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ANTECEDENTES
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune sistémica, se caracteriza por inflamación crónica, simétrica y múltiple de articulaciones. Si no se trata adecuadamente, los pacientes pueden sufrir deformidad, discapacidad y calidad de vida reducida.1,2 Es multifactorial, con interacciones complejas entre huésped y factores ambientales.3 La progresión depende de diversos factores. Los asociados al mal pronóstico predicen un curso más rápido y agresivo. La presencia de varios factores de mal pronóstico (FPP) se han asociado con mayor riesgo de progresión.4 El Colegio Americano de Reumatología (ACR) y la Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR) han descrito estos FPP, aunque no coinciden en algunos y aunque no existe una lista única y universal, se siguen utilizando para guiar esquemas de tratamiento.5,6,4 La EULAR 2022, incluye 6 factores de mal pronóstico : elevación de reactantes de fase aguda, FR (factor reumatoide) y ACCP (anticuerpo anti-péptido citrulinado) positivos, número elevado de articulaciones inflamadas, presencia de erosiones tempranas, actividad moderada-alta persistente de artritis reumatoide a pesar de tratamiento con FARME (fármacos modificadores de la enfermedad) y fallo de 2 o más FARME.2 La prevalencia en mujeres es significativamente mayor en comparación a los hombres y puede estar relacionada con factores hormonales, genéticos y ambientales.7,8 Se ha descrito que pacientes en etapas más tempranas de enfermedad, responden mejor a tratamiento. Cualquier retraso en el inicio de la terapia, afecta gravemente el resultado, la progresión y discapacidad.9 Con respecto a comorbilidades, se consideran cada vez más importantes predictores. En cuanto al tabaquismo, se ha asociado como un factor pronóstico relevante de actividad y gravedad.10
Los factores de mal pronóstico se utilizan para identificar pacientes con alto riesgo de progresión, con objetivo de intensificar tratamiento.11 Sin embargo, existen cuestiones para identificar estos factores, como: la heterogeneidad de poblaciones, validación de biomarcadores, mecanismos patogénicos, que varían de un paciente a otro, el medio biológico estudiado, entre otros.12
Como resultado, se han identificado una gran cantidad de factores de mal pronóstico, pero su relevancia aún es cuestionable, por tanto, la identificación de factores pronóstico capaces de predecir la evolución de la enfermedad, así como respuesta al tratamiento, tiene implicaciones muy importantes. El objetivo de esta investigación fue determinar los factores asociados al mal pronóstico de pacientes con artritis reumatoide de un hospital de tercer nivel de atención.
MÉTODOS
Estudio observacional, analítico, longitudinal, de una cohorte de pacientes con artritis reumatoide de un hospital de tercer nivel de atención, de la Secretaría de Salud de Puebla, México. Criterios de inclusión: pacientes con diagnóstico establecido de artritis reumatoide, según los criterios de ACR/EULAR 2010,5,6 que aceptaron participar, ≥ 18 años, que no hubieran iniciado FARME antes de la inclusión en el estudio, y se excluyeron pacientes embarazadas y pacientes con otras enfermedades del tejido conectivo o enfermedades infecciosas. Los pacientes incluidos fueron los que acudieron a consulta en el periodo comprendido 2024-2025, con seguimiento de cada 4 meses. Los datos recabados fueron las características basales: sexo, edad, comorbilidades, tabaquismo, consumo de alcohol, los datos clínicos; recuento de articulaciones inflamadas y dolorosas (DAS28 escala de actividad de la enfermedad). Los biomarcadores medidos fueron: velocidad de sedimentación globular (se consideró positivo VSG >20 mm/h), proteína C reactiva (PCR >8mg/L), ACCP (>5 U/mL), FR (>30 U/mL), FR/ACCP y estudios radiográficos en búsqueda de erosiones compatibles con artritis reumatoide (definidos por el reporte de radiología). En el seguimiento, se evaluó DAS28, VSG y PCR. Los factores de mal pronóstico incluidos fueron los descritos por la EULAR 2022, además de sexo femenino, tabaquismo y comorbilidades. La variable de desenlace se fijó como la escalada del tratamiento por actividad de la enfermedad persistente (definida como sintomatología por más de 3 meses) o incremento de actividad a moderada o alta (DAS28).
