reuteri en la diarrea aguda
El panel de expertos, con un promedio mensual de atención de 11 ± 3 menores de 5 años, recomienda administrar en promedio 14 días este probiótico. Se percibe como un probiótico con buena eficacia (calificación promedio 7.9 ± 0.7), con buena mejoría de los desenlaces principales (8.1 ± 1.1), con una excelente aceptación por los cuidadores y los pacientes (9.4 ± 1.1), y con un perfil máximo de seguridad (9.9 ± 0.4).
B. CLAUSII
Análisis de la evidencia para B. clausii en la diarrea aguda
De forma similar a la búsqueda y el análisis de la evidencia relacionada con las cepas no combinadas previamente descritas, se efectuó para B. clausii una búsqueda de artículos publicados hasta mayo de 2023 en las bases de datos referidas en la segunda sección de esta guía, considerando las limitantes de diseño de los estudios y de idioma de publicación referidas. Se utilizaron los términos de búsqueda "diarrea", "gastroenteritis", "probiótico", "Bacillus clausii", "B. clausii" y "clausii", así como la opción (*) para incluir las variaciones de los términos. Se incluyeron ECA que describieran las intervenciones con B. clausii para la diarrea aguda, con inclusión de menores de 18 años, en los cuales el probiótico se administró en dosis única o repetida en el día, y se excluyeron del análisis las publicaciones o los subgrupos de diarrea persistente o crónica, o de diarrea asociada a antibióticos. No se incluyeron publicaciones relacionadas con intervenciones para fines preventivos, ni artículos particulares sin datos completos, como resúmenes y cartas. Se excluyeron adicionalmente estudios que utilizaron mezclas de B. clausii con otras cepas probióticas. El análisis de los resultados se enfocó en el impacto de la administración de este probiótico sobre la duración de la diarrea, la frecuencia de las evacuaciones, la reducción del riesgo para permanecer con evacuaciones líquidas o semilíquidas, la reducción del riesgo de hospitalización, la duración de la hospitalización, la capacidad para mejorar otros síntomas gastrointestinales asociados al cuadro diarreico y la frecuencia de potenciales eventos adversos relacionados.
Hasta mayo de 2023 se identificaron 10 ECA, con un total de 15 comparaciones de B. clausii frente a placebo u otro probiótico, con la utilización de L. reuteri como cepa única en menores de 18 años con diarrea aguda, que reunieron los parámetros mínimos para permitir la evaluación de la calidad de la evidencia, el análisis de los desenlaces y la inclusión en esta publicación103-112.
La evaluación de la calidad de la evidencia identificó grados variables de heterogeneidad en cuanto a la calidad metodológica de la evidencia analizada, con algunos aspectos preocupantes, ya que el 80% de los artículos presentaron problemas de incertidumbre significativa en relación con el cegamiento de los evaluadores de los desenlaces, el cegamiento de los sujetos de estudio o el cegamiento de los responsables de la investigación (Tabla 7).
Tabla 7 Evaluación de la calidad de la evidencia para B. clausii en la diarrea aguda
| Autor, año | Generación aleatoria de la secuencia | Cegamiento de la asignación | Cegamiento de participantes y personal | Cegamiento de los evaluadores de desenlaces | Reporte incompleto de desenlaces | Reporte selectivo de resultados | Otros sesgos |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Bhat, 2018 | |
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| Canani, 2007 | |
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| Islam, 2019 | |
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| Lahiri, 2008 | |
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| Lahiri, 2015a | |
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| Lahiri, 2015b | |
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| Maugo, 2012 | |
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| Sudha, 2019 | |
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| Urtula, 2008 | |
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| Vidjeadevan, 2018 | |
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El análisis de la evidencia no pudo identificar una superioridad de B. clausii en cuanto a la duración de la diarrea (días) en comparación con el placebo (DM: -0.25; IC 95%: -0.57 a 0.08; 10 comparaciones; I2: 90.8%), S. boulardii (DM: 0.20; IC 95%: -0.29 a 0.69; tres comparaciones; I2: 88.2%), L. rhamnosus GG (DM: 1.37; IC 95%: 1.02 a 1.72; una comparación; I2: NA) y Enterococcus faecium (DM: -0.14; IC 95%: -0.54 a 0.26; una comparación; I2: NA).
Recomendaciones basadas en la experiencia para B. clausii en la diarrea aguda
El grupo de expertos, basado en su experiencia y la evidencia evaluada, no recomienda la utilización en población pediátrica de B. clausii como coadyuvante en el manejo integral de la diarrea aguda.
OTRAS CEPAS DE PROBIÓTICOS COMO COADYUVANTES EN LA DIARREA AGUDA
Análisis de la evidencia sobre Bifidobacterium lactis y Lactobacillus acidophilus en la diarrea aguda
Para B. lactis se identificaron solo 2 ECA con la suficiente información para poder evaluar su calidad metodológica113,114. Lo limitado de la evidencia al respecto no permite brindar una amplia recomendación sobre la calidad de la evidencia, ya que, si bien el estudio de El Soud et al.113 presentó una sola limitante en relación con el cegamiento de los evaluadores de los desenlaces, el otro estudio presentó algunas limitantes en cuanto a la calidad en más de la mitad de los parámetros analizados (generadores de sesgo)114 (Tabla 8).
Tabla 8 Evaluación de la calidad de la evidencia para B. lactis en la diarrea aguda
| Autor, año | Generación aleatoria de la secuencia | Cegamiento de la asignación | Cegamiento de participantes y Personal | Cegamiento de los evaluadores de desenlaces | Reporte incompleto de desenlaces | Reporte selectivo de resultados | Otros sesgos |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| El Soud, 2015 | |
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| Erdogan, 2012 | |
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Lo mismo ocurrió para L. acidophilus, también solo con 2 ECA115,116, uno sin riesgo de sesgo en los parámetros analizados y otro con limitantes metodológicas en más de la mitad de los parámetros analizados115,116 (Tabla 9).
Tabla 9 Evaluación de la calidad de la evidencia para L. acidophilus en la diarrea aguda
| Autor, año | Generación aleatoria de la secuencia | Cegamiento de la asignación | Cegamiento de participantes y Personal | Cegamiento de los evaluadores de desenlaces | Reporte incompleto de desenlaces | Reporte selectivo de resultados | Otros sesgos |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Hong Chau, 2018 | |
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| Liévin-Le, 2007 | |
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Al efectuar el análisis de la evidencia reportada se identificó una diferencia significativa en el caso de B. lactis en comparación con placebo en cuanto a la duración de la diarrea (DM: -2.13; IC 95%: -3.06 a -1.22), sin reporte de otros desenlaces de interés como el control de la frecuencia de evacuaciones líquidas o semilíquidas, u otros síntomas gastrointestinales como el vómito. En el caso de L. acidophilus, no se identificaron diferencias significativas en comparación con placebo en cuanto al control de la duración de la diarrea (DM: -0.03; IC 95%: -1.27 a 1.32) y la reducción de la frecuencia de evacuaciones (DM: -0.0018; IC 95%: -1.9 a 1.9).
Recomendaciones basadas en la experiencia para B. lactis y L. acidophilus en la diarrea aguda
El panel de expertos, basado en su experiencia, sugiere mantener pendientes las recomendaciones sobre B. lactis y L. acidophilus hasta que se disponga de mayor evidencia al respecto que permita generar más experiencia y recomendar su utilización en esta indicación.
Probióticos en la diarrea inducida por antibióticos
DISCUSIÓN GENERAL Y ANÁLISIS POR CEPA ESPECÍFICA (L. RHAMNOSUS GG Y S. BOULARDII)
La diarrea asociada a antibióticos representa un importante problema gastrointestinal que ocurre con el uso de diversos antimicrobianos, en dosis y tiempo variable, que conduce a una disbiosis de la microbiota intestinal. Sus manifestaciones clínicas pueden progresar desde cuadros diarreicos leves, en cuanto a frecuencia y gravedad, hasta enfermedades graves como la colitis pseudomembranosa o el megacolon tóxico, por lo general secundarias a una infección asociada por C. difficile117,118. La ocurrencia, la incidencia y la gravedad se asocian con el tipo de antibiótico utilizado, la duración del uso, el estado de salud del paciente y el tipo de patógeno al que el paciente está expuesto117-120, oscilando desde el 6% en pacientes ambulatorios hasta el 80% en niños hospitalizados121.
Desde 2006 se han publicado diversas revisiones sistemáticas que han evaluado la eficacia y la seguridad de diversos probióticos como coadyuvantes en la prevención y el control de la diarrea asociada a antibióticos122-131: Bacillus spp., Bifidobacterium spp., Clostridium butyricum, Lactobacilli spp., Lactococcus spp., Leuconostoc cremoris, Saccharomyces spp. y Streptococcus spp. Se identificó una reducción estadísticamente significativa en la incidencia de diarrea asociada a antibióticos en los grupos que recibieron probióticos en comparación con los grupos control (8% vs. 19%, respectivamente; RR: 0.45; IC 95%: 0.36 a 0.56; número necesario a tratar [NNT]: 9; IC 95%: 7 a 13). En los estudios de dosis altas (≥ 5000 millones de UFC por día), la incidencia de diarrea asociada a antibióticos se redujo discretamente más en los grupos que recibieron probióticos en comparación con los grupos control (13% vs. 23%, respectivamente; RR: 0.54; IC 95%: 0.4 a 0.7; NNT: 6; IC 95%: 5 a 9).
En 2019, la Colaboración Cochrane evaluó 33 ECA con grados variables de calidad metodológica enfocados a evaluar la utilidad de diversas cepas probióticas para el control y la reducción del riesgo de diarrea asociada a antibióticos, con un total de 6325 participantes132. Al efectuar el análisis por cepas aisladas para el desarrollo de la presente guía, se identificaron 5 ECA que utilizaron L. rhamnosus GG133-137, con grado variable de calidad metodológica y algunos sesgos predominantemente en el reporte selectivo de resultados y el reporte incompleto de desenlaces, observando un efecto positivo en relación con la reducción del riesgo de diarrea en comparación con el placebo (5 ECA; RR: 0.37; IC 95%: 0.24 a 0.55; I2: 0%) (Tabla 10). Para S. boulardii se identificaron 4 ECA138-141, con grados aceptables de calidad metodológica y con un efecto muy similar al observado en el caso de L. rhamnosus GG (4 ECA; RR: 0.36; IC 95%: 0.24 a 0.54; I2: 76%) (Tabla 11).
