Introducción

El síndrome de quilomicronemia familiar (QMF) es una condición rara y poco reportada con un cuadro clínico inespecífico. Se estima que afecta alrededor de 3,000 a 5,000 pacientes en todo el mundo, con una tasa de 1-10 casos por cada millón de habitantes.¹ Se han descrito dos grandes grupos: el síndrome de QMF monogénica (FCS familial chylomicronemia syndrome) y el síndrome de quilomicronemia multifactorial (MCS).¹

La lipoproteína lipasa (LPL) es una enzima clave involucrada en la hidrólisis y eliminación de triglicéridos del plasma. Su deficiencia condiciona niveles muy altos de triglicéridos plasmáticos > 10 mmol/L (≥ 880 mg/dL), los cuales pueden asociarse con algunos signos y síntomas durante la niñez, como retraso en el crecimiento, lipemia retinalis, xantomas eruptivos, hepatoesplenomegalia y pancreatitis aguda.²

La mayoría de los casos ocurren por predisposición genética.³ El diagnóstico temprano o presintomático requiere un alto índice de sospecha y en general está relacionado con antecedentes familiares. Entre más temprano se inicia el tratamiento específico, el pronóstico a largo plazo es mejor.⁴

Debido a la rareza en la detección de casos en la etapa de lactantes, informamos el caso de un paciente con deficiencia de LPL, a quien se documentó ser portador de dos variantes patogénicas heterocigotas que no han sido descritas previamente.

Presentación del caso

Lactante masculino de dos meses de edad, oriundo de Cúcuta, Colombia, sin antecedentes heredofamiliares de importancia.

El cuadro clínico consistió en evacuaciones lientéricas, acompañadas de emesis, síntomas respiratorios (congestión nasal y tos) y al parecer, con fiebre. En el momento de la primera evaluación, el paciente era alimentado con leche materna y fórmula infantil. Al examen físico no mostraba rasgos dismórficos y el peso y talla eran adecuados para su edad. Como datos anormales, sólo se identificó hepatoesplenomegalia leve y no se observaron lesiones tipo xantomas ni eruptivas. La fundoscopía no reveló lipemia retinalis. La sospecha inicial fue de disentería por lo que recibió ceftriaxona.

Cuando se tomó muestra sanguínea para exámenes de laboratorio se observó un suero de aspecto lechoso, por lo que se analizó el perfil lipídico, evidenciando hipertrigliceridemia, > 14,000 mg/dL. Con este resultado se investigó malabsorción por compromiso exocrino del páncreas; sin embargo, los electrolitos séricos, enzimas hepáticas, lipasa y amilasa fueron normales. Entonces, se estudió la posibilidad de deficiencia familiar de LPL. El análisis genético documentó la presencia de dos variantes patogénicas heterocigotas en el gen LPL: LPL (NM_000237.3): c.127dup; p. Leu 43 ProfsTer 5 y una segunda variante: LPL (NM_000237.3): c.1136del; p. Thr379IlefsTer14. Estas variantes se han asociado con hiperlipidemia combinada familiar de herencia autosómica dominante, así como con deficiencia de LPL de herencia autosómica recesiva (Tabla 1).

Con el diagnóstico de QMF y para prevenir complicaciones de coagulación, se instauró heparina e insulina regular a infusión por 48 horas, sin observar respuesta clínica. Se decidió manejo con plasmaféresis en dos sesiones de ultrafiltrado y recambio plasmático, logrando disminución de triglicéridos (Tabla 2). De forma adicional se inició con nutrición enteral con fórmula polimérica (Monogen^®) a base de proteínas de suero con bajo contenido en triglicéridos de cadena larga (16%) y alto contenido en triglicéridos de cadena media (84%) con ácidos grasos esenciales, ácido docosahexaenoico y ácido araquidónico.

A un año de seguimiento ambulatorio, no ha requerido hospitalizaciones, ni ha presentado episodios de pancreatitis u otras complicaciones.

Discusión

La QMF es una condición monogénica donde se altera la capacidad de metabolizar los triglicéridos de las lipoproteínas, causando elevación extrema de los triglicéridos plasmáticos y generando complicaciones como la pancreatitis, falla multiorgánica o insuficiencia pancreática.²,⁵,⁶ La causa más común de QMF es la deficiencia de LPL, enzima que hidroliza triglicéridos circulantes para su captación tisular.

Las mutaciones en genes (como APOC2, APOAV, LMF-1, GPIHBP-1) que codifican para proteínas que regulan la maduración, transporte o polimerización de lipoproteína LPL-1, pueden estar involucradas, pero en alrededor de 30% de los pacientes no se identifica alguna variante genética causal.⁷,⁸

Las cifras de prevalencia de la QMF tienen variaciones en el mundo; en África un estudio informó una prevalencia de 1 en 30,000 habitantes (h), en Dinamarca 1 en 160,000 h, mientras en España 1 en 450,000 h. Para Colombia se estima que existen entre 160 a 300 pacientes.⁶,⁹

En el caso que presentamos se confirmó deficiencia familiar de LPL por dos variantes genéticas de la LPL (NM_000237.3): c.127dup; p. Leu 43ProfsTer 5, lo cual podría relacionarse con un genotipo heterocigoto compuesto. La heterocigosis consiste en la duplicación de una citosina en la posición 127 del ADNc, en el exón 2 del gen (c.127dup); a nivel de la proteína produce el cambio (frameshift) de corrimiento del marco de lectura, conllevando a una señal de parada prematura en el codón 48 (p.Leu43ProfsTer5) y una proteína acortada de 476 aminoácidos.⁸,¹⁰ Probablemente este caso se trate de un genotipo heterocigoto compuesto. Esta variante produce un transcrito de ARNm degradado por el sistema NMD (nonsense mediated decay) o una proteína no funcional, por lo que se espera un efecto deletéreo sobre la proteína.