Los estados de actividad de la enfermedad se definieron como baja DAS28 ≤ 3.2, moderada DAS28 >3.2 pero ≤ 5.1 y alta DAS28 >5.1.
Análisis estadístico
Para análisis descriptivo de variables cualitativas se emplearon frecuencias, y para el análisis inferencial se utilizaron las pruebas de χ2 y exacta de Fisher. Las variables cuantitativas se analizaron con la prueba de Kolmogorov-Smirnov. Las variables paramétricas se expresaron mediante medias y desviación estándar. Las no paramétricas se empleó medianas y rangos intercuartiles. Para identificar factores pronóstico se realizó regresión de Cox. La variable de resultado o desenlace se consideró como la escalada del tratamiento por actividad de la enfermedad persistente o incremento de actividad a moderada o alta y el tiempo de este cambio se midió en meses. Todos los análisis se realizaron empleando el Software estadístico SPSS versión 26, considerando significancia estadística a valores de p<0.05.
Consideraciones éticas
Esta investigación se realizó con base en la Ley General de Salud en materia de Investigación para la salud en México, así como en la declaración de Helsinki vigente, sometido ante el comité de Ética e Investigación del Hospital General “Dr. Eduardo Vázquez N”, con número de registro 05/CEI/AUT/2023. Los datos recabados fueron previo consentimiento informado.
RESULTADOS
En este estudio de pacientes con artritis reumatoide, cuyo objetivo fue conocer los factores de mal pronóstico, se incluyeron 260 pacientes, cuyas características demográficas pueden observarse en el Cuadro 1.
Cuadro 1. Características demográficas de los pacientes con artritis reumatoide.
| Característica | ||
|---|---|---|
| Edad años, DS | 47.3, DS 11.7 | |
| Grupos de edad | (n = 260) | % |
| 18-28 | 13 | 5 |
| 29-39 | 51 | 20 |
| 40-50 | 105 | 40 |
| 51-61 | 61 | 23 |
| ≥ 62 | 30 | 12 |
| Sexo | ||
| Mujer | 226 | 87 |
| Hombre | 34 | 13 |
| Nivel académico | ||
| Básica | 99 | 38 |
| Media | 82 | 32 |
| Superior | 37 | 14 |
| Sin nivel académico | 42 | 16 |
| Comorbilidades | ||
| >2 | 30 | 12 |
| 2 | 40 | 15 |
| 1 | 54 | 21 |
| 0 | 136 | 52 |
El sexo predominante fue mujer, grupo de edad con más proporción 40 a 50 años. El nivel académico más frecuente, medio y básico, y la gran mayoría no tenían comorbilidades, Cuadro 1.
El Cuadro 2, describe características demográficas, bioquímicas y tiempo de inicio de tratamiento, que se utilizaron para hacer análisis inferencial y fueron categorizados como falla (pacientes que requirieron escalar tratamiento por enfermedad persistente o incremento de actividad a moderada o alta) o censura (pacientes que no modificaron su tratamiento), así como su codificación por categoría.
Cuadro 2. Proporción según sus características de pacientes con artritis reumatoide, con falla o censura.
| Característica | Fallas (n) (cambio de tratamiento por empeoramiento de la artritis) | % | Censurados (n) (sin cambio de tratamiento) | % |
|---|---|---|---|---|
| Sexo | ||||
| Hombre | 2 | 0.8 | 31 | 11.9 |
| Mujer = 1 | 24 | 9.2 | 203 | 78.1 |
| Grupo edad (años) | ||||
| 18-28 | 2 | 0.8 | 11 | 4.2 |
| 29-39 | 5 | 1.9 | 46 | 17.7 |
| 40-50 | 9 | 3.5 | 96 | 36.9 |
| 51-61 | 7 | 2.7 | 54 | 20.8 |
| >62 | 3 | 1.2 | 27 | 10.4 |
| Escolaridad | ||||
| Analfabeta | 2 | 0.8 | 40 | 15.4 |
| Primaria | 3 | 1.2 | 12 | 4.6 |
| Secundaria | 10 | 3.8 | 74 | 28.5 |
| Bachillerato | 5 | 1.9 | 77 | 29.6 |
| Universidad | 6 | 2.3 | 31 | 11.9 |
| Comorbilidad | ||||
| Ninguna | 15 | 5.8 | 121 | 46.5 |
| 1 | 5 | 1.9 | 49 | 18.8 |
