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Introducción
La vitamina D (VD) es un derivado esteroideo, cuya importancia fisiológica en la década de los 90 se centró en su capacidad para mejorar la absorción del calcio (Ca) y fósforo para regular el metabolismo óseo, así como la absorción de otros minerales esenciales como magnesio, hierro, fósforo, zinc (Zn) y cobre (Cu)1-3. En las últimas dos décadas, la importancia de retomar el papel de la VD en la salud humana se ha asociado con otras funciones independientemente de su rol en el metabolismo óseo, tal como su capacidad de supresión de mecanismos como la respuesta inmunitaria materna4, el sistema inmunitario innato al inducir péptidos antimicrobianos en células epiteliales, neutrófilos y macrófagos y la evidencia de su participación en reacciones inflamatorias en la placenta5-7.
Con base en el conocimiento de que la VD incrementa la absorción intestinal del Ca y fosfato, se ha hipotetizado el rol de la VD en la absorción de otros cationes como minerales o metales y metaloides tóxicos durante el embarazo1; sin embargo la evidencia a nivel experimental y a nivel clínico en ese momento era limitada.
Debido al creciente interés en la ingesta y suplementación de VD durante el embarazo, se han realizado ensayos clínicos para analizar su efecto durante cada etapa gestacional y el estado de salud de los neonatos. Si bien en las últimas dos décadas los estudios observacionales en poblaciones han incrementado considerablemente, la evidencia no es aún del todo concluyente. Por tanto, se requiere comprender los avances en el conocimiento, tanto del metabolismo de la VD en el embarazo, como en su participación en la absorción de metales pesados, lo cual se aborda en esta revisión narrativa de la literatura, con fines de dar a conocer a los investigadores en formación las oportunidades para avanzar en esta controversial línea de investigación.
Método
Se realizó la búsqueda bibliográfica utilizando las guías PRISMA para revisiones de alcance. Se utilizaron los siguientes términos para realizar la búsqueda de artículos en las bases de PubMed, Scopus y Google Académico: vitamin D AND pregnancy AND heavy metals. La búsqueda se realizó en español e inglés, por medio de dos investigadores de forma cegada, resultando 21 artículos elegibles, de los cuales tres se eliminaron por ser metaanálisis. Los 18 artículos seleccionados se dividieron en estudios observacionales (17 artículos) y un estudio de intervención.
Desarrollo
Metabolismo de la vitamina D
La VD incluye dos formas: VD3 y VD2, las cuales son inactivas y necesitan someterse al siguiente metabolismo. La fuente exógena natural de VD3 en el ser humano se obtiene de los rayos ultravioleta del sol, en donde el sustrato precursor es el 7-dihidrocolesterol, el cual se convierte en colecalciferol (VD3) y entrando en la circulación al unirse reversiblemente a la proteína de unión a vitamina D (VDBP) o bien asociada con la albúmina sérica. En el hígado, la VD3 se activa mediante hidroxilación en el carbono 25 mediante una enzima 25-hidroxilasa, produciendo calcidiol [25(OH)D3], la forma circulante predominante. Posteriormente, la activación subsecuente se da a nivel renal, por la enzima 25(OH)D-1α-dihidroxilasa, la cual se trata de un citocromo P450, que produce calcitriol (1,25-dihidroxivitamina D3 [1,25(OH)2D3]), el único metabolito activo de la VD8.
La VD de la dieta contribuye solo entre el 10-20% del suministro, la cual también es metabolizada por la hidroxilasa hepática en 25(OH)D y por la 1α-hidroxilasa renal en calcitriol9 (Fig. 1). En comparación con la 1,25(OH)2D estrictamente regulada, la prohormona 25(OH)D tiene una vida media más larga (alrededor de dos a tres semanas) y es más abundante en la circulación, lo que la convierte en el mejor indicador a nivel bioquímico10,11.
Figura 1 Generalidades del metabolismo de la de la vitamina D en el embarazo. VDBP: proteína de unión a vitamina D.
