Molecular Speciation Effect on Docking and Drug Design. A Computational Study for Mangiferin, a Carbohydrate–Polyphenol Bioconjugate as a Test Case
Berenice Gómez–Zaleta1,2 *, Claudia Haydée González–De la Rosa,1 Gerardo Pérez–Hernández,1,2 Hiram I. Beltrán,1 Felipe Aparicio,1,2 Alberto Rojas–Hernández,2 and Arturo Rojo–Domínguez1,2 *
1 Departamento de Ciencias Naturales. Universidad Autónoma Metropolitana. Unidad Cuajimalpa. Pedro Antonio de los Santos 84. Col. San Miguel Chapultepec. 11850 México, D.F. *Responsible authors: ard@xanum.uam.mx.
2 Departamento de Química. Universidad Autónoma Metropolitana. Unidad Iztapalapa. San Rafael Atlixco 186. Col. Vicentina, 09340 México, D.F.
Recibido el 3 de octubre del 2007 ]]> Aceptado el 21 de febrero del 2008
Abstract
A study to evaluate the effect of molecular speciation considering methodologies to assign partial charges and conformational search processes for a docking test was made with mangiferin (MGF). This compound was selected as a model to explore speciation effects on drug design due to the speciation studies previously performed, and because it is a bioconjugate containing carbohydrate and polyphenolic xanthonoid groups, both moieties important as potential–drug candidates. PEOE (Partial Equalization of Orbital Electronegativity) resulted the best method to assign partial charges, with a good compromise between precision and computational cost, among different Classical Molecular Force Fields and Quantum Mechanics methods that were compared with Density Functional Theory calculations as the reference methodology. The number of conformations in energy minima showed to be extremely dependent upon partial charge assignation, as well as their geometry. In docking simulations of MGF on albumin drug–site 1, it was showed the relevance of choosing the properly expected chemical species for the pH value of interest since neutral MGF or deprotonated at the hydroxyl group on position 1 results in orientations significantly different from those predicted for the species deprotonated at the hydroxyl group on position 6, which is the predominant deprotonation site in accordance with the speciation study. The first two species present a tendency to expose the carbohydrate region to solvent occupying the same region in the binding site, while the molecule deprotonated in position 6 exhibits a preference for a different region of the site with its xanthonoid moiety exposed. Carbohydrate–polyphenol bioconjugates, such as MGF combine two types of bioactive molecules being both important as leaders for drug design.
Keywords: Xanthonoids, conformational search, molecular recognition, drug design, speciation.
Resumen
Se realizó un estudio para evaluar la importancia de la especiación química para asignar cargas parciales a moléculas mediante diversas metodologías y su aplicación en procesos de búsqueda conformacional para pruebas de acoplamiento molecular proteína–ligando. Estos efectos impactan en el diseño de fármacos y como caso particular se ha tomado a la mangiferina (MGF) como molécula modelo del tipo bioconjugado, tanto de glicósidos como de xantonoides, ya que ambos tipos de moléculas tienen potencial farmacológico. Las cargas parciales obtenidas por la teoría de funcionales de la densidad se utilizaron como referencia para comparar con otros métodos de asignación basados en campos de fuerza moleculares o en mecánica cuántica. El método PEOE (siglas en inglés de Equilibración Parcial de Electronegatividades Orbitales) fue el que tuvo mejores resultados, con un buen compromiso entre bajo costo computacional y precisión. Por su parte, tanto el número de conformaciones de baja energía como la geometría de cada una de ellas demostraron ser extremadamente dependientes del esquema de asignación de carga parcial. En las simulaciones de acoplamiento molecular para la MGF en el sitio 1 de albúmina se demostró la relevancia de elegir adecuadamente la especie química predominante en el valor de pH de interés dado que la molécula neutra de MGF, así como la molécula con el grupo hidroxilo desprotonado en posición 1 dan como resultado orientaciones significativamente diferentes de aquellas cuando la molécula se encuentra desprotonada en el grupo hidroxilo de la posición 6, la cual sería la especie predominante de acuerdo al estudio previo de especiación. Las primeras dos moléculas presentan una tendencia a ocupar el mismo lugar en el sitio de unión y exponer al solvente la región del carbohidrato mientras que la molécula desprotonada en la posición 6 muestra una tendencia a ocupar un lugar diferente en el sitio de unión de la albúmina y a exponer al solvente el grupo xantonoide. La MGF es un bioconjugado formado por un xantonoide y un carbohidrato, y siendo ambas partes constituyentes de moléculas bioactivas hace que nuestra molécula en estudio sea un buen caso modelo para la búsqueda de compuestos líder en el diseño de fármacos.
Palabras clave: Xantonoides, búsqueda conformacional, reconocimiento molecular, diseño de fármacos, especiación química.
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Acknowledgements
We are grateful for financial support received from National Council of Science and Technology (CONACyT, México) through grants 46168–M, 7242/040061 and ANUIES–ECOS Nord M05–S01. Also, we thank for support grants from UAM, México (Acuerdos 11/07 y 13/07 del Rector General de la UAM: Programa de Fomento al Desarrollo de Grupos de Académicos en Formación y Programa de Apoyo a la Investigación Multidisciplinaria, cuentas 8110117 y 8110118).
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