| 2 | 4 | 1.5 | 36 | 13.8 |
| >2 | 2 | 0.8 | 28 | 10.8 |
| Tabaquismo | ||||
| Sí = 1 | 12 | 4.6 | 21 | 8.1 |
| No | 14 | 5.4 | 213 | 81.9 |
| PCR | ||||
| <8 mg/L | 9 | 3.5 | 79 | 30.4 |
| >8 mg/dL = 1 | 17 | 6.5 | 155 | 59.6 |
| FR | ||||
| <20 UI/mL | 10 | 3.8 | 42 | 16.2 |
| >20 UI/mL =1 | 16 | 6.2 | 192 | 73.8 |
| ACCP | ||||
| <20 u/mL | 17 | 6.5 | 215 | 82.7 |
| >20 u/mL = 1 | 9 | 3.5 | 19 | 7.3 |
| FR y ACCP elevados | ||||
| Sí = 1 | 6 | 2.3 | 15 | 5.8 |
| No | 20 | 7.7 | 219 | 84.2 |
| Erosiones óseas | ||||
| Ausentes | 24 | 9.2 | 219 | 84.2 |
| Presentes = 1 | 2 | 0.8 | 15 | 5.8 |
| Inicio FARME | ||||
| Temprano | 4 | 1.5 | 113 | 43.5 |
| Tardío = 1 | 22 | 8.5 | 121 | 46.5 |
| DAS 28 | ||||
| Baja | 6 | 2.3 | 108 | 41.5 |
| Moderada | 11 | 4.2 | 74 | 28.5 |
| Alta = 1 | 9 | 3.5 | 52 | 20.0 |
PCR (proteína C reactiva), FR (factor reumatoide), ACCP (anticuerpo anti-péptido citrulinado), FARME (fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad), DAS28 (puntuación de actividad de la enfermedad en 28 articulaciones).
Se utilizó análisis de riesgos proporcionales de Cox, para identificar los factores de mal pronóstico, asociados a escalar tratamiento por enfermedad persistente o incremento de actividad a moderada o alta. Del total de pacientes (260), se reportaron 26 fallas y 234 censuras, la prueba de ómnibus de coeficientes del modelo de riesgos proporcionales de Cox que evaluó la significancia conjunta de todas las covariables en el modelo, mostró al menos una covariable con efecto significativo sobre el tiempo hasta el evento, probamos varios modelos, considerando a las covariables significativas para el desenlace. Se calculó la prueba de significación de las variables de agrupación: sexo, comorbilidades, PCR, FR, ACCP, erosiones óseas, FARME, DAS 28, tabaquismo. Así como el estimador del efecto, traducido como su Hazard ratio (HR) y su intervalo de confianza correspondiente. Para probar significación del efecto de las variables de agrupación se utilizó la prueba de Wald, que proporciono el valor de p. Y obtuvimos el HR como puede observarse en el Cuadro 3.
Cuadro 3. Factores de riesgo para la escalada del tratamiento por enfermedad persistente o incremento de actividad a moderada o alta.
| Covariables | HR | p | IC95% para HR |
|
|---|---|---|---|---|
| Inferior | Superior | |||
| Sexo | 3.505 | .114 | .741 | 16.574 |
| Comorbilidad | .439 | .066 | .182 | 1.057 |
| PCR | .628 | .282 | .269 | 1.466 |
| FR | .401 | .034 | .172 | .934 |
| ACCP | 5.839 | .000 | 2.362 | 14.432 |
| Erosiones óseas | .197 | .064 | .035 | 1.100 |
| Inicio de FARME | 4.634 | .020 | 1.272 | 16.881 |
| DAS 28 | .542 | .299 | .170 | 1.724 |
| Tabaquismo | 7.739 | .000 | 3.132 | 19.122 |
PCR (proteína C reactiva), FR (factor reumatoide), ACCP (anticuerpo anti-péptido citrulinado), FARME (fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad), DAS28 (puntuación de actividad de la enfermedad en 28 articulaciones), HR (Hazard ratio), p (significancia estadística) CI (Intervalo de confianza).
Este cuadro describe cómo en este modelo, el ACCP, inicio de FARME tardío, y el tabaquismo son los principales factores de mal pronóstico. Como puede observarse, los pacientes con ACCP positivo tienen 5.8 veces el riesgo de escalar tratamiento en comparación con los pacientes que tuvieron un ACCP negativo. Los pacientes que tuvieron un inicio de FARME tardío tienen 4.6 veces el riesgo y los que fumaban 7.7 veces el riesgo en comparación con los pacientes que no fumaban.