El feto depende completamente del suministro materno de 25(OH)D12 y debido a que la vida media de la 25(OH)D es de aproximadamente dos a tres semanas13, los niveles de 25(OH)D al nacer refleja la exposición fetal a 25(OH)D durante el final del tercer trimestre del embarazo. Se ha documentado una fuerte correlación positiva entre las concentraciones de 25(OH)D maternas y la 25(OH)D en la sangre del cordón umbilical (Fig. 1)8,13.
Dado que el feto depende totalmente de la madre para la VD por el suministro de sangre del cordón umbilical12, mantener una cantidad adecuada de VD durante el embarazo no solo es esencial para la salud materna, sino también vital para el crecimiento y desarrollo normal del feto, incluso para la salud del bebé después del parto durante mucho tiempo.
Deficiencia de vitamina D en el embarazo
Tanto la Sociedad de Endocrinología14 como el Instituto de Medicina (IOM)15 recomiendan que los adultos mantengan un nivel de 25-hidroxivitamina D (25(OH)D), de al menos 50 nmol/l14,15. Estas recomendaciones se han cuestionado por ser inadecuadas para las mujeres embarazadas, sugiriendo niveles más altos, 40-60 ng/ml, con el fin de prevenir complicaciones del embarazo16.
El IOM fijó el punto de corte para la deficiencia de VD en < 20 nmol/l de 25(OH)D sérica, mientras que el punto de corte para la insuficiencia se fijó entre 20-30 nmol/l y la suficiencia se fijó en ≥ 50 nmol/l17. Estas recomendaciones han sido criticadas por ser inadecuadas para las mujeres embarazadas y algunos autores sugieren que se pueden requerir niveles séricos más altos, entre 100-150 nmol/l, para reducir el riesgo de complicaciones del embarazo18.
Se estima que el 54% de las mujeres embarazadas en el mundo tiene concentraciones séricas de 25(OH)D por debajo de 50 nmol/l, con una prevalencia mayor (> 80%) en las regiones del Sudeste Asiático y el Pacífico Occidental19,20. En América del Norte, las encuestas nacionales sugieren que el 41% de las mujeres embarazadas y los adultos en edad reproductiva de 20 a 29 años tiene niveles inferiores a 50 nmol/l21. Previamente se reportó en una cohorte de mujeres embarazadas en México, la cual fue seguida durante los años 2017 a 2020, que la deficiencia de VD fue del 37.3%, y el 51.4% tuvo insuficiencia de VD en el primer trimestre de embarazo. Al tercer trimestre, aunque el 75.4% recibió suplementación, el 20% aún continuó con la deficiencia de VD22.
Adicionalmente, se ha reportado que los niveles de 25(OH)D en el suero materno durante el embarazo están asociados con los niveles de 25(OH)D en la sangre del cordón umbilical del recién nacido. Según la Sociedad de Endocrinología, se puede considerar como deficiencia de VD neonatal cuando los niveles de 25(OH)D en suero de cordón son < 20 ng/ml y esta definición se ha utilizado ampliamente en otros estudios23-25.
El aporte de VD en la leche materna es bajo y en estudios con suplementación de VD en el embarazo, la suplementación con 400 IU no es capaz de mantener los niveles séricos de VD, se requieren dosis igual o superiores a 2,000 IU/día para aportar este micronutriente en leche materna16.
Factores ambientales que influyen en la vitamina D sérica en el embarazo
Diversos factores tienen un efecto en los niveles séricos de VD, como la edad, la ingesta de VD, la presencia de enfermedades crónicas (incluyendo obesidad, diabetes gestacional, preeclampsia, enfermedad hepática/renal crónica, enfermedad de Crohn, etc.), así como la variación de la exposición a la luz solar causada por la diferencia de latitud, estación, pigmentación de la piel, ropa, uso de protector solar y actividad al aire libre (Fig. 2)11,26.