Tabla 10 Evaluación de la calidad de la evidencia para L. rhamnosus en la diarrea asociada a antibioticos
| Autor, año | Generación aleatoria de la secuencia | Cegamiento de la asignación | Cegamiento de participantes y Personal | Cegamiento de los evaluadores de desenlaces | Reporte incompleto de desenlaces | Reporte selectivo de resultados | Otros sesgos |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Arvola, 1999 | |
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| Esposito, 2018 | |
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| King, 2010 | |
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| Szajewska, 2009 | |
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| Vanderhoof, 1999 | |
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Tabla 11 Evaluación de la calidad de la evidencia para S. boulardii en la diarrea asociada a antibioticos
| Autor, año | Generación aleatoria de la secuencia | Cegamiento de la asignación | Cegamiento de participantes y personal | Cegamiento de los evaluadores de desenlaces | Reporte incompleto de desenlaces | Reporte selectivo de resultados | Otros sesgos |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Wan, 2017 | |
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| Shan, 2013 | |
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| Kotowska, 2005 | |
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| Erdeve, 2004 | |
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RECOMENDACIONES BASADAS EN LA EXPERIENCIA PARA L. RHAMNOSUS EN LA DIARREA ASOCIADA A ANTIBIÓTICOS
El panel de expertos, con un promedio mensual de atención de 15 ± 5 menores de 18 años, recomienda administrar en promedio 15 días este probiótico. Se percibe como un probiótico con buena eficacia (calificación promedio 8.3 ± 1.3), con buena mejoría de los desenlaces principales (8.0 ± 1.0), con muy buena aceptación por los cuidadores y los pacientes (8.9 ± 1.2), y con un perfil máximo de seguridad (9.9 ± 0.4).
RECOMENDACIONES BASADAS EN LA EXPERIENCIA PARA S. BOULARDII EN LA DIARREA ASOCIADA A ANTIBIÓTICOS
El panel de expertos, con un promedio mensual de atención de 6 ± 3 menores de 18 años, recomienda administrar en promedio 10 días este probiótico. Se percibe como un probiótico con muy buena eficacia (calificación promedio 8.9 ± 1.0), con buena mejoría de los desenlaces principales (8.9 ± 1.3), con una excelente aceptación por los cuidadores y los pacientes (9.3 ± 1.1), y con un perfil máximo de seguridad (10.0 ± 0.1).
Probióticos en las infecciones por Helicobacter pylori
Diversas revisiones sistemáticas y metaanálisis han demostrado que la suplementación con probióticos mejora las tasas de erradicación o reduce los efectos secundarios del tratamiento contra H. pylori en adultos142. Hasta mayo de 2023 se identificaron 22 ECA, de los cuales15 utilizaron S. boulardii y los 7 restantes combinaciones de diferentes lactobacillus143-166, identificando en general un impacto significativo en relación con las tasas de erradicación de H. pylori (RR: 1.19; IC 95%: 1.07 a 1.33), con un efecto más significativo con dosis mayores (RR: 1.36; IC 95%: 1.15-1.60) que con dosis menores (RR: 1.24; IC 95%: 1.06-1.46), y con una reducción en la frecuencia de eventos adversos relacionados con el esquema antimicrobiano de erradicación (RR: 0.30; IC 95%: 0.10-0.85).
S. BOULARDII E INFECCIONES POR H. PYLORI
S. boulardii es el único probiótico no combinado para el que se identificaron 15 ECA que permitieron evaluar la eficacia como coadyuvante en las infecciones por H. pylori en niños146,148,154-166. De los 15 ECA, 7 se consideraron como de bajo riesgo de aleatorización debido a sus métodos de generación de secuencias aleatorias suficientes, mientras que los 8 restantes se consideraron de riesgo incierto. Con respecto al cegamiento, un estudio fue un ensayo abierto y se consideró de alto riesgo, y los otros 14 ECA se consideraron de riesgo incierto de sesgo debido a la falta de información adecuada. Todos los estudios no proporcionaron información para el ocultamiento de la asignación, lo que hace que el riesgo de sesgo sea incierto. Todos los estudios indicaron un riesgo bajo en cuanto a datos de resultados incompletos, informes selectivos y otros sesgos (Tabla 12).
Tabla 12 Evaluación de la calidad de la evidencia para S. boulardii en las infecciones por H. pylori
| Autor, año | Generación aleatoria de la secuencia | Cegamiento de la asignación | Cegamiento de participantes y personal | Cegamiento de los evaluadores de desenlaces | Reporte incompleto de desenlaces | Reporte selectivo de resultados | Otros sesgos |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Bin, 2015 | |
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| Chen, 2015 | |
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| Dong, 2018 | |
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| He, 2019 | |
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| Hurduc, 2009 | |
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| Liu, 2023 | |
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| Wang, 2017 | |
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| Xiang, 2017 | |
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| Xiao, 2021 | |
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| Zhang, 2012 | |
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| Zhang, 2013 | |
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| Zhang, 2021 | |
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| Zhao, 2014 | |
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| Zhou, 2015 | |
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| Zhu, 2019 | |
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Se demostró una eficacia superior, en comparación con el esquema de erradicación triple sin probiótico, en las tasas de erradicación (15 ECA; Log RR: 0.13; IC 95%: 0.10 a 0.17; p = 0.001; I2: 0%), así como en la reducción significativa de eventos adversos asociados al esquema antibiótico de erradicación (6 ECA; Log RR: -1.81; IC 95%: -2.34 a -1.29; p = 0.001; I2: 33.4%), sin diferencias significativas en cuanto a la dosis empleada (250 vs. 500 mg/día) (Figs. 3 y 4).
RECOMENDACIONES BASADAS EN LA EXPERIENCIA PARA S. BOULARDII EN LAS INFECCIONES POR H. PYLORI
El panel de expertos, con un promedio mensual de atención de 8 ± 2 menores de 18 años, recomienda administrar este probiótico por el tiempo que dure la terapia de erradicación. Se percibe como un probiótico con muy buena eficacia (calificación promedio 8.8 ± 1.2), con buena mejoría de los desenlaces principales (8.6 ± 1.1), con muy buena aceptación por los cuidadores y los pacientes (9.0 ± 1.0), y con un perfil excelente de seguridad (9.7 ± 0.6).
Probióticos en los trastornos de la interacción cerebro-intestino-microbiota
PROBIÓTICOS EN EL CÓLICO INFANTIL
Probióticos como coadyuvantes en el control de las manifestaciones asociadas al cólico infantil
El llanto inconsolable de los recién nacidos, con duración más allá de los valores de referencia, y frecuentemente acompañado de inquietud e irritabilidad es un problema en todo el mundo. Puede catalogarse como cólico infantil cuando se descartan otros trastornos gastrointestinales con etiología orgánica diversa, siguiendo la clasificación de Roma IV. Aunque suele ser benigno y de evolución limitada, no más allá de los 6 meses de vida, el llanto diario de larga duración representa una carga emocional importante para los cuidadores, lo que puede conducir al desarrollo de trastornos como la depresión materna y al destete temprano132-167.
La etiología del llanto sigue siendo incierta, aunque se han descrito diferentes líneas de investigación. Una de las consecuencias de una microbiota intestinal no regulada es la inflamación entérica provocada por un desequilibrio entre bacterias patógenas y no patógenas. Varios estudios han demostrado la eficacia del tratamiento y la prevención de los cólicos mediante el uso de probióticos. Los estudios han confirmado la capacidad de los probióticos para reducir significativamente el tiempo de llanto de los recién nacidos, e incluso se ha observado que la utilización de probióticos durante el embarazo reduce significativamente la incidencia de síntomas gastrointestinales en los recién nacidos, con una mayor capacidad de regulación inmunitaria desde el periodo prenatal y hasta los 2 años de edad168.
Análisis de la evidencia de L. reuteri como coadyuvante en el control de las manifestaciones asociadas al cólico infantil
L. reuteri es el probiótico más estudiado para el manejo del cólico infantil. En 2018 se publicó un metaanálisis de datos individuales de sujetos, el cual incluyó 4 ECA con análisis de 345 lactantes con cólico, y se identificó que la dosis de L. reuteri DSM 17938 de 1 × 108 UFC aumentó significativamente el éxito del tratamiento (definido como al menos un 50% de reducción en el tiempo de llanto desde el inicio), con una razón de incidencia al día 21 de administración de 1.7 (IC 95%: 1.4 a 2.2; p < 0.05), acompañado de una reducción del tiempo de llanto o malestar en todos los intervalos de tiempo evaluados y una reducción del tiempo de llanto para el día 21 de -25.4 minutos (IC 95%: −47.3 a −3.5 min)169.
El análisis de la evidencia realizado para la preparación de esta guía permitió identificar 10 ECA170-179 con información suficiente para poder evaluar su calidad metodológica y efectuar el análisis de los resultados. Ocho ECA fueron doblemente cegados, uno simple ciego y otro fue un ensayo abierto. La variación promedio de edad en el grupo de L. reuteri fue de 24 a 56 días, y en el grupo control fue de 23 a 46 días. Del total de los 476 pacientes, 248 utilizaron el probiótico. El 74% de los niños nacieron por vía vaginal. Nueve estudios utilizaron cinco gotas orales de L. reuteri DSM 17938, equivalentes a 1×108 UFC. Un estudio evaluó la misma dosis de L. reuteri ATCC55730 frente a la simeticona. Ninguno de los artículos informó de efectos adversos.
La evaluación de la calidad de la evidencia identificó una homogeneidad significativa en cuanto a la calidad metodológica de la evidencia analizada, con solo algunas limitantes relacionadas con el cegamiento de los participantes o los evaluadores, y ocasionalmente en el reporte de los desenlaces (Tabla 13).
