Introducción

La falla cardíaca (FC) representa una enfermedad crónica no transmisible de alta prevalencia a nivel mundial y se considera uno de los problemas de salud pública más relevantes en la actualidad.¹,² Su génesis y evolución de mecanismos fisiopatológicos adyacentes promueven la aparición de otras condiciones como la fibrilación auricular (FA), resistencia a la insulina y la hipertensión pulmonar (HTP). Esta última es secundaria al incremento de presiones de llenado del ventrículo izquierdo de manera crónica como consecuencia de la FC, aumenta las presiones venosas pulmonares y desencadena procesos de vasoconstricción y remodelamiento arterial, resultando en mayores resistencias vasculares pulmonares y, por consecuencia, en HTP precapilar.³,⁴ Estudios previos sugieren que los pacientes con HTP y FC presentan un peor pronóstico que aquellos únicamente con diagnóstico de FC, destacando el valor positivo de las intervenciones farmacológicas y mecánicas en la reversibilidad de la HTP y el pronóstico de estos pacientes.⁵,⁶

El estudio de la HTP en el contexto de pacientes con FC ha mostrado aspectos relevantes que representan alto impacto en la sobrevida; sin embargo, aún se requiere de mayor investigación en la comprensión del fenómeno.⁷ Un foco importante de atención resulta de la relación de HTP y fracción de eyección preservada (FCFEp) en población latinoamericana cuyas características, prevalencia e implicaciones pueden diferir respecto a otras poblaciones e impactar en el manejo terapéutico.⁸-¹⁰ Resulta necesario evaluar esta interacción, en primer lugar porque la presencia de presiones venosas pulmonares elevadas en pacientes con FCFEp se asocian a un proceso hemodinámico diferencial, estrechamente relacionado a la severidad de la disfunción diastólica, como se ha observado en pacientes con estenosis aórtica; en segundo lugar, porque los factores asociados a desenlaces adversos en pacientes latinoamericanos no ha sido evaluado hasta el momento.³,⁴,¹¹ Por tal razón, el objetivo del presente estudio es describir y analizar las características clínicas, ecocardiográficas y desenlaces de los pacientes con diagnóstico de FC y con HTP del Registro Colombiano de Falla Cardíaca (RECOLFACA).

Material y métodos

Diseño del estudio y población. El RECOLFACA es un estudio de cohorte prospectivo realizado en 60 instituciones médicas, clínicas de falla cardíaca y centros ambulatorios en Colombia. El reclutamiento de pacientes inició en febrero de 2017 y terminó en octubre de 2019, incluyendo pacientes ambulatorios mayores de 18 años con diagnóstico clínico de FC que tuvieran al menos una hospitalización por FC en los 12 meses anteriores al reclutamiento. Los criterios de inclusión y exclusión específicos, junto con las características metodológicas adicionales del registro, se describieron previamente.¹²,¹³ Este estudio fue revisado y aprobado por el Comité de Ética en Investigación Biomédica de la Fundación Valle del Lili, número de aprobación 174-2017.

Recopilación de datos. La información sobre las variables sociodemográficas, clínicas y de laboratorio se registró al inicio del estudio. La gravedad de la FC se evaluó mediante la clasificación de la New York Heart Association (NYHA). Además, se registró un diagnóstico de enfermedad isquémica si el paciente se sometía a un procedimiento de revascularización coronaria o si tenía antecedentes de infarto de miocardio previo. El registro de fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 40% permitió la identificación y clasificación de FC con FCFEp, mientras que aquellos con FEVI < 40% se consideraron que tenían FC con fracción de eyección reducida (FCFEr). Se definió el diagnóstico de HTP de acuerdo con los resultados de la ecocardiografía 2D y Doppler color, específicamente en aquellos pacientes con una presión sistólica de las arterias pulmonares (PSAP) > 35 mmHg. Por otra parte, la enfermedad renal crónica se definió como una tasa de filtración glomerular estimada de < 60 mL/min/1.73 m² según la fórmula MDRD. Las comorbilidades clínicas evaluadas fueron: hipertensión arterial definida como presión arterial sistólica ≥ 140 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 90 mmHg, fibrilación auricular (FA) diagnosticada con base en un electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones o la historia documentada de esta afección, anemia definida como la presencia de un valor de hemoglobina < 13 g/dL para hombres y < 12 g/dL para mujeres, y dislipidemia definida como un colesterol total elevado [≥ 200 mg/dL] o colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad [LDL] [≥ 100 mg/dL], o triglicéridos ≥ 150 mg/dL, o recibiendo medicamentos para reducir los lípidos al momento de reclutamiento. Se reportaron otros diagnósticos clínicos como valvulopatía, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), diabetes tipo 2, cáncer, insuficiencia hepática, demencia, enfermedad de la tiroides y enfermedad de Chagas, de acuerdo a como fueron diligenciados en la base de datos de RECOLFACA.