Figura 2 Factores que influyen en la deficiencia de VD en el embarazo. As: arsénico; Cd: cadmio; Co: cobalto; Cu: cobre; CYP2R1: citocromo P450-de la familia 2 miembro de la subfamilia R1; Pb: plomo; PM: materia particulada; Tl: talio; Va: vanadio; UV: ultravioleta; VD: vitamina D; VDR: receptor de la vitamina D.
La deficiencia de la VD se ha relacionado con el porcentaje de superficie corporal expuesta a luz UV, así como el periodo de inicio del embarazo, observándose menores concentraciones de VD circulante en el invierno27. Asimismo, se asocia con el estilo de vestimenta que cubre gran parte de superficie corporal, como por ejemplo, las mujeres de culturas del oriente medio28 y con la exposición al polvo del desierto y al polen29.
En estudios en donde se han evaluado las diferencias de las concentraciones de VD en zonas con alta contaminación ambiental, se ha observado que este es un factor independiente que se relaciona con los bajos niveles séricos de VD en embarazo30. Zhao et al.31 identificaron que el aumento de 10 μg/m3 en la exposición a partículas finas (PM2.5) y partículas con un diámetro aerodinámico ≤ 10 μm (PM10) se asoció con un aumento en el riesgo de ser deficiente de VD, lo cual estudios posteriores han confirmado31-33.
Si bien existe abundante evidencia de los daños potenciales asociados con la deficiencia de VD, se ha propuesto que esta problemática debe abordarse desde el punto de vista de la suplementación. Sin embargo, algunos estudios han indicado que rebasar las concentraciones de VD superiores a 150 nmol/l puede ser perjudicial para la salud34,35. También se ha sugerido que los contaminantes ambientales pueden interferir con los sistemas endocrinos de VD humana entre los que se incluyen elementos tóxicos36. En los niños, el plomo (Pb) en sangre aumenta en verano, y un mecanismo propuesto es la exposición a la luz solar y por consiguiente el aumento estacional de la síntesis de VD en la piel37.
La evidencia de la participación de los metales y metaloides en el metabolismo de la VD se ha revisado en diferentes grupos etarios, incluyendo trabajadores de fundición expuestos a metales38,39, así como en mujeres que habitan en zonas de mayor exposición a cadmio (Cd)40 y en mujeres posmenopáusicas41 y con osteoporosis42, en las cuales la concentración de Pb se relaciona inversamente con las concentraciones de VD.
Vitamina D y metales tóxicos en el embarazo
En la última década ha incrementado la preocupación sobre los efectos de la deficiencia de VD en el embarazo, lo cual ha llevado a que la alternativa más viable sea la suplementación. Sin embargo, algunas investigaciones han evidenciado que altas dosis de VD puede producir efectos perjudiciales para la salud43.
Desde la década de los 90 se ha propuesto que la participación de la VD en la absorción de metales tóxicos es similar a la actividad coparticipativa en la absorción de Ca y fosfato, sugiriendo que el Pb, Cd, aluminio y estroncio interfieren con el metabolismo de la VD1. En cohortes de mujeres embarazadas, se ha estudiado si la ingesta de nutrientes puede afectar a la toxicocinética de los metales, dado que previamente se ha reportado que la exposición prenatal a Pb tiene un efecto negativo en el crecimiento posnatal asociado a la baja ingesta de Ca44 y la suplementación con Ca se asocia con reducciones en los niveles de Pb en sangre45,46, sugiriendo una posible participación de la VD. Actualmente, los estudios observacionales en mujeres embarazadas han planteado la hipótesis de la posible participación de la VD en el metabolismo de elementos inorgánicos tóxicos, lo cual se discute a continuación.