Tabla 13 Evaluación de la calidad de la evidencia para L. reuteri como coadyuvante en el tratamiento del cólico infantil
| Autor, año | Generación aleatoria de la secuencia | Cegamiento de la asignación | Cegamiento de articipantes y personal | Cegamiento de los evaluadores de desenlaces | Reporte incompleto de desenlaces | Reporte selectivo de resultados | Otros sesgos |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Chau, 2015 | |
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| Fatheree, 2017 | |
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| Garofoli, 2014 | |
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| Mi, 2015 | |
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| Roos, 2013 | |
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| Savino, 2007 | |
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| Savino, 2010 | |
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| Savino, 2018 | |
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| Sung, 2014 | |
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| Szajewska, 2013 | |
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Para el metaanálisis se incluyeron 8 ECA; se excluyeron el de Savino et al.170, el cual utilizó la cepa de L. reuteri ATCC55730, y el de Garofoli et al.174, que no mostró datos sobre los resultados de tiempo de llanto y efectividad del tratamiento. Los estudios muestran que la suplementación con L. reuteri DSM17938 redujo el tiempo de llanto (min/día) en los lactantes a partir del séptimo día de tratamiento (DM: -29.5; IC 95%: -47.6 a -11.6; p = 0.001), manteniéndose el efecto el día 14 (DM: -62.7; IC 95%: -93.9 a -31.4; p = 0.001), el día 21 (DM: -58.3; IC 95%: -76.5 a -40.0; p = 0.001) y el día 28 (DM: -82.7; IC 95%: -105.7 a -59.7; p = 0.001) de suplementación. De forma similar, la efectividad del tratamiento se demostró a los 7, 14, 21 y 28 días, observando un efecto altamente significativo (día 28 de coadyuvancia, RR: 1.61; IC 95%: 1.58 a 2.24; p = 0.002) (Tabla 14).
Recomendaciones basadas en la experiencia para L. reuteri como coadyuvante en el control de las manifestaciones asociadas al cólico infantil
El panel de expertos, con un promedio mensual de atención de 20 ± 6 menores de 6 meses con este trastorno, recomienda administrar en promedio 30 días este probiótico. Se percibe como un probiótico con buena eficacia (calificación promedio 8.0 ± 1.8), con buena mejoría de los desenlaces principales (7.9 ± 1.6), con muy buena aceptación por los cuidadores y los pacientes (9.3 ± 0.8), y con un perfil excelente de seguridad (9.6 ± 0.5).
Análisis de la evidencia de Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12 como coadyuvante en el control de las manifestaciones asociadas al cólico infantil
Hasta mayo 2023 se publicaron dos ensayos clínicos sobre la eficacia de B. animalis subsp. lactis BB-12 como coadyuvante en el tratamiento del cólico infantil, ambos con riesgo de sesgo de mínimo a moderado. En el primero, publicado en 2020, se incluyeron 40 niños para recibir B. animalis subsp. lactis BB-12 y 40 para recibir placebo. Se identificó una reducción del tiempo de llanto ≥ 50% (RR: 2.46; IC 95%: 1.5 a 3.9). La reducción observada del llanto a los 28 días de coadyuvancia fue significativamente mejor en el grupo tratado con B. animalis subsp. lactis BB-12 (130 ± 44 vs. 85 ± 51min)169-180.
En el segundo estudio, publicado en 2021, se incluyeron 96 niños para recibir B. animalis subsp. lactis BB-12 (1 × 109 UFC) y 96 para recibir placebo, y de igual forma se observó una mejoría significativa a los 21 días de coadyuvancia en el grupo tratado con B. animalis subsp. lactis BB-12 en comparación con el grupo que recibió placebo (RR: 2.8; IC 95%: 1.9 a 4.2), con un menor tiempo de llanto en el grupo tratado con el probiótico al día 21 de coadyuvancia (60.8 ± 23.4 vs. 95.8 ± 26.0 min)181.
Recomendaciones basadas en la experiencia para B. animalis subsp. lactis BB-12 como coadyuvante en el control de las manifestaciones asociadas al cólico infantil
El panel de expertos reporta no tener experiencia en la utilización de este probiótico como coadyuvante en el manejo de lactantes con cólico infantil, por lo cual no emiten ninguna recomendación basada en la experiencia.
Probióticos en la prevención del cólico infantil
Hasta mayo de 2023 se encontraron 26 estudios, de los cuales 6 ECA182-187 incluyeron en al menos una de las ramas de tratamiento el uso de probióticos, enfocados a reducir el desarrollo de casos de cólico infantil. Dos estudios publicados por Indrio et al.43 examinaron el efecto de L. reuteri DSM 17938 a dosis de 1 × 108 UFC/día; dos incluyeron múltiples cepas de probióticos, uno evaluó la eficacia de L. rhamnosus GG y otro exploró la combinación de Lactobacillus paracasei con B. animalis. El riesgo de sesgo para la asignación al azar se consideró bajo en los 6 ECA, para el ocultamiento de la asignación como bajo en 2 ECA e incierto en otros 4 ECA. Todos los estudios fueron cegados y con bajo riesgo de deserción y sesgo de informe. En general, se consideró una adecuada homogeneidad y un bajo riesgo de sesgo (Tabla 15).
Tabla 15 Evaluación de la calidad de la evidencia para diversos probióticos en la prevención del cólico infantil
| Autor, año | Generación aleatoria de la secuencia | Cegamiento de la asignación | Cegamiento de participantes y personal | Cegamiento de los evaluadores de desenlaces | Reporte incompleto de desenlaces | Reporte selectivo de resultados | Otros sesgos |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Baldassarre, 2014 | |
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| Indrio, 2008 | |
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| Indrio, 2014 | |
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| Kukkonen, 2008 | |
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| Pärtty, 2013 | |
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| Vlieger, 2009 | |
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Desde el punto de vista del análisis de los resultados y siguiendo los lineamientos de la presente guía, se efectuó un análisis del efecto de L. reuteri DSM 17938 como cepa aislada con más de un estudio, y se demostró una reducción de 44.26 minutos en el llanto diario (IC 95%: -66.6 a -21.9; I2: 92%).
Recomendaciones basadas en la experiencia para L. reuteri como coadyuvante en el control de las manifestaciones asociadas al cólico infantil
El panel de expertos no utiliza en su práctica habitual L. reuteri como adyuvante preventivo para reducir el riesgo de aparición de cólico del lactante, por lo cual no emite recomendaciones basadas en la experiencia.
REGURGITACIÓN FUNCIONAL
Actualmente, el diagnóstico de regurgitación en la infancia se basa en los criterios de Roma III y IV. En 2016 fueron evaluados los criterios de Roma para los trastornos gastrointestinales funcionales en lactantes y niños pequeños, y en la actualización de los criterios de Roma IV no se realizaron cambios para la regurgitación infantil. Para el diagnóstico de regurgitación en lactantes de 3 semanas a 12 meses de edad, por lo demás sanos, se deben cumplir los dos siguientes criterios: 1) regurgitación dos o más veces al día durante 3 o más semanas, y 2) ausencia de arcadas, hematemesis, aspiración, apnea, retraso en el crecimiento, dificultades para alimentarse o tragar, y posturas anormales182-188.
La regurgitación puede ocurrir después de alimentar más de seis veces por día en algunos lactantes, y puede causar ansiedad sustancial en los padres. Se ha estimado que, durante los primeros 6 meses de vida, aproximadamente el 25% de las citas con pediatras y otros servicios de salud profesionales se deben a la regurgitación infantil y a la diversidad de tratamientos establecidos por los profesionales sanitarios, lo que convierte a esta condición en un problema importante desde el punto de vista de economía de la salud (gastos de asistencia sanitaria, honorarios de consultas profesionales, medicamentos de venta libre, fármacos inhibidores de la bomba de protones [IBP] y antiácidos, remedios caseros, cambio continuo de fórmulas lácteas y pérdida de ingresos por ausentismo laboral)189.
Si bien se han empleado y descrito numerosas intervenciones (fórmulas espesadas, fórmulas antirregurgitación, elevación cefálica al dormir, etc.), ninguna de ellas posee un peso de evidencia lo suficientemente significativo como para convertirla en una recomendación profesional190.
Si bien la fisiopatología de la regurgitación funcional sigue siendo controvertida, cada vez hay más pruebas de que una microbiota intestinal alterada puede desempeñar un papel crucial en el desarrollo de regurgitación. Se ha señalado que la administración de probióticos basada en la evidencia puede ayudar a modificar la regurgitación en los niños191.
En el análisis de la evidencia hasta mayo de 2023 se identificaron 6 ECA174,182-184,192,193, con un grado variable de homogeneidad y reducido número de sesgos (predominantemente en relación con el cegamiento de los participantes y de los evaluadores de los desenlaces), con un total de 736 lactantes aleatorizados para recibir probiótico o placebo, en los cuales se incluyó como variable de desenlace el impacto de la administración de probióticos como coadyuvantes en el tratamiento o en la prevención de la regurgitación funcional (Tabla 16).
Tabla 16 Evaluación de la calidad de la evidencia para diversos probióticos como coadyuvantes en el tratamiento o la prevención de la regurgitación infantil
| Autor, año | Generación aleatoria de la secuencia | Cegamiento de la asignación | Cegamiento de participantes y personal | Cegamiento de los evaluadores de desenlaces | Reporte incompleto de desenlaces | Reporte selectivo de resultados | Otros sesgos |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Baldassarre, 2016 | |
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| Garofoli, 2014 | |
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| Indrio, 2008 | |
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| Indrio, 2011 | |
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| Indrio, 2014 | |
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| Indrio, 2017 | |
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A excepción del estudio publicado por Baldasarre en 2016182, en el que se utilizó una combinación de diversos probióticos (L. paracasei DSM 24733, Lactobacillus plantarum DSM 24730, L. acidophilus DSM 24735, Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus DSM 24734, tres cepas de bifidobacterias [Bifidobacterium longum DSM 24736, Bifidobacterium breve DSM 24732 y Bifidobacterium infantis DSM 24737] y una cepa de Streptococcus thermophilus), el resto de los estudios utilizaron L. reuteri como única cepa, en dosis de 1 × 108 UFC/por 30 a 90 días, por lo cual se incluyen en el metaanálisis de la evidencia.
El metaanálisis de los estudios en los que se utilizó L. reuteri DSM 17938 (3 ECA, 285 lactantes aleatorizados para recibir L. reuteri y 275 para recibir placebo) demostró un efecto significativo de este probiótico en la reducción de los episodios de regurgitación (DM: −1.79 episodios/día; IC 95%: −3.30 a −0.27; p = 0.02; I2: 96%).