Desenlaces. El resultado principal del estudio fue la mortalidad por todas las causas. Los datos sobre este resultado se recopilaron mediante un cuestionario aplicado por cada institución participante en un seguimiento ambulatorio realizado seis meses después del reclutamiento. Cada institución también revisó los registros clínicos de cada paciente para evaluar datos específicos sobre los resultados.

Análisis estadístico. Las características basales se describieron como medianas y cuartiles si la variable era continua. Para las variables categóricas se registraron proporciones y porcentajes. Las diferencias entre los pacientes con FC e HTP (FC + HTP) y aquellos con FC sin HTP se evaluaron mediante las pruebas de χ² de Pearson y el test exacto de Fisher si se trataban de variables categóricas. Se usó la prueba U de Mann-Whitney para las variables continuas. La incidencia acumulada de los eventos de mortalidad se calculó con sus respectivos intervalos de confianza de 95% (IC95%). Los análisis de supervivencia se realizaron utilizando el método de Kaplan-Meier, la Tabla de vida y los modelos de riesgo proporcional de Cox. Se realizó un análisis univariado y multivariado utilizando modelos de regresión proporcional de Cox para evaluar la asociación entre HTP y mortalidad. Por otro lado, se ajustó un modelo de regresión logística multivariante para evaluar las condiciones clínicas asociadas al diagnóstico de HTP en pacientes con FCFEp. Para este propósito, ajustamos un modelo de regresión logística progresiva «stepwise» o paso a paso. Se consideró estadísticamente significativo un valor de p < 0.05 (prueba de dos colas). Todos los análisis se realizaron utilizando el paquete estadístico STATA versión 15 (Station College, Texas, EE.UU.).

Resultados

El RECOLFACA incluyó un total de 2,528 pacientes ambulatorios con FC crónica entre 2017 y 2019. Considerando que 1,833 pacientes tenían información ecocardiográfica suficiente para confirmar o descartar el diagnóstico de HTP, ésta fue la población analizada en el presente estudio (Figura 1).

Figura 1: Hipertensión pulmonar en el paciente con falla cardíaca en Colombia: un análisis del Registro Colombiano de Falla Cardíaca (RECOLFACA). 

Características sociodemográficas y clínicas. La mediana de edad de la población fue 70 años (Q1: 59; Q3: 78), siendo principalmente hombres (57.6%). Un total de 890 (48.6%) pacientes tenían un diagnóstico de HTP según ecocardiograma al momento de su inclusión en el registro. En la Tabla 1 se resumen las características basales de los pacientes inscritos en el RECOLFACA según su diagnóstico de HTP (HTP versus No HTP). Los pacientes con HTP presentaron una mediana de edad significativamente mayor, además de reportar una prevalencia mayor de EPOC, fibrilación auricular, enfermedades tiroideas, enfermedad renal crónica, valvulopatías y anemia en comparación con aquellos sin esta comorbilidad. Por otra parte, respecto a las características clínicas y el tratamiento farmacológico, se observó que los pacientes en el grupo de FC e HTP presentaban una prevalencia significativamente mayor de pacientes en clase funcional NYHA III y IV y una prescripción más frecuente de diuréticos y anticoagulantes. Además, los pacientes con diagnóstico de HTP presentaron una mediana de presión arterial sistólica menor y una prevalencia mayor de prolongación del segmento QRS en el electrocardiograma. Finalmente, se observó una FEVI significativamente menor en aquellos con HTP, así como un valor de péptido natriurético cerebral N terminal (NT-proBNP) más elevado (Tabla 1).