ESTUDIOS OBSERVACIONALES
El estudio Plomo en el Embarazo e Infancia, de una cohorte de Albania, se realizó durante el periodo de 1986 a 1998 para conocer el impacto de la exposición al Pb durante el embarazo sobre el crecimiento y desarrollo de los neonatos. Los resultados demostraron que los niveles de Pb en el suero de las madres en los tres trimestres y al momento del nacimiento fueron bajos y resultaron ser predictores de los niveles de Pb en cordón umbilical, aunque las concentraciones fueron inferiores a las maternas. Se observó una débil asociación negativa entre el Pb en sangre neonatal y la ingesta materna de hierro y VD, pero no de Zn, proteínas o grasas. A nivel cuantitativo, la reducción de dos desviaciones estándar en la ingesta materna de VD (10.5 a 2.4 mg) se asoció con un aumento de 0.18 μg/dl en el Pb en los recién nacidos47.
En la Cohorte Materno-Infantil sobre Sustancias Químicas Ambientales (MIREC), 1,938 mujeres embarazadas procedentes de 10 ciudades de Canadá fueron seguidas a partir del primer trimestre de gestación, excluyendo aquellas con enfermedades crónicas, amenaza de aborto y consumo de drogas. Se estimó la ingesta de VD, hierro y Ca por medio de un cuestionario y se evaluaron las concentraciones de manganeso, Cd, Pb y mercurio (Hg) en sangre, cordón umbilical y meconio. Todos los elementos se detectaron en sangre, mientras que no se detectó Cd en el 80% de las muestras de cordón umbilical y en el 97% de muestras de meconio. Las concentraciones medias de Pb, Hg total y Mn en la sangre del cordón umbilical fueron estadísticamente más altas que las concentraciones en sangre materna en el primer y tercer trimestre. La ingesta de Ca se asoció negativamente con los niveles de Cd, Pb, Mn y Hg al tercer trimestre del embarazo. La ingesta de VD se asoció con niveles más bajos de Cd, Pb y Mn en sangre materna y solo con Pb en cordón umbilical48.
En un subanálisis posterior en esta cohorte, se analizaron aquellas mujeres con parto prematuro (semana 20 a 36 de gestación) contra aquellas con parto prematuro espontáneo. Las concentraciones de Cd, Pb y Hg en suero fueron mayores en el primer trimestre y cada incremento de 1 ug/dl de Pb o arsénico (As) incrementa el riesgo de parto prematuro y parto prematuro espontáneo. Las concentraciones séricas de Cd y Hg no se relacionaron con el parto prematuro. Se observó una interacción débil cuando se categorizó la VD (< 50 nmol/l), de manera que por cada incremento de 1 ug/dl de Pb tuvieron mayor riesgo de parto prematuro y espontáneo49.
Por otra parte, un estudio descriptivo con 68 mujeres en donde compararon las concentraciones de elementos traza y VD en prematuro y a término, encontraron que en aquellas que tuvieron parto pretérmino, los niveles de magnesio y Zn de suero materno y cordón umbilical fueron menores, sin cambios en las concentraciones de metales pesados en suero, cordón umbilical o tejido placentario. Aunque se observó que el nivel de VD3 y 1,25 hidroxivitamina D3 en suero materno fue menor en aquellas que tuvieron parto pretérmino, los niveles de 25 hidroxivitamina D3 y retinol fueron más altos en suero materno. No se realizaron análisis de asociaciones entre metales pesados y vitaminas50.
En una cohorte de 178 mujeres embarazadas en San Antonio de los Cobres Argentina, una zona en donde las concentraciones de litio son altas en el agua potable (5-1,660 μg/l), se cuantificó en suero, orina y agua potable las concentraciones de litio, As, cesio y boro. Tanto el litio en sangre como en orina aumentaron con la edad gestacional, mientras que las variaciones de la VD3 dependieron de la temporada de muestreo, con mayores concentraciones observadas en verano. En los análisis de regresión lineal, se observó una asociación inversa del litio en sangre con la VD3, Ca y magnesio en orina. No se observó esta asociación con As y boro. A nivel cuantitativo, cada aumento de 25 μg/l de litio en sangre, se asoció con alta probabilidad de tener niveles de VD por debajo de los 30 nmol/l51. Posteriormente, se comunicó que en esta cohorte se encontró que la exposición a boro y antimonio se relaciona con una longitud más corta relativa de los telómeros en leucocitos maternos y el litio con una longitud más larga, independientemente del estatus de VD52.