De forma adicional, en estos ECA se evaluó el impacto de los probióticos en el vaciamiento gástrico. Desafortunadamente, debido a la heterogeneidad en la manera de reportar este desenlace, no fue posible realizar un metaanálisis de la evidencia. En 2018, Indrio et al.43 reportaron mejoría en el vaciamiento gástrico en los lactantes que recibieron L. reuteri DSM17938 (25% vs. 50%; p < 0.01). En 2011192, la misma autora encontró un mejor vaciamiento gástrico en los lactantes sometidos a la misma cepa de probiótico (cambio en el porcentaje de vaciamiento gástrico +11.7% [−3.9 a +24.0] vs. +8.4% [-27.0 a +23.5]; p = 0.01). Por último, en 2017 se reportó una tasa de vaciamiento gástrico significativamente mayor en los lactantes que recibieron el probiótico (mediana 12.3 [percentil 5 = −3.9; percentil 95 = 22.0] vs. 9.1 [percentil 5 = −27.0; percentil 95 = 25.5]; p < 0.01)193.
Recomendaciones basadas en la experiencia para L. reuteri como coadyuvante en la prevención y el tratamiento de la regurgitación funcional
El panel de expertos no utiliza en su práctica habitual L. reuteri como adyuvante en el tratamiento o la prevención de la regurgitación funcional, por lo cual no emite recomendaciones basadas en la experiencia.
Dolor abdominal funcional y síndrome de intestino irritable
El dolor abdominal funcional y los trastornos relacionados (FAPD, functional abdominal pain disorder) afectan al 25% de los niños de entre 4 y 18 años. La clasificación de Roma IV incluye dentro de este grupo la dispepsia funcional, las migrañas abdominales, el síndrome de intestino irritable y el dolor abdominal funcional distinto de los otros trastornos. Los mecanismos fisiopatológicos del FAPD son complejos y no han sido completamente aclarados. La teoría multifactorial del desarrollo de FAPD incluye alteraciones en las interacciones cerebro-intestino-microbiota, incluida la hipersensibilidad visceral, la sensibilización central, las interacciones neuroinmunitarias y gastrointestinales, y las anomalías de la motilidad. Aunque el FAPD se considera una alteración funcional benigna, afecta la vida cotidiana y el aprendizaje debido al ausentismo escolar, los ingresos al servicio de urgencias, el deterioro emocional y la disminución de la calidad de vida, e incluso se ha documentado que, en caso de no romper el círculo vicioso, estos trastornos pueden perpetuarse en la vida adulta194.
Desde el punto de vista terapéutico, se han intentado tratamientos farmacoquímicos, dietéticos, psicoconductuales, hipnoterapia y basados en suplementos alimenticios e ingredientes bioactivos funcionales, sin que hasta la fecha haya un tratamiento farmacológico con evidencia robusta. Dada la participación de la microbiota en la comunicación cerebro-intestino, y el papel de diversos probióticos en la motilidad intestinal, la inflamación de bajo grado, la mejoría en la funcionalidad de las uniones estrechas interenterocitarias y la modulación de la hiperalgesia visceral, los probióticos se han considerado como una alternativa coadyuvante en el tratamiento de estos trastornos195-206.
Hasta mayo de 2023 se identificaron 15 ECA196-210 sobre la eficacia de los probióticos, no mezclados con prebióticos, como coadyuvantes en el tratamiento del FAPD o del síndrome de intestino irritable, con la información suficiente para poder evaluar su calidad metodológica. Se identificaron 7 ECA196-202 sobre la eficacia de L. reuteri como cepa única para el tratamiento del FAPD con una calidad metodológica significativamente buena y mínimo riesgo de sesgo, y 4 ECA sobre la eficacia de L. rhamnosus GG para el manejo del síndrome de intestino irritable203-206 con una calidad metodológica significativamente buena y mínimo riesgo de sesgo. Los 4 ECA restantes fueron con cepas de diferentes probióticos, e igualmente con mínimo riesgo de sesgo207-210.
De forma global se identificó que en estos ECA, en conjunto, mejoraron la sintomatología clínica asociada al FAPD (14 ECA, 682 sujetos; RR: 2.18; IC 95%: 1.46 a 3.26), con tendencia a mejorar la frecuencia de episodios de dolor abdominal (7 ECA, 327 sujetos; DME: -0.56; IC 95%: -1.43 a 0.30) y la intensidad del dolor abdominal (11 ECA, 450 sujetos; DME: -0.37; IC 95%: -1.00 a 0.25).
De forma específica por probiótico, se identificó un impacto significativo de L. reuteri en niños con FAPD para el control de los síntomas asociados (4 ECA, 155 sujetos tratados con L. reuteri; Log OR: 0.01; IC 95%: -0.54 a 0.55; I2: 13%), la intensidad (7 ECA, 258 sujetos tratados con L. reuteri, respuesta a las 4 semanas, DM: -1.16; IC 95%: -2.03 a -0.28; I2: 96%); 2 ECA, 50 sujetos tratados con L. reuteri, respuesta a las 8 semanas, DM: -1.0; IC 95%: -1.62 a -0.38; I2: 55%) y la frecuencia de dolor abdominal (5 ECA; 208 sujetos tratados con L. reuteri; respuesta a las 4 semanas DM: -0.37; IC 95%: -0.95 a -0.21; I2: 87%).
En el caso de L. rhamnosus GG, de forma similar, aunque con menor magnitud, se identificó un impacto significativo en niños con síndrome de intestino irritable para el control de los síntomas asociados (2 ECA, 49 sujetos tratados con L. rhamnosus GG; Log OR: 0.51; IC 95%: -0.48 a 1.51; I2: 7%), la intensidad (3 ECA, 75 sujetos tratados con L. rhamnosus GG, respuesta a las 4 semanas, DM: -0.68; IC 95%: -0.81 a 0.09; I2: 61%; 1 ECA, 25 sujetos tratados con L. rhamnosus GG, respuesta a las 8 semanas, DM: -0.40; IC 95%: -0.93 a 0.13; I2: NA) y la frecuencia de dolor abdominal (1 ECA, 24 sujetos tratados con L. rhamnosus GG, respuesta a las 4 semanas, DM: -0.38; IC 95%: -0.87 a 0.11; I2: NA) (Tablas 17 y 18, y Figs. 5 a 9).
Tabla 17 Evaluación de la calidad de la evidencia para diversos probióticos como coadyuvantes en la mejora de los síntomas del dolor abdominal funcional
| Autor, año | Generación aleatoria de la secuencia | Cegamiento de la asignación | Cegamiento de participantes y personal | Cegamiento de los evaluadores de desenlaces | Reporte incompleto de desenlaces | Reporte selectivo de resultados | Otros sesgos |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| L. reuteri | |||||||
| Romano, 2010 | |
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| Eftekhari, 2015 | |
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| Weizman, 2016 | |
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| Jadrešin, 2017 | |
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| Jadrešin, 2020 | |
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| Maragkoudaki, 2017 | |
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| Rahmani, 2020 | |
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| L. rhamnosus GG | |||||||
| Bauserman, 2005 | |
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| Gawrońska, 2007 | |
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| Francavilla, 2010 | |
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| Kianifar, 2015 | |
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| Otros probióticos | |||||||
| Guandalini, 2010 (VS#3®) | |
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| Giannetti, 207 (mezcla de tres bifidobacterias) | |
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| Sudha, 2018 (B. coagulans) | |
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| Vázquez-Frías, 2023 (B. clausii) | |
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Tabla 18 Impacto de la administración de probióticos como coadyuvantes en el manejo del dolor abdominal funcional
Figura 5 Probióticos como coadyuvantes en el manejo del dolor abdominal funcional o síndrome de intestino irritable (probabilidad de éxito para el control de los síntomas).
Figura 6 Probióticos como coadyuvantes en el manejo del dolor abdominal funcional o síndrome de intestino irritable (control de la intensidad del dolor abdominal con 4 semanas de tratamiento).
Figura 7 Probióticos como coadyuvantes en el manejo del dolor abdominal funcional o síndrome de intestino irritable (control de la intensidad del dolor abdominal con 8 semanas de tratamiento).
Figura 8 Probióticos como coadyuvantes en el manejo del dolor abdominal funcional o síndrome de intestino irritable (control de la frecuencia de episodios de dolor con 4 semanas de tratamiento).
Figura 9 Probióticos como adyuvantes en el manejo del dolor abdominal funcional o síndrome de intestino irritable (control de la frecuencia de episodios de dolor con 8 semanas de tratamiento).
Recomendaciones basadas en la experiencia para L. reuteri como coadyuvante en la mejoría del dolor abdominal funcional
El panel de expertos, con un promedio mensual de atención de 11 ± 4 escolares y adolescentes con este trastorno, recomienda administrar un mínimo de 8 semanas este probiótico. Se percibe como un probiótico con buena eficacia (calificación promedio 7.9 ± 0.7), con buena mejoría de los desenlaces principales (8.1 ± 1.1), con muy buena aceptación por los cuidadores y los pacientes (9.1 ± 1.1), y con un perfil excelente de seguridad (9.9 ± 0.4). Se deja muy claro que el profesional de la salud debe enfatizar al responsable del tratamiento de este paciente que la mejoría significativa se percibe a partir de la cuarta semana de tratamiento.
Recomendaciones basadas en la experiencia para L. rhamnosus GG como coadyuvante en la mejoría de las manifestaciones clínicas del síndrome de intestino irritable
El panel de expertos, con un promedio mensual de atención de 7 ± 2 escolares y adolescentes con este trastorno, recomienda administrar un mínimo de 8 semanas este probiótico. Se percibe como un probiótico con buena eficacia (calificación promedio 7.3 ± 1.2), con buena mejoría de los desenlaces principales (7.2 ± 0.8), con muy buena aceptación por los cuidadores y los pacientes (9.0 ± 0.4), y con un perfil excelente de seguridad (9.8 ± 0.7).
CONSTIPACIÓN FUNCIONAL
En 2022 se publicó una revisión sistemática con metaanálisis, la cual incluyó en su evaluación 12 ECA, con un total de 965 niños, sobre la eficacia como coadyuvantes de diversos probióticos en comparación con placebo o con laxantes para el alivio de la sintomatología presente en niños con constipación intestinal funcional211. Los únicos probióticos para los que se contó con al menos 2 ECA fueron Lactobacillus rhamnosus Lcr35 y L. reuteri DSM17938 (5 ECA). En esta revisión se concluyó que L. casei rhamnosus no demostró superioridad frente al placebo en cuanto al éxito del tratamiento (n = 121; RR: 0.27; IC 95%: 0.52 a 1.06) y la mejoría de la frecuencia de defecación por semana (n = 108; DME: 0.24; IC 95%: -2.8 a 3.2). Con L. reuteri, en algunos estudios la frecuencia de defecación fue superior que la observada en los grupos control211.