Se realizó también el análisis de las curvas de supervivencia, como se muestra a continuación:
En esta curva (Figura 1), se observa la supervivencia global, que representa cómo fueron llegando los pacientes durante el tiempo al evento de falla, es decir, que requirieron escalada del tratamiento por enfermedad persistente o incremento de actividad a moderada o alta.
Figura 1. Curva de supervivencia acumulada en relación con la supervivencia en la media de las covariables.
Esta figura (Figura 2), representa la curva de supervivencia ajustada por las covariables y vemos cómo va incrementando el evento de falla en quienes se inició de forma tardía el FARME.
DISCUSIÓN
En este estudio de cohorte prospectiva de pacientes con artritis reumatoide que iniciaron su primer FARME, se analizó la presencia de factores de mal pronóstico, al inicio de la enfermedad y se siguió durante 12 meses, para evaluar el momento que requiriera escalada de tratamiento por enfermedad persistente o incremento de actividad a moderada o alta. De los 260 pacientes que conformaron la cohorte, 26 se categorizaron como falla, en el análisis de Cox, que correspondió al 10% de los pacientes.
Se estima que la prevalencia de artritis reumatoide en México es de 1.5 %. La prevalencia por género, se estima que es 0.7% hombres y 0.9 % mujeres.13 Se reporta significativamente mayor en mujeres que en hombres, con una relación 3:1, que puede estar relacionada con factores hormonales, genéticos y ambientales.7 En esta investigación, la mayor parte fueron mujeres, similar a lo reportado, aunque con una relación 6:1, más alta que la reportada por otros autores.8 Consideramos esto pudo deberse, probablemente, a roles sociales y estereotipos de género, donde son ellas quienes buscan atención médica con mayor frecuencia, mientras que los hombres tienden a evitarla, a veces hasta que la enfermedad está avanzada. La artritis reumatoide puede afectar a personas de cualquier edad, pero se diagnóstica más en adultos entre 30 y 60 años.10 En esta investigación el grupo más afectado fue 40 a 50 años, similar a lo ya comentado.
La actividad de la enfermedad se evalúa a través de PCR, VSG, DAS28. Baganz y cols.,10 en 2019, en su estudio de factores pronóstico, encontraron una proporción de elevación VSG 24%, PCR 22.1% y DAS28 entre 3.2 y 5.1. En la presente investigación se encontró al inicio del estudio PCR elevada 66.2% y DAS 28 entre 3.2 y 5.1 en 77%. Otros de los elementos incluidos en los factores pronósticos son la seropositividad a FR y ACCP. Numerosos estudios han demostrado que pacientes con niveles elevados de ACCP, son propensos enfermedad más grave. La presencia de FR sigue siendo difícil de determinar.14 En el presente estudio se encontró 80% de pacientes contaban con FR positivo, 11 % fueron seropositivos ACCP y 8 % seropositivos ambos. Yanni Gui y cols.,2 en una cohorte de 1164 pacientes, encontraron positividad FR 73% y ACCP 84%, ellos también reportaron presencia de erosiones óseas al inicio del estudio en 24% de pacientes. En esta investigación se reportó 6.5% de erosiones óseas, respecto a comorbilidades, 48% las tenían. Los investigadores han reportado que estas se consideran importantes predictores de los resultados de artritis reumatoide.15 Bird y cols.,16 en 2024, en un estudio de 397 pacientes, encontraron que 75 % de ellos tenían alguna. Algunos autores han reportado que con primera estrategia de FARME, las comorbilidades no influyen en el resultado a los 6 meses, pero respaldan asociación negativa de las comorbilidades con logro de remisión con la segunda estrategia del FARME.10 En el presente estudio estas no representaron un factor de mal pronóstico, sin embargo, consideramos que estos resultados pudieron deberse a que un año de seguimiento puede no ser suficiente para mirar su riesgo.