En la cohorte prospectiva de nacimientos (LIFECODES) en Boston, se estudiaron los factores de riesgo de preeclampsia, con un estudio anidado de casos y controles de parto prematuro en relación con la concentración de metales. Los bajos niveles de VD a las 10 semanas de gestación se relacionaron con la edad (< 24años), de raza afroamericana, con nivel socioeconómico bajo, mayor índice de masa corporal antes del embarazo y ausencia de suplementación con multivitamínicos durante el embarazo. Las mujeres con deficiencia de VD tenían un 56% más de Pb, un 98% más de estaño (Sn) y un 26% de niveles circulantes de Zn. Por cada aumento de 10 ng/ml en 25(OH)D, la disminución en cada uno de estos metales fue del 14% para el Pb, del 22% para el Sn y del 10% para el Zn. Por el contrario, este aumento de 10 ng/ml en 25(OH)D se asoció con un incremento del 8% de la concentración de molibdeno. Se observó que únicamente en mujeres que comunicaron ser de raza negra o fueron clasificadas en otra categoría racial, tenían valores superiores de talio (Tl) (40%) y únicamente el Sn y el Pb fueron más altos en mujeres con 25(OH)D bajo en todos los grupos raciales53.
Fang et al. encontraron en 2021 que cada duplicación de la concentración en orina de vanadio (Va), cobalto (Co) y Tl contribuyó a la disminución de VD en cordón umbilical (reducción del 18.2, 16.2 y 20.5%, respectivamente). Los análisis demostraron que dichas asociaciones entre las concentraciones de metales en orina con las concentraciones de VD de cordón umbilical siguen un comportamiento casi lineal, dependiendo del trimestre. Además, observaron un potencial sinergismo entre Va y Co para la disminución de VD en cordón umbilical (Fig. 3) 54.
Figura 3 Metales y metaloides tóxicos en sangre y orina materna asociados con la deficiencia de vitamina D en el embarazo y en cordón umbilical en el parto. As: arsénico; Cd: cadmio; Co: cobalto; Cu: cobre; Pb: plomo; Sn: estaño; Tl: talio; Va: vanadio.
Algunos estudios observacionales cuestionan la direccionalidad de esta asociación, debido a que los trabajadores expuestos a Pb tienen menores concentraciones de VD, mientras que otros estudios sugieren que las concentraciones altas de VD se asocian con niveles bajos de metales en mujeres embarazadas y en niños. Fisher et al.55 abordaron la bidireccionalidad de la relación de la VD con la presencia de metales pesados. Tras un análisis multivariante robusto, observaron que el aumento de metales pesados puede estar asociado con las concentraciones de VD. Interesantemente, los análisis bidireccionales multivariantes sugieren que el nivel de VD puede modificar las concentraciones de metales tóxicos en el embarazo y enfatizan en que se desconoce el mecanismo por el cual las concentraciones más altas de VD pueden evitar la absorción de metales como Pb y Cd, lo cual debe investigarse en diferentes poblaciones55.
Estudios de suplementación
Inicialmente, un ensayo aleatorizado y controlado por placebo investigó si la suplementación con VD aumenta los niveles circulantes de metales tóxicos durante el embarazo en una cohorte de Bangladesh. Las dosis de VD fueron 4,200, 16,800 o 28,000 UI de VD3 a partir del segundo trimestre de embarazo. Los niveles promedio de Pb y Cd en cordón umbilical materno y neonatal fueron en promedio un 6 a 7.4% más altos en los grupos que recibieron suplementación con VD que el grupo placebo, pero los intervalos de confianza incluyeron el valor nulo. A niveles más altos de suplementación de VD (16,800 y 28,000 UI), se incrementó la probabilidad de encontrar niveles de Pb y Cd detectables en cordón umbilical. Es importante notar que la medición de metales únicamente fue antes del parto56.