Para el desarrollo de esta revisión, hasta mayo de 2023 se identificaron 15 ECA212-226 sobre la eficacia de los probióticos, no mezclados con prebióticos, como coadyuvantes en el tratamiento de la constipación intestinal, en un total de 1260 niños incluidos, con la información suficiente para poder evaluar su calidad metodológica. Siete ECA compararon los probióticos frente a placebo y 6 ECA los compararon con tipos diversos de laxantes (polietilenglicol, lactulosa y óxido de magnesio). De forma similar al metaanálisis publicado en 2022, L. reuteri fue estudiado en 7 ECA212-218 y L. casei rhamnosus Lcr35 en 2 ECA219,220. Los estudios sobre L. reuteri mostraron en gran medida un bajo riesgo de sesgo, excepto para el reporte selectivo de resultados y, en el estudio de Wegner et al.217, un sesgo significativo en relación al cegamiento de los evaluadores de los desenlaces. De igual forma, el riesgo de sesgo fue bajo en los dos estudios sobre la eficacia de L. casei rhamnosus (Tabla 19).
Tabla 19 Evaluación de la calidad de la evidencia para diversos probióticos como coadyuvantes en la mejora de los síntomas asociados a constipación funcional
| Autor, año | Generación aleatoria de la secuencia | Cegamiento de la asignación | Cegamiento de participantes y personal | Cegamiento de los evaluadores de desenlaces | Reporte incompleto de desenlaces | Reporte selectivo de resultados | Otros sesgos |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| L. reuteri | |||||||
| Olgac, 2020 | |
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| Coccorullo, 2010 | |
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| García-Contreras, 2020 | |
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| Jadresin, 2018 | |
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| Kubota, 2020 | |
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| Wegner, 2018 | |
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| Zaja, 2021 | |
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| L. casei rhamnosus LCr35 | |||||||
| Bu, 2007 | |
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| Wojtiniak, 2017 | |
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El análisis de los resultados demuestra para L. reuteri DSM 17938 un impacto significativo en la mejoría de la frecuencia de los movimientos intestinales por semana (5 ECA, n = 111; DM: 0.8; IC 95%: 0.38 a 1.23; p = 0.01; I2: 69.2%), observando superioridad en comparación con simbióticos (DM: 1.6; IC 95%: 0.74 a 2.46; p = 0.01; I2: NA) o placebo (4 ECA, n = 96; DM: 0.99; IC 95%: 0.62 a 1.36; p = 0.01; I2: 41.9%), y con equivalencia terapéutica al compararlo con prebióticos y con óxido de magnesio (Fig. 10).
Figura 10 L. reuteri DSM17938 como coadyuvante en el manejo de la constipación funcional (mejoría en la frecuencia de movimientos intestinales por semana).
En relación con otros desenlaces, se demuestra adicionalmente una equivalencia terapéutica de L. reuteri DSM17938 en la reducción de la defecación dolorosa y la reducción de las evacuaciones duras en comparación con otros principios activos como prebióticos o simbióticos, pero sin diferencias al compararlo frente a placebo (Figs. 11 y 12).
Figura 11 L. reuteri DSM17938 como coadyuvante en el manejo de la constipación funcional (reducción de las evacuaciones duras).
Figura 12 L. reuteri DSM17938 como coadyuvante en el manejo de la constipación funcional (mejoría en la defecación dolorosa).
Recomendaciones basadas en la experiencia para L. reuteri como coadyuvante en la mejoría de la constipación funcional
El panel de expertos, con un promedio mensual de atención de 20 ± 4 menores de 18 años con este trastorno, recomienda administrar este probiótico un mínimo de 40 a 45 días. Se percibe como un probiótico con muy buena eficacia (calificación promedio 9.0 ± 0.8), con buena mejoría de los desenlaces principales (8.3 ± 1.0), con muy buena aceptación por los cuidadores y los pacientes (9.3 ± 0.8), y con un perfil excelente de seguridad (9.2 ± 1.2).
Obesidad y comorbilidad asociada
PROBIÓTICOS Y SOBREPESO U OBESIDAD
Las bases de datos analizadas hasta mayo de 2023 permitieron identificar 4 ECA221-231, con grado variable de calidad y sesgo moderado, predominantemente en el cegado de la asignación y de los participantes (Tabla 20), enfocados a evaluar la eficacia de los probióticos como coadyuvantes en el tratamiento integral del sobrepeso y la obesidad, demostrando un efecto en la modificación favorable de los niveles de colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) (DM: 0.06; IC 95%: 0.03 a 0.09; p = 0.0001), de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) (DM: -0.06; IC 95%: -0.12 a -0.01; p 0.04), de adiponectina (DM: 1.39; IC 95%: 1.19 a 1.59; p = 0.000001), de leptina (DM: -2.72; IC 95%: -2.9 a -2.54; p = 0.000001) y de factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) (DM: − 4.91; IC 95%: − 7.15 a − 2.67; p < 0.0001), y una reducción del índice de masa corporal (DM: -0.85; IC 95%: -0.04 a -1.66; p = 0.04). Desafortunadamente, los 4 ECA analizaron combinaciones variables de probióticos, lo cual no permite establecer una recomendación basada en una cepa específica.
Tabla 20 Evaluación de la calidad de la evidencia para diversos probióticos como coadyuvantes en el tratamiento integral del sobrepeso o la obesidad
| Autor, año | Generación aleatoria de la secuencia | Cegamiento de la asignación | Cegamiento de participantes y personal | Cegamiento de los evaluadores de desenlaces | Reporte incompleto de desenlaces | Reporte selectivo de | Otros sesgos |
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| Marcelo, 2022 | |
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| Solito, 2021 | |
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| Amat-Bou, 2020 | |
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| Jones, 2018 | |
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PROBIÓTICOS Y ESTEATOSIS HEPÁTICA ASOCIADA A ALTERACIONES DEL METABOLISMO
La enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) o del hígado graso asociado a alteraciones metabólicas representa en la actualidad un grave problema de salud pública en todo el mundo. Es la causa más común de enfermedad hepática crónica en menores de 18 años y afecta hasta al 40-50% de los niños y adolescentes con obesidad. Los adolescentes hispanos y los niños mexicanos se ven particularmente afectados por la EHGNA, debido, con cierto nivel de incertidumbre, a la predisposición genética y la alta prevalencia de obesidad que afecta a estas poblaciones. La EHGNA se asocia con marcadores del síndrome metabólico, como resistencia a la insulina, adiposidad central, dislipidemia con niveles altos de triglicéridos y niveles bajos de C-HDL, así como una mayor circunferencia del cuello. La evidencia sugiere que las perturbaciones de la microbiota intestinal pueden estar involucradas en varios estados patológicos y que la manipulación terapéutica de estas comunidades microbianas puede mejorar diversas afecciones gastrointestinales y extraintestinales, incluyendo el hígado graso asociado a alteraciones metabólicas. En línea con esto, varios estudios han demostrado que la microbiota intestinal puede afectar el desarrollo y la progresión de la EHGNA, en gran medida a través de alteraciones del eje intestino-hígado-microbiota. En este sentido, el hígado puede actuar como mediador, asegurando el mutualismo entre la microbiota intestinal comensal y el huésped. Como tal, se ha demostrado que la modulación de la microbiota intestinal mediante el uso de prebióticos y probióticos puede ser beneficiosa en el tratamiento de la obesidad y la EHGNA asociada a la obesidad232.
Se identificaron 5 ECA233-237 con riesgo bajo de sesgo, pero con alto grado de heterogeneidad, y se observó un efecto positivo sobre las concentraciones séricas de alanina aminotransferasa (DM: -10.39; IC 95%: -19.85 a -0.93; p = 0.001; I2: 93%) Tres de los 5 ECA evaluaron como probiótico VSL#3®233-235, demostrando una mejoría significativa en los puntajes de grasa hepática (OR: 0.001; IC 95%: 0.0001 a 0.02; p = 0.001). No se identificó ningún impacto adicional en el resto de los parámetros analizados, ni tampoco otra cepa específica de probiótico con el impacto demostrado.
Recomendaciones basadas en la experiencia para VSL#3® como coadyuvante en el tratamiento de la EHGNA
El panel de expertos no utiliza en su práctica habitual ningún probiótico como coadyuvante en el tratamiento de la EHGNA, por lo cual no emite ninguna recomendación basada en la experiencia.
PROBIÓTICOS EN LA DIABETES MELLITUS TIPO 2 Y EN LAS DISLIPIDEMIAS
Exceptuando la evidencia identificada sobre el impacto del uso de probióticos como coadyuvantes en el manejo de menores de 18 años con sobrepeso u obesidad en los que se describe el impacto positivo de algunas combinaciones de probióticos sobre los perfiles de C-HDL y C-LDL, y la falta de eficacia sobre el perfil de triglicéridos, no se identificó evidencia de adecuada calidad que permita establecer alguna recomendación sobre el impacto de los probióticos en la diabetes mellitus tipo 2 en menores de 18 años.
Probióticos en el síndrome de sobrecrecimiento bacteriano (SIBO, small intestinal bacterial overgrowth)
El SIBO es una condición clínica asociada al crecimiento excesivo de microorganismos en el intestino delgado, observado frecuentemente en niños con alteraciones de la motilidad gastrointestinal, con alteraciones anatómicas (p. ej., intestino corto), con historia de uso de supresores de la acidez gástrica (p. ej., IBP) o con antecedentes de infecciones recientes subagudas o crónicas del tracto gastrointestinal. Se caracteriza clínicamente por distensión abdominal, dolor abdominal, diarrea, flatulencia, vómito y en ocasiones otras manifestaciones no gastrointestinales, como acidosis metabólica, entre otras.
Considerando las evidencias que demuestran claramente las alteraciones en la abundancia y la diversidad de la microbiota en niños y adultos con SIBO, en los últimos años se ha recomendado la utilización de probióticos como coadyuvantes en el manejo de esta afección. En un metaanálisis sobre la eficacia de probióticos en adultos con SIBO se incluyeron 14 ECA y se demostró una mayor tasa de descontaminación en el grupo de sujetos tratados con probióticos (RR: 1.61; IC 95%: 1.19 a 2.17; p < 0.05), asociado a una reducción de las concentraciones de hidrógeno (diferencia de medias ponderada: -36.35 p.p.m.; IC 95%: -44.23 a -28.47; p < 0.05), y en los puntajes de dolor abdominal asociado (diferencia de medias ponderada: -1.17; IC 95%: -2.30 a -0.04; p < 0.05)238.