Es bien conocido que el tabaquismo está asociado con el desarrollo de la artritis y su respuesta al tratamiento, sin embargo, su impacto directo en la clínica o datos radiológicos no se han aclarado.17,18 En un estudio de 3 cohortes de observación, que buscó el impacto de los factores de mal pronóstico en el logro de una baja actividad o remisión de la enfermedad, se encontró que el tabaquismo actual se asoció con una menor probabilidad de lograr la remisión dentro de los 6 meses.10
En la presente investigación se encontró que el tabaquismo estuvo presente en el 12.7% de los pacientes, y se reporta como factores de mal pronóstico para la enfermedad.
Por otra parte, al realizar el análisis de riesgos proporcionales de Cox, solo el ACCP, inicio de FARME tardío y el tabaquismo fueron los principales factores de riesgo encontrados. Reportando que ACCP tiene 5.8 veces riesgo de requerir una escalada del tratamiento por la persistencia de síntomas o incremento de actividad de artritis reumatoide, a los 12 meses de seguimiento en comparación con los pacientes que tuvieron un ACCP negativo. Algunos estudios han demostrado que los pacientes con ACCP pueden experimentar peores síntomas físicos, de función, actividad de la enfermedad y resultados finales que los pacientes con artritis reumatoide sin ACCP.19,20
Por otra parte, los pacientes en etapas más tempranas de enfermedad responden mejor al tratamiento, que pacientes que se presentan en etapas tardías. Cualquier retraso en el inicio de la terapia afecta gravemente el resultado de la enfermedad, la progresión y la discapacidad funcional.9 El inicio del tratamiento dentro de las 12 semanas posteriores al inicio de síntomas es el umbral para resultados favorables o inadecuados.21 Comenzar dentro de las 12 semanas posteriores al inicio de los síntomas duplica las probabilidades de remisión y disminuye el uso de FARME biológicos del 32,24 % al 10 %, que lleva a mejores resultados.22
En el presente estudio, pacientes que tuvieron inicio de FARME tardío tuvieron 4.6 veces el riesgo de escalada del tratamiento por enfermedad persistent o incremento de actividad a moderada o alta, en comparación con pacientes que iniciaron un FARME temprano. El tabaquismo se ha convertido en un factor de riesgo para el desarrollo de artritis reumatoide. Estudios recientes sugieren que tabaquismo puede reducir tasas de respuesta con metotrexato y algunos agentes biológicos.23 En la presente investigación se encontró que pacientes que fumaban tuvieron 7.7 veces el riesgo de escalada del tratamiento por enfermedad persistente o incremento de actividad a moderada o alta en comparación con los que no fumaban.
Como se ha comentado en los resultados, en el modelo obtenido, no se consideraron algunas covariables como predictores por carecer de significancia estadística y no representar factores de mal pronóstico, sin embargo, consideramos que esto pudo deberse, al tamaño pequeño de muestra y porque el tiempo de la observación pudo no haber sido suficientemente largo, ya que artritis reumatoide es un padecimiento crónico y cuya evolución es a más largo plazo. El ACCP, el inicio de FARME tardío, y el tabaquismo son factores de riesgo a tener en cuenta, al valorar el pronóstico de los pacientes.
Limitaciones y fortalezas del estudio
Consideramos que la limitante, fue la muestra pequeña, que, por ser un estudio de cohorte prospectiva, hubiera sido complicado mantener un gran número de pacientes dentro de la cohorte para su seguimiento. Otra fue el tiempo corto de seguimiento, solo 12 meses. Conocemos que la artritis reumatoide es una enfermedad crónica cuya evolución puede durar varios años antes de encontrar daño a cartílago, hueso, y evolucionar a limitación total de la articulación. Finalmente, no se incluyeron algunos otros biomarcadores, incluyendo los genéticos, que se han asociado importantemente a las artritis de peor pronóstico.
Una de las fortalezas de esta investigación es que se trata de un estudio de factores de mal pronóstico, que hasta donde sabemos es de los pocos estudios que se han realizado en México, y planeamos continuar su seguimiento, en búsqueda, de mayores resultados, para conocer mejor a nuestra población en México, cuyas características difieren con otros países.
CONCLUSIONES
Los factores de mal pronóstico varían en los diferentes estudios clínicos, por lo que poder definirlos sigue siendo un gran reto para los investigadores, que implica diferencias sociodemográficas de las poblaciones, genética, estilo de vida, acceso a herramientas diagnósticas y terapéuticas. Sin embargo, resulta ser imperioso, identificarlos para predecir la respuesta al tratamiento y con ello limitar el daño funcional y de vida de los pacientes.