¿La vitamina D promueve la absorción de metales o los metales pesados promueven la deficiencia de vitamina D?
El cuestionamiento del rol de la VD durante el embarazo en la absorción de metales aún es un tema con evidencia limitada, por lo que se desconocen los mecanismos a nivel preclínico y clínico. La evidencia hasta ahora establecida en los estudios observacionales es clara en la relación negativa entre los niveles de metales pesados circulantes durante el embarazo y las concentraciones de VD, pero los estudios en animales que apoyen a establecer causalidad son nulos.
A nivel experimental, Moon1 propuso un mecanismo de absorción de Pb en ratas y polluelos con deficiencia de VD. Posteriormente, se sugirió que debido a que la VD estimula la expresión de canales de Ca, como los de la superfamilia de canales de potencial receptor transitorio, familia vanilloide 6 (TRPV6) en placenta y proteínas fijadoras de Ca (calbindinas) en intestino, estas son posibles vías para que el Ca, Cd y Pb puedan unirse con mayor facilidad en placenta, de manera que los metales tóxicos pudieran seguir vías de absorción transcelular de Ca y transferencia fetal, aunque no se excluyen otras vías de absorción57.
En ratas expuestas al isótopo de Cesio 137 a una dosis de 150 becquerelio/día durante 21 días a partir del primer día del parto, se evaluó su efecto en el metabolismo de la VD y Ca, no observando efecto hepatotóxico o nefrotóxico, pero sí un incremento de 1,25(OH)2D3, la hormona activa de la VD sin cambios en los valores plasmáticos de VD circulante. Asimismo, se observó menor expresión de ARN mensajero de cyp2r1 u cyp27b1, sin cambios en la expresión del mensajero del receptor de la VD58. En este sentido, se ha reportado que polimorfismos en el gen de CYP2R1 se asocian con la deficiencia de VD en mujeres embarazadas59-61, así como en la recurrencia de aborto expontáneo62. Las mujeres embarazadas que tienen la variante rs10741657 de este gen pueden ser más susceptibles a la suplementación con VD60. Entonces podría suponerse que la respuesta a la suplementación de VD y la relación con los metales pesados debería abordarse con análisis del genoma, transcriptoma y proteoma, con el fin de entender la participación del fondo genético en la respuesta a VD.
También se ha hipotetizado una relación inversa, en donde la exposición a metales pesados altera la homeostasis placentaria al inducir estrés oxidativo, alterando el metabolismo del glutatión e inhibiendo la actividad Na+/K+-ATPasa63. Asimismo, dado que la biosíntesis de la VD depende del metabolismo hepático, el daño oxidativo en mitocondrias y retículo endoplasmático pueden explicar las asociaciones observadas en los estudios longitudinales, lo que resulta en la supresión de la hidroxilación de la VD3/D2 a 25(OH)D en el hígado54,64,65. En este sentido, es importante abordar estudios en animales en donde se analice el efecto de la VD en el metabolismo de metales y metaloides.
Finalmente, aún no existe un consenso claro de la suplementación de VD en el embarazo y debe considerarse que la mayoría de las recomendaciones incluyen otros micronutrientes que deben considerarse en el diseño de experimentos e intervenciones. Por ejemplo, un estudio transversal de mujeres coreanas muestra que los niveles bajos de VD aumentan el riesgo de anemia por deficiencia de hierro, y que esta anemia se relaciona con el incremento de Cd en sangre66.
Conclusiones
Los estudios clínicos actuales en donde grandes cohortes han evaluado la trayectoria de la deficiencia de VD y los metales pesados durante el embarazo, sugieren un papel importante de los niveles de VD maternal al inicio del embarazo para poder observar menores concentraciones de metales pesados al término de este, lo cual debe corroborarse en los próximos estudios. Se debe considerar que antes de diseñar estudios de suplementación con VD en poblaciones con mayor exposición a metales, se requiere de evidencia experimental para descartar la posible absorción de metales como Pb y Cd cuando se suplementa con VD durante todo el embarazo.