En menores de 18 años, en 2013 se publicaron los resultados de un ECA realizado en 70 niños tratados con omeprazol en dosis de 20 mg/día, a los que se adicionó L. rhamnosus R0011 en dosis de 1.9 × 109 UFC combinado con L. acidophilus R0052 en dosis de 0.1 × 109 UFC (n = 36) o placebo (n = 34). Después de 1 mes de uso del IBP, el 30% de los niños presentaron datos clínicos y en el estudio de prueba exhalada sugestivos de SIBO, y el 62% de estos presentaron síntomas asociados. De los niños con SIBO, el 33% eran del grupo de probiótico y el 26.5% del grupo de placebo (p = 0.13)239.
En 2018, Belei et al.240 publicaron un estudio sobre el uso de L. reuteri DSM 17938 como coadyuvante en pacientes pediátricos tratados con IBP. Incluyeron 128 niños tratados con IBP, de los cuales 64 recibieron concomitantemente L. reuteri y 64 fueron tratados con IBP más placebo. Solo 4 niños del grupo de IBP más L. reuteri desarrollaron SIBO, frente a 36 del grupo de IBP más placebo (6% vs. 53%; RR: 2.14; p < 0.0001).
La existencia de un solo ECA para cada una de las cepas de probiótico referidas no permite establecer recomendaciones para alguna cepa particular de probiótico, pero abre la oportunidad de nuevas investigaciones, considerando que los IBP representan una de las prescripciones médicas más frecuentes.
Probióticos en la alergia alimentaria
La alergia a la proteína de la leche de vaca (APLV) es la alergia alimentaria más común en los primeros años de la vida. Consiste en una reacción adversa reproducible por uno o más componentes proteicos de la leche de vaca (por lo general, la caseína o la β-lactoglobulina del suero), pudiendo ser mediada o no mediada por la inmunoglobulina E. Su incidencia varía a lo largo del mundo, con cifras promedio que oscilan entre el 2% y el 5%.
Las evidencias han demostrado que la microbiota intestinal desempeña un papel importante en el desarrollo de la respuesta inmunitaria y que las alteraciones de la microbiota intestinal en los primeros años de vida se asocian con grados variables de alergia alimentaria y son capaces de predecir la persistencia de la enfermedad o la adquisición de tolerancia. La disbiosis intestinal está relacionada con un mayor riesgo de trastornos alérgicos, incluida la APLV. Los estudios de la microbiota fecal en niños con APLV han hallado un elevado número de Clostridiales y Firmicutes. Considerando la importancia de la disbiosis en la patogénesis de la APLV, la suplementación con probióticos se ha propuesto como una estrategia para el manejo coadyuvante241.
Teniendo como variables de desenlace principales el desarrollo de tolerancia y la reducción de los síntomas gastrointestinales asociados, hasta mayo de 2023 se identificaron 12 ECA con grados variables de heterogeneidad y de riesgo de sesgo que permitieron evaluar la eficacia y la seguridad de los probióticos como coadyuvantes en el manejo de la APLV. De forma conjunta, la suplementación con probióticos se asoció con una adquisición significativamente mejor de tolerancia evidente a los 12 meses de seguimiento (n = 261; RR: 1.62; IC 95%: 1.2 a 2.31; p = 0.02; I2: 80%), permaneciendo a los 24 meses (n = 117; RR: 1.59; IC 95%: 1.19 a 2.06; p = 0.001; I2: 34%) y a los 36 meses (n = 129; RR: 1.54; IC 95%: 1.22 a 1.85; p = 0.001; I2: 41%), sin observar eventos adversos significativos de la administración de probióticos242-253.
De forma específica se identificó a L. rhamnosus GG como el probiótico más evaluado, con 6 ECA, demostrando su impacto positivo en la adquisición y la permanencia de la tolerancia digestiva desde los 6 y hasta los 36 meses de seguimiento de la cohorte242-247 (Fig. 13).
Figura 13 L. rhamnosus GG como coadyuvante en la adquisición de tolerancia en la alergia a la proteína de la lecha de vaca.
RECOMENDACIONES BASADAS EN LA EXPERIENCIA PARA L. RHAMNOSUS GG COMO COADYUVANTE EN EL TRATAMIENTO DE LA ALERGIA ALIMENTARIA
El panel de expertos, con un promedio mensual de atención de 20 ± 6 menores de 5 años con este trastorno, recomienda administrar este probiótico un mínimo de 2 meses. Se percibe como un probiótico con muy buena eficacia (calificación promedio 8.8 ± 1.0), con buena mejoría de los desenlaces principales (8.5 ± 0.6), con muy buena aceptación por los cuidadores y los pacientes (8.8 ± 1.0), y con un perfil excelente de seguridad (9.5 ± 0.5).
Probióticos y enterocolitis necrotizante
La enterocolitis necrotizante es un síndrome de necrosis intestinal aguda de etiología desconocida, que afecta a alrededor del 5% de los lactantes muy prematuros o con muy bajo peso al nacer. Representa una condición clínica con una carga de enfermedad muy significativa, ya que estos recién nacidos tienen más riesgo de infecciones, reducida ingesta de nutrientes, crecimiento más lento y estancias más largas en cuidados intensivos. La tasa de mortalidad asociada es de alrededor del 20%. Además, estos lactantes tienen un mayor riesgo de problemas de desarrollo neurológico y discapacidad.
La patogénesis de la enterocolitis necrotizante aún no está clara, pero se cree que implica disbiosis intestinal, infección e inflamación. Dado el supuesto papel de los probióticos en el mantenimiento de la estructura, la integridad y la función de la barrera intestinal, se ha establecido desde hace años la administración de probióticos como coadyuvantes para prevenir la enterocolitis necrotizante o reducir su evolución a mayor gravedad254-259.
Hasta mayo de 2023 se identificó una revisión sistemática que incluyó 60 ECA, con un total de 11,156 recién nacidos. La mayoría de los ensayos fueron pequeños (tamaño medio de la muestra: 145 recién nacidos). La principal fuente de potenciales sesgos fueron los informes poco claros sobre los métodos para ocultar la asignación y enmascarar a los cuidadores o los investigadores, en aproximadamente la mitad de los ensayos. La formulación de los probióticos varió entre los ensayos. Los preparados más comunes contenían Bifidobacterium spp., Lactobacillus spp., Saccharomyces spp. y Streptococcus spp., solos o en combinación. De forma general, se identificó que los probióticos pueden reducir el riesgo de enterocolitis necrotizante (RR: 0.54; IC 95%: 0.46 a 0.65; 57 ensayos, 10,918 lactantes), con un NNT para obtener un resultado beneficioso adicional (NNTB) de 33 (IC 95%: 25 a 50), así como el riesgo de mortalidad (RR: 0.77; IC 95%: 0.66 a 0.90; 54 ensayos, 10,484 lactantes), con un NNTB de 50 (IC 95%: 50 a 100), y con un impacto marginal sobre la reducción del riesgo de infección invasiva de aparición tardía (RR: 0.89; IC 95%: 0.69 a 1.22; 10 ensayos, 1836 y de la mortalidad por todas las causas (RR: 0.92; IC 95%: 0.72 a 1.18; 7 ensayos, 1723 lactantes)217,260. El subanálisis de la evidencia publicada sobre recién nacidos extremadamente prematuros o con peso extremadamente bajo al nacer no demostró un impacto contundente en la reducción del riesgo de desarrollar enterocolitis necrotizante (RR: 0.92; IC 95%: 0.71 a 1.20; 8 ensayos, 1250 lactantes)260.
Desde el punto de vista de las cepas específicas, la evidencia permite recomendar L. rhamnosus GG ATCC53103 en dosis de 1 × 109 a 6 × 109 UFC (bajo nivel de evidencia), L. reuteri DSM 17938 en dosis de 1 × 108 UFC (bajo nivel de evidencia) y la combinación de B. infantis BB02 más B. lactis BB-12 más S. thermophilus TH4 en dosis de 3 a 3.5 × 108 UFC (bajo nivel de evidencia) como coadyuvantes para la reducción del riesgo de enterocolitis necrotizante.
Si bien existen publicaciones que recomiendan S. boulardii para la enterocolitis necrotizante, el riesgo de fungemia en los recién nacidos pretérmino, especialmente en aquellos con catéteres intravenosos, obliga a ponderar el riesgo-beneficio, y la evidencia actual no permite emitir una recomendación sólida.
RECOMENDACIONES BASADAS EN LA EXPERIENCIA PARA L. REUTERI COMO COADYUVANTE EN EL TRATAMIENTO DE LA ENTEROCOLITIS NECROTIZANTE
El panel de expertos, con un promedio mensual de atención de 6 ± 2 recién nacidos pretérmino con este trastorno, recomienda administrar este probiótico un mínimo de 20 días. Se percibe como un probiótico con buena eficacia (calificación promedio 8.0 ± 1.2), con buena mejoría de los desenlaces principales (8.0 ± 0.3), con buena aceptación por los cuidadores (8.0 ± 1.0) y con un perfil bueno de seguridad (8.0 ± 0.5).
Probióticos en la hiperbilirrubinemia neonatal
Se identificaron 4 ECA261-264 con un total de 260 recién nacidos con hiperbilirrubinemia tratados con fototerapia más S. boulardii, frente a 264 recién nacidos tratados con fototerapia más placebo. Se observó un impacto en la reducción de los niveles de bilirrubina significativamente mejor en el grupo tratado con fototerapia más S. boulardii a las 24 horas (DME: -7.86; IC 95%: -12.8 a -2.89; p = 0.001; I2: 0%) y a las 48 horas (DME: -9.09; IC 95%: -13.9 a -4.26; p = 0.001; I2: 18%) posteriores al inicio del tratamiento, lo que abre una ventana de oportunidad para este tipo de intervenciones en coadyuvancia265 (Fig. 14).