La segunda variante: LPL (NM_000237.3): c.1136del; p.Thr379IlefsTer14; heterocigosis probablemente patogénica en el gen LPL, que consiste en la deleción de una citosina en la posición 1.136 del ADNc, en el exón 7 del gen (c.1136del); a nivel de la proteína produce el cambio de corrimiento del marco de lectura, que lleva a una señal de parada prematura en el codón 393 (p.Thr379IlefsTer14), en una proteína de 476 aminoácidos.¹¹,¹² Esta variante produce un transcrito de ARNm degradado por el sistema NMD o una proteína no funcional.¹⁰

Es importante destacar que estas dos variantes no se encuentran reportadas en las bases de datos ClinVar, HGMD o LOVD. Se consultó la herramienta de predicción in silico (MutationTaster), la cual las clasifica como variantes deletéreas. Según el American College of Medical Genetics and Genomics, las variantes se clasifican como probablemente patogénicas dado que se trata de variantes nulas en un gen, con un mecanismo conocido de patogenicidad.¹¹,¹²

La QMF debe sospecharse cuando se determinan niveles muy elevados de hipertrigliceridemia, lo cual se puede acompañar de xantomas eruptivos, lipemia retinalis o dolor abdominal.⁷ Las mutaciones de pérdida de función conducen a una reducción significativa en la degradación de moléculas ricas en triglicéridos como quilomicrones y VLDL, dando como resultado una hipertrigliceridemia grave.⁶,¹³

Como en el caso que presentamos, el suero de estos pacientes a menudo puede ser opalescente o lechoso; mientras que la acumulación de triglicéridos en la piel provoca una respuesta inflamatoria local, caracterizada por lesión tipo pápula amarillenta prominente llena de macrófagos que contienen lípidos y rodeada por un borde rojo, llamado xantoma eruptivo.⁶

El examen oftalmológico puede revelar lipemia retinalis, que es la aparición de venas del fondo del ojo blancas, descoloridas y áreas de color rosa salmón. Esta condición, sin embargo, no está asociada con discapacidad visual.⁴,¹²

Por otro lado, los macrófagos infiltrantes y las células de Kupffer captan grandes cantidades de quilomicrones en el hígado, lo que lleva a la hepatomegalia. También se puede observar un fenómeno similar en el bazo.⁸,¹⁴ La complicación clínica más grave es la pancreatitis aguda, ya que genera desenlaces fatales hasta en 30% de los casos por necrosis o insuficiencia pancreática, absceso o pseudoquiste pancreático y pancreatitis crónica.¹³

La deficiencia de LPL se presenta usualmente en la niñez con el cuadro clínico mencionado, causado por alteración de la ruta de eliminación de quilomicrones que induce una acumulación de triglicéridos en plasma. Los síntomas suelen resolverse con la restricción de la grasa dietética total.⁴,¹⁵

Actualmente, la determinación de la actividad de LPL-1 ha sido cambiada por el análisis genético como el estándar de oro para el diagnóstico de precisión de la QMF. En general se usan dos técnicas de secuenciación: secuenciación de Sanger o secuenciación de nueva generación (NGS, por sus siglas en inglés). ¹³

El tratamiento es nutricional, con base en una dieta muy baja en grasas (aporte <15% de las calorías totales diarias), pero con adecuada cantidad de vitaminas liposolubles y ácidos grasos esenciales. Esto último es importante ya que su deficiencia altera el crecimiento y desarrollo neurológico.¹⁵,¹⁶ En nuestro caso se prescribió fórmula polimérica a base de proteínas de suero con bajo contenido en triglicéridos de cadena larga y alto contenido en triglicéridos de cadena media, con lo que se logró un buen control. Por otro lado, se disponen de opciones farmacológicas con fibratos y ácidos grasos omega 3. Pero, recientemente se ha propuesto utilizar agentes biotecnológicos dirigidos a los defectos moleculares propios de la enfermedad, que incluyen un oligonucleótido dirigido contra apoC-III (volanesorsén), un anticuerpo monoclonal inhibidor de la proteína 3 similar a la angiopoyetina (evinacumab).⁷,¹⁶,¹⁷

Por último, la plasmaféresis se puede utilizar para reducir de forma rápida las concentraciones séricas elevadas de triglicéridos, lo cual puede evitar la pancreatitis asociada a la hipertrigliceridemia.¹⁷,¹⁸

En cuanto al pronóstico de estos niños, hay poca información, pero se recomienda mantener una vigilancia de los niveles de triglicéridos en plasma, en intervalos de tres a seis meses. Además de la aparición de comorbilidades, como enfermedad coronaria, hipertensión arterial o diabetes mellitus.¹⁶