La HTP en el paciente con FCFEp. Se observó que los pacientes con FCFEp e HTP fueron más frecuentemente mujeres, con mediana de edad significativamente superior a la de los pacientes con FCFEp sin diagnóstico de HTP (Tabla 2). De manera similar a los resultados en la población general de pacientes con FC de RECOLFACA, los individuos con FCFEp e HTP presentaron una prevalencia superior de EPOC, fibrilación auricular, enfermedad tiroidea y valvulopatías comparados con aquellos sin HTP. Por otra parte, aunque la prevalencia de pacientes en clase funcional NYHA III y IV fue similar, se observaron diferencias relevantes al analizar la prescripción farmacológica en la población de pacientes con FCFEp, destacando un mayor uso de inhibidor de enzima convertidora de angiotensina/antagonista de receptor de angiotensina II, diuréticos y anticoagulantes, así como un menor uso de inhibidor de neprilisina (ARNI) en comparación de aquellos sin HTP (Tabla 2).

A pesar de tener una mediana de NT-proBNP significativamente mayor, los pacientes con FCFEp e HTP presentaron un valor significativamente mayor de su FEVI comparado con aquellos con FCFEp sin HTP.

Además, dentro los factores que podrían potencialmente diferenciar aquellos pacientes con FCEFp e HTP de aquellos únicamente con FCFEp, se observó que el diagnóstico de EPOC, fibrilación auricular, valvulopatía, clasificación NYHA, uso de diuréticos, uso de anticoagulantes y FEVI se asociaron independientemente con una mayor probabilidad de presentar ambas condiciones comparado con presentar sólo FCFEp (Tabla 3). Finalmente, en el modelo de regresión logística incluyendo estas variables independientes se obtuvo un valor de área bajo la curva ROC de 0.73.

Mortalidad. La mediana de seguimiento en la presente cohorte fue de 215 días (Q1: 188; Q3: 254). En el grupo general, un total de 170 pacientes (6.76%) fallecieron durante el seguimiento, para una tasa de mortalidad de 0.30 por 1,000 personas-año (IC95% 0.26-0.35). Por su parte, los pacientes con diagnóstico de FC e HTP tuvieron una tasa de mortalidad de 0.32 por cada 1,000 personas-año (IC95% 0.25-0.41), sin observarse diferencias estadísticamente significativas con aquella observada en pacientes sin esta comorbilidad (0.25 por cada 1,000 personas-año; IC95% 0.19-0.33). Consecuentemente, el diagnóstico de HTP no se asoció a un riesgo diferencial de mortalidad durante el seguimiento (HR 1.22; IC95% 0.84-1.76). Tampoco se encontraron interacciones significativas entre el diagnóstico de HTP y sexo, edad o FEVI.

Discusión

El presente estudio representa el primer análisis detallado de las características y desenlaces de pacientes con FC e HTP en Latinoamérica. Se destacan las diferencias relevantes en comorbilidades, uso de fármacos, parámetros ecocardiográficos, análisis de laboratorio, y entre aquellos pacientes con FCFEp con y sin HTP -presentando una serie de factores que permiten diferenciar ambos grupos con un rendimiento modesto-.

Los primeros estudios que evaluaron la prevalencia de HTP en FC se publicaron a finales de los años 90, destacando el estudio de Butler y colaboradores,¹⁴ en el que evaluaron 320 pacientes con FC avanzada, observando que sólo 28% tenían una resistencia vascular pulmonar normal y el 72% restante presentaba un tono vascular elevado, el cual impactó negativamente su valor de VO₂ máxima, así como otros parámetros ventilatorios y hemodinámicos. Por otra parte, Ghio y asociados⁶ observaron una prevalencia de HTP de 60% en una cohorte de 377 pacientes con FC crónica. La prevalencia observada en el presente estudio fue de 49%, esto probablemente debido al relativo mejor estado de los pacientes incluidos en comparación con aquellos evaluados en los estudios mencionados, pues la mediana de FEVI del presente estudio fue de 33%, mientras que este valor fue de 22% en el estudio de Ghio y asociados⁶ y 23% en el de Butler y colaboradores,¹⁴ reflejando así la estrecha relación entre la FE, función ventricular y prevalencia de HTP.