Probióticos en la enfermedad inflamatoria intestinal
COLITIS ULCERATIVA
Hasta mayo de 2023 solo se identificaron 2 ECA realizados en menores de 18 años sobre la eficacia de los probióticos en la colitis ulcerativa. En un ensayo realizado en 2009 por Miele et al.266 se aleatorizó a 29 niños con colitis ulcerosa recién diagnosticada para recibir una mezcla de 8 cepas (n = 14: 4 cepas de Lactobacillus [L. paracasei, L. plantarum, L. acidophilus y L. delbrueckii subsp. bulgaricus], 3 cepas de Bifidobacterium [B. longum, B. breve y B. infantis] y 1 cepa de Streptococcus salivarius subsp. termophilus), combinado con esteroides para inducción y ácido 5-aminosalicílico para terapia de mantenimiento, o placebo (n = 15), junto con terapia médica similar. Se identificó que en el grupo que recibió probióticos la tasa de remisión fue significativamente mayor (13 [92.8%] vs. 4 [26.7%], respectivamente; p < 0.001), y menos pacientes recayeron durante 1 año de seguimiento (3 [21.4%] vs. 11 [73.3%], respectivamente; p = 0.014; RR: 0.32; IC 95%: 0,025 a 0,773; NNT: 2). A los 6 meses, los 12 meses y el momento de la recaída, las puntuaciones endoscópicas e histológicas fueron significativamente menores en el grupo de probióticos que en el grupo de placebo (p < 0.05)265.
El segundo ensayo fue realizado por Oliva et al.265 en 2012, quienes aleatorizaron a 40 niños con colitis ulcerosa distal de leve a moderada para recibir un enema con 1010 UFC de L. reuteri ATCC 55730 o placebo durante 8 semanas, además de mesalazina oral. Completaron el ensayo 31 pacientes. La puntuación de Mayo disminuyó significativamente en el grupo de L. reuteri (3.2 ± 1.3 vs. 8.6 ± 0.8; p < 0.01) en comparación con el grupo de placebo (7.1 ± 1.1 vs. 8.7 ± 0.7; p = NS). Además, la puntuación histológica también disminuyó significativamente en el grupo de L. reuteri (0.6 ± 0.5 vs. 4.5 ± 0.6; p < 0.01) en comparación con el grupo de placebo (2.9 ± 0.8 vs. 4.6 ± 0.6; p = NS). Adicionalmente, se observó que los niveles de interleucina (IL) 10 fueron significativamente mayores en el grupo de L. reuteri (p < 0.01), mientras que la IL-1b, el TNF- α y la IL-8 disminuyeron significativamente (p < 0.01)266.
Desafortunadamente, como se trata de dos ensayos con cepas diferentes de probióticos, no se puede emitir ninguna recomendación sólida sobre la utilización de probióticos en esta enfermedad.
ENFERMEDAD DE CROHN
Hasta mayo de 2023 se identificó un único ECA, publicado en 2005, con el objetivo de evaluar en niños la eficacia de L. rhamnosus GG frente a placebo en la remisión de la enfermedad de Crohn. Los fármacos concomitantes permitidos fueron aminosalicilatos, 6-mercaptopurina, azatioprina y corticosteroides en dosis bajas administrados en días alternos. En el Estudio, 75 niños (de 5 a 18 años) con enfermedad de Crohn en remisión fueron asignados aleatoriamente para recibir L. rhamnosus GG (n = 39) o placebo (n = 36), y se les dio seguimiento hasta 2 años. La mediana del tiempo hasta la recaída fue de 9.8 meses en el grupo de L. rhamnosus GG y de 11.0 meses en el grupo de placebo (p = 0.24). El 31% (12/39) de los pacientes del grupo del probiótico tuvieron una recaída, frente al 17% (6/36) del grupo de placebo (p = 0.18). Por lo anterior, se concluye que no existe evidencia que permita recomendar el uso coadyuvante de probióticos en los niños con enfermedad de Crohn267.
Probióticos y enfermedad celiaca
Hasta mayo de 2023 se identificaron 4 ECA sobre la eficacia de los probióticos como coadyuvantes en sujetos con enfermedad celiaca268-271. Tres de los 4 ECA se realizaron con la combinación de B. breve B632 y B. breve BR03, administrados durante 3 meses. Se demostró que la administración de estas cepas probióticas, junto con una dieta libre de gluten, aproxima el perfil de la microbiota fecal de los sujetos celiacos al de los individuos sanos, y reduce las concentraciones de diversas citocinas proinflamatorias, principalmente de TNF-α. Sin embargo, no se observaron diferencias significativas desde el punto de vista clínico, por lo que no es posible emitir una recomendación positiva y resulta necesario continuar generando evidencia al respecto268-271.
Discusión y conclusiones
Los problemas gastrointestinales se han vuelto más frecuentes en los últimos años y pueden asociarse con diversas afecciones, como cánceres gastrointestinales, obstrucción intestinal, úlceras y enfermedad por reflujo. Los trastornos de la interacción cerebro-intestino-microbiota, así como los procesos infecciosos, representan los tipos más comunes de afecciones gastrointestinales en los niños y los adolescentes. Se estima que alrededor del 40% de la población mundial presenta algún tipo de trastorno gastrointestinal. En poblaciones pediátricas, las tasas de incidencia de trastornos de la interacción cerebro-intestino-microbiota varían entre el 27% y el 40% en niños de 0 a 3 años, y entre el 10% y el 27% en niños y adolescentes de 4 a 18 años237,238.
La disbiosis se ha relacionado con diversas afecciones médicas crónicas y metabólicas, incluidos los trastornos gastrointestinales. Sin embargo, los patrones de disbiosis se han observado de manera inconsistente en diferentes países y según las etapas de la vida239. Debido al cambio continuo de la microbiota intestinal a lo largo de la vida, las diferencias específicas por grupo etario pueden aportar información sobre los efectos mediados por el microbioma en la salud240. Una revisión sistemática no identificó una firma clara de la microbiota asociada con enfermedades gastrointestinales en muestras fecales o duodenales de niños, debido a la heterogeneidad de los estudios, aunque sugiere que ciertos componentes, en particular Bifidobacterium spp., como B. longum, pueden ser útiles como biomarcadores diagnósticos o pronósticos241. De forma similar, otros trabajos sugieren que, si bien no se ha definido un perfil único de microbioma para algunas enfermedades, como la enfermedad celiaca, la microbiota intestinal podría influir en su aparición y progresión242.
La evidencia disponible, así como el análisis presentado en esta guía clínica, confirman la importancia de los probióticos como coadyuvantes para la mejoría de diversas enfermedades y condiciones asociadas al tracto gastrointestinal, tales como la enterocolitis necrotizante, la diarrea asociada a antibióticos, la colitis recurrente por C. difficile, las infecciones por H. pylori, el dolor abdominal funcional y el cólico infantil, entre otras243.
Esta guía clínica destaca el potencial de las formulaciones probióticas, tanto de cepas individuales como de combinaciones, como terapias coadyuvantes eficaces en pacientes pediátricos con trastornos gastrointestinales. Aunque existe evidencia robusta, el grupo de expertos recomienda la realización de ensayos clínicos a gran escala, con poblaciones heterogéneas y bajo metodologías de evidencia del mundo real, que permitan validar y reforzar la eficacia de los probióticos aquí avalados. En general, los profesionales de la salud deben considerar la incorporación de probióticos en los esquemas de tratamiento estándar, y educar a padres, tutores y otros profesionales sobre la utilidad de las cepas probióticas específicas aquí presentadas.
Es importante, además, explorar nuevas avenidas de innovación, como los probióticos de nueva generación, así como desarrollar algoritmos predictivos basados en las características del huésped y del microbioma que permitan avanzar hacia estrategias de tratamiento más personalizadas.
Recomendaciones
Manejo de la gastroenteritis aguda
− Basado en la evidencia, se recomienda la utilización de Lacticaseibacillus rhamnosus GG en dosis ≥ 1010 UFC/día durante un mínimo de 5 a 7 días (certeza de la evidencia baja a moderada, grado de recomendación moderada a débil), Limosilactobacillus reuteri DSM 17938 en dosis diarias de 1 × 108 UFC durante un mínimo de 5 días (certeza de la evidencia baja, grado de recomendación débil), o Saccharomyces boulardii en dosis de 250 a 750 mg/día durante un mínimo de 5 a 7 días (certeza de la evidencia baja, grado de recomendación débil).
− Los expertos clínicos, basados en su experiencia, consideran superior en eficacia a S. boulardii, seguido de L. rhamnosus y en tercer lugar L. reuteri, con una equivalencia de cepas en cuanto a su perfil de seguridad. En caso de que la diarrea aguda hubiese ameritado el uso de antibióticos, recomiendan continuar su administración al menos 2 semanas tras terminar la terapia antibiótica, dado el efecto posantibiótico que persiste después de finalizar el tratamiento.
− Considerando el tamaño de muestra ponderado de la totalidad de los estudios realizados con L. rhamnosus GG (n = 1477), con S. boulardii (n = 1765) y con L. reuteri (n = 237), y el diseño de los estudios (ensayos clínicos controlados de diseño tradicional), podría ser benéfica la realización de un mayor número de ensayos de vida real con la finalidad de evaluar el verdadero impacto de las intervenciones, considerando el potencial efecto de otras covariables, confusores, modificadores de efecto e interactores, y que se consideren los costos de la intervención.
− Basados en la cantidad de evidencia existente, los resultados obtenidos y la calidad metodológica de los estudios, no se recomienda la utilización de Bacillus clausii en ninguna de sus presentaciones como coadyuvante en esta condición clínica.
Diarrea asociada a antibióticos
− Basados en la evidencia, se recomienda la utilización de S. boulardii en dosis ≥ 750 mg/día por al menos 21 días (certeza de la evidencia moderada, grado de recomendación moderado) o de L. rhamnosus GG en dosis ≥ 1010 UFC/día (certeza de la evidencia moderada, grado de recomendación moderado), iniciados simultáneamente con el inicio del esquema de antibiótico, y por al menos 21 días, independientemente de la duración del antibiótico.
− Los expertos clínicos, basados en su experiencia, consideran superior en eficacia a S. boulardii, seguido de L. rhamnosus, con una equivalencia de cepas en cuanto a su perfil de seguridad.
− Considerando el tamaño de muestra ponderado de la totalidad de los estudios realizados con L. rhamnosus GG y con S. boulardii, y el diseño de los estudios (ensayos clínicos controlados de diseño tradicional), se recomienda la realización de un mayor número de ensayos de vida real con la finalidad de evaluar el impacto real de las intervenciones, considerando el potencial efecto de otras covariables, confusores, modificadores de efecto e interactores, y que consideren los costos de la intervención.
Infecciones por Helicobacter pylori
− En las infecciones confirmadas por H. pylori se recomienda, de forma concomitante con la terapia estandarizada de erradicación, la administración de S. boulardii en dosis de 500 a 750 mg/día por el tiempo que dure la terapia de erradicación (nivel de evidencia moderado, grado de recomendación moderado)
− El panel de expertos recomienda administrar este probiótico por el tiempo que dure la terapia de erradicación. Se percibe como un probiótico con muy buena eficacia y con un perfil excelente de seguridad.
Cólico infantil
− Basados en la evidencia, se recomienda administrar en primer lugar L. reuteri DSM 17938 en dosis de 1 × 108 UFC/día durante al menos 21 días, para la reducción del llanto y la inquietud presente en los lactantes con cólico infantil (certeza de la evidencia moderada, grado de recomendación moderada). Como segunda opción se recomienda administrar Bifidobacterium lactis BB-12 en dosis de 1 × 108 UFC/día durante 21 a 28 días (certeza de la evidencia baja, grado de recomendación débil). Como medida preventiva para la reducción del riesgo de desarrollar cólico infantil, se recomienda administrar L. reuteri DSM 17938 en dosis de 1 × 108 UFC/día, desde el momento del nacimiento y hasta los cuatro meses de vida, tiempo durante el cual existe el riesgo de presentar esta alteración de la interacción cerebro-intestino-microbiota.
− El panel de expertos recomienda administrar L. reuteri durante 30 días a partir de la aparición de esta alteración. Se percibe como un probiótico con buena eficacia, con muy buena aceptación por los cuidadores y con un perfil excelente de seguridad. Para B. lactis BB-12 declara no contar con experiencia en su utilización para el cólico infantil.
Regurgitación funcional
− En relación con la utilización de probióticos como coadyuvantes en el manejo de la regurgitación funcional, si bien existe evidencia sobre la eficacia de L. reuteri, la heterogeneidad en la forma de evaluar los desenlaces no permite establecer una recomendación robusta para esta indicación.
− El panel de expertos declara no utilizar de forma habitual probióticos como coadyuvantes en el manejo de la regurgitación funcional.
− Se recomienda la realización de ensayos de vida real, con homogenización de las variables de desenlaces, para mejorar la calidad de la evidencia y poder establecer en un futuro un perfil de recomendaciones adecuado.
Dolor abdominal funcional y síndrome de intestino irritable
− Basados en la evidencia, se recomienda administrar L. reuteri DSM 17938 en dosis de 1 a 2 × 108 UFC/día durante al menos 8 semanas en menores de 18 años con dolor abdominal funcional (certeza de la evidencia moderada, grado de recomendación moderada), y administrar L. rhamnosus GG en dosis de 1 a 3 × 109 UFC dos veces al día, al menos durante 8 semanas, para el manejo de los síntomas asociados al síndrome de intestino irritable (certeza de la evidencia baja a moderada, grado de recomendación débil a moderado).
− El panel de expertos recomienda administrar L. reuteri DSM17938 para mejorar la sintomatología del dolor abdominal funcional y L. rhamnosus GG para mejorar los síntomas del síndrome de intestino irritable, ambos por un mínimo de 8 semanas. Se deja muy claro que el profesional de la salud debe enfatizar al responsable del tratamiento del paciente que la mejoría significativa se percibe a partir de la cuarta semana de tratamiento.
Constipación funcional
− Si bien existen al menos dos ensayos clínicos aleatorizados que evaluaron la eficacia de Lactobacillus casei rhamnosus Lcr35 y cinco con L. reuteri DSM 17938 como coadyuvantes en el tratamiento de la constipación funcional, la comparación de este último probiótico frente a placebo o un simbiótico demostró superioridad para mejorar la frecuencia de los movimientos intestinales. Sin embargo, la heterogeneidad de los resultados y la ausencia de un efecto significativo en otros desenlaces, como la consistencia de las evacuaciones o la reducción de la defecación dolorosa, impiden establecer una recomendación robusta para ningún probiótico.
− El panel de expertos considera que L. reuteri DSM 17938, en combinación con otras intervenciones como óxido de magnesio o polietilenglicol, puede aportar cierto beneficio a estos pacientes.
− Se establece la necesidad de realizar un mayor número de ensayos clínicos, idealmente de vida real, con tamaños muestrales significativos, para evaluar el verdadero impacto de estas intervenciones en este tipo de alteraciones de la interacción cerebro-intestino-microbiota.
Sobrepeso y obesidad
− No existe suficiente evidencia que permita establecer una recomendación sobre algún tipo específico de probiótico como coadyuvante en el manejo del sobrepeso y la obesidad en menores de 18 años.
− El panel de expertos no recomienda ningún tipo específico de probiótico como coadyuvante en el manejo integral de menores de 18 años con sobrepeso u obesidad.
− Se establece la necesidad de realizar ensayos clínicos con cepas específicas de probióticos, idealmente con tamaños de muestra significativos y evaluando el impacto de otras cointervenciones, para establecer el valor específico de algún tipo de probiótico.
Hígado graso asociado a alteraciones metabólicas
− No existe hasta el momento suficiente evidencia con la calidad adecuada que permita establecer la recomendación de un probiótico en particular como coadyuvante en el manejo del hígado graso no alcohólico.
− El panel de expertos no recomienda ningún tipo específico de probiótico como coadyuvante en el manejo integral de menores de 18 años con esta afección.
− Se establece la necesidad de realizar ensayos clínicos con cepas específicas de probióticos, idealmente con tamaños de muestra significativos y evaluando el impacto de otras cointervenciones, para establecer el valor específico de algún tipo de probiótico.
Diabetes mellitus tipo 2 y dislipidemia
− No existe hasta el momento suficiente evidencia con la calidad adecuada que permita establecer la recomendación de un probiótico en particular como coadyuvante en el manejo de la diabetes mellitus tipo 2 y la dislipidemia.
− El panel de expertos no recomienda ningún tipo específico de probiótico como coadyuvante en el manejo integral de menores de 18 años con diabetes mellitus tipo 2 o dislipidemia.
− Se establece la necesidad de realizar ensayos clínicos con cepas específicas de probióticos, idealmente con tamaños de muestra significativos y evaluando el impacto de otras cointervenciones, para establecer el valor específico de algún tipo de probiótico.
Síndrome de sobrecrecimiento bacteriano (SIBO)
− No existe hasta el momento suficiente evidencia con la calidad adecuada que permita establecer la recomendación de un probiótico en particular como coadyuvante en el manejo del SIBO.
− Si bien el panel de expertos reconoce la utilidad de los probióticos en el SIBO, no cuenta con experiencia para recomendar un tipo específico de probiótico como coadyuvante en el manejo integral del SIBO.
− Se establece la necesidad de realizar ensayos clínicos con cepas específicas de probióticos, idealmente con tamaños de muestra significativos y evaluando el impacto de otras cointervenciones, para establecer el valor específico de algún tipo de probiótico.
Alergia alimentaria
− Basados en la evidencia, se recomienda la utilización de L. rhamnosus GG en dosis ≥ 1 × 1010 UFC/día por al menos 3 meses (certeza de la evidencia moderada, grado de recomendación moderado) como coadyuvante a las fórmulas extensamente hidrolizadas para el manejo de la alergia alimentaria, en particular de la alergia a la proteína de la leche de vaca.
− El panel de expertos recomienda administrar este probiótico por un mínimo de 3 meses. Se percibe como un probiótico con muy buena eficacia, muy buena aceptación por los cuidadores y un perfil excelente de seguridad.
Enterocolitis necrotizante
− Basados en la evidencia, se recomienda L. rhamnosus GG ATCC53103 en dosis de 1 a 6 × 109 UFC (bajo nivel de evidencia, grado de recomendación débil) por al menos 30 días, o L. reuteri DSM 17938 en dosis de 1 a 2 × 108 UFC (bajo nivel de evidencia, grado de recomendación débil), como coadyuvante en el manejo de la enterocolitis necrotizante del prematuro.
− El panel de expertos recomienda para ambos probióticos un mínimo de 30 días de administración. Se perciben como probióticos con buena eficacia y con un perfil adecuado de seguridad, y recomiendan vigilar de cerca el riesgo de sepsis en prematuros con alta exposición a procedimientos invasivos.
Enfermedad inflamatoria intestinal
− No existe hasta el momento suficiente evidencia con la calidad adecuada que permita establecer la recomendación de un probiótico en particular como coadyuvante en el manejo del ninguno de los tipos de enfermedad inflamatoria intestinal.
− Si bien el panel de expertos reconoce la utilidad de los probióticos en la enfermedad inflamatoria intestinal, no cuenta con experiencia para recomendar algún tipo específico de probiótico como coadyuvante en el manejo integral de la enfermedad inflamatoria intestinal.
− Se establece la necesidad de realizar ensayos clínicos con cepas específicas de probióticos, idealmente con tamaños de muestra significativos y evaluando el impacto de otras cointervenciones, para establecer el valor específico de algún tipo de probiótico.
Enfermedad celiaca
− No existe hasta el momento suficiente evidencia con la calidad adecuada que permita establecer la recomendación de un probiótico en particular como coadyuvante en el manejo de la enfermedad celiaca.
− Si bien el panel de expertos reconoce la utilidad de los probióticos en la enfermedad celiaca, no cuenta con experiencia para recomendar algún tipo específico de probiótico como coadyuvante en el manejo de la enfermedad celiaca.
− Se establece la necesidad de realizar ensayos clínicos con cepas específicas de probióticos, idealmente con tamaños de muestra significativos y evaluando el impacto de otras cointervenciones, para establecer el valor específico de algún tipo de probiótico.
Pancreatitis aguda
− No existe hasta el momento suficiente evidencia con la calidad adecuada que permita establecer la recomendación de un probiótico en particular como coadyuvante en el manejo de la pancreatitis aguda.
− Si bien el panel de expertos reconoce la utilidad de los probióticos en el tratamiento del SIBO, no cuenta con experiencia documentada para recomendar algún tipo específico de probiótico como coadyuvante en el manejo de la pancreatitis aguda.
− Se establece la necesidad de realizar ensayos clínicos con cepas específicas de probióticos, idealmente con tamaños de muestra significativos y evaluando el impacto de otras cointervenciones, para establecer el valor específico de algún tipo de probiótico.