El hallazgo de una mayor prevalencia de fibrilación auricular y valvulopatías en pacientes con FC e HTP tiene implicaciones fisiopatológicas. En el caso de las valvulopatías de tipo estenosis mitral o aórtica, es bien conocido que su presencia se asocia al incremento en las presiones de las cavidades cardíacas izquierdas, reflejándose posteriormente en aumento de las presiones venosas pulmonares.¹⁵ Por otra parte, la fibrilación auricular puede reflejar un estado avanzado de HTP, producto de la sobrecarga de la aurícula derecha, la cual progresa en fibrosis y deriva finalmente en trastornos de la conducción como fibrilación auricular o flutter auricular.¹⁶

El hallazgo de una mayor prevalencia de enfermedad tiroidea en pacientes con HTP ha sido reportado en otros estudios, relacionando principalmente a la HTP con el diagnóstico de hipertiroidismo.¹⁷ Los mecanismos detrás de esta asociación aún no se comprenden completamente; no obstante, se cree que una mayor sensibilidad a las catecolaminas puede derivar en mayor vasoconstricción a nivel pulmonar, además, un metabolismo más rápido de las sustancias vasodilatadoras como la prostaciclina y el óxido nítrico, sumado a una alteración en el metabolismo de las moléculas vasoconstrictoras (serotonina, tromboxano y endotelina 1) pueden explicar la mayor prevalencia de HTP en esta población.¹⁸

En el presente estudio se destacan las diferencias que pueden ayudar en la diferenciación clínica de los pacientes con FCFEp con y sin HTP; teniendo en cuenta la elevada prevalencia encontrada de este último grupo en nuestra población de estudio y considerando que en ambos se presentan complicaciones y sintomatología similar,¹⁹ estos resultados permiten sospechar de manera temprana aquellos pacientes que, a pesar de tener una FEVI preservada, pueden presentar presiones elevadas a nivel pulmonar y, por lo tanto, incidir en un tratamiento terapéutico optimizado.²⁰ El modelo aquí presentado compuesto por variables clínicas (EPOC, fibrilación auricular, valvulopatías y NYHA), tratamiento (uso de diuréticos y anticoagulantes) y la FEVI, obtuvo un rendimiento modesto para discriminar pacientes con FCFEp con HTP de aquellos sin esta condición (AUC-ROC 0.73). Este hecho potencialmente resalta la importancia de otros parámetros ecocardiográficos en la diferenciación de estas dos condiciones, como las presiones del ventrículo derecho, la presión sistólica de la aorta y el gasto cardíaco.²¹

Finalmente, múltiples estudios han reportado una gran variedad de factores de riesgo para desenlaces adversos en el contexto de la HTP; sin embargo, la evidencia que evalúa estos factores en pacientes con FC e HTP es más escasa.²²-²⁴ Dentro de estos factores se han destacado edad, función del ventrículo derecho, clase funcional, FEVI y diagnóstico de enfermedad renal.²⁵ Por otra parte, el hallazgo de un mayor riesgo de mortalidad en pacientes que están recibiendo nitratos puede deberse a la severidad de la HTP más que al efecto del medicamento. Desafortunadamente, en el RECOLFACA no se registró información respecto a marcadores de severidad de la HTP como la PSAP, entre otros.

Limitaciones. El presente estudio presenta varias limitaciones. Una de ellas es la participación en el registro, la cual fue voluntaria entre los diferentes centros, por lo tanto, puede existir un sesgo de selección. Por una parte, no se contó con información adicional respecto a parámetros ecocardiográficos relevantes en el contexto de la HTP, tales como la presión de fin de diástole de la aorta, la presión de la aurícula derecha y las resistencias vasculares pulmonares, entre otros. Tampoco se dispuso de información acerca de la clasificación de HTP en los pacientes evaluados, limitando así la posibilidad de realizar ajustes adicionales por grupos específicos. Por otra parte, se debe destacar que el RECOLFACA no incluyó información sobre la terapia farmacológica y no farmacológica de las comorbilidades evaluadas, limitando la posibilidad de incluir estos factores relevantes en los análisis de factores de riesgo. Finalmente, tampoco se dispuso de información sobre la gravedad y duración de las comorbilidades evaluadas, lo que limitó una evaluación más detallada del impacto de estas condiciones.

Conclusiones

La HTP representa una condición frecuentemente observada en pacientes con FC, independientemente de su FEVI. Existen diferencias importantes en los perfiles de comorbilidades al comparar pacientes con FC con y sin HTP, principalmente relacionado a los múltiples mecanismos fisiopatológicos relacionados al desarrollo de esta última. En el presente estudio se destacan por primera vez en una población latinoamericana las características diferenciales de los pacientes con FC de acuerdo con el diagnóstico de HTP, resaltando el subgrupo de pacientes con FCFEp. Se requieren estudios adicionales que evalúen otros parámetros ecocardiográficos como predictores de HTP y desenlaces adversos en este contexto.