Evidencia del uso de metilxantinas en las exacerbaciones de la EPOC
Evidence for the use of methylxantines in exacerbations of COPD
Jesús Arellano Martínez* Ma. de Lourdes García Guillén‡
* Médico residente del 3er año de Medicina Interna. ]]> Hospital General de Veracruz, Ver.
‡ Jefe del Servicio Clínico de Enfermedades de la Vía Aérea
y Clínica de EPOC, INER Ismael Cosío Villegas.
Correspondencia:
Dra. Ma. De Lourdes García Guillén.
Servicio Clínico 5 Vía Área (Clínica de EPOC).
Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias Ismael Cosío Villegas.
Calzada de Tlalpan 4502, colonia Sección XVI. México, DF., 14080. ]]>
Correo electrónico: lulugarcia@yahoo.com.mx
Trabajo recibido: 13–XI–2006;
aceptado: 15–XII–2006
RESUMEN
Introducción: A las metilxantinas se les atribuyen efectos broncodilatadores, entre otros. Se recomiendan en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) estable, cuando el tratamiento con β2 agonistas y anticolinérgicos no es suficiente para mejorar los síntomas, en los estadios más avanzados de la enfermedad y en las exacerbaciones.
Objetivo: Conocer la evidencia que respalda el uso de metilxantinas en las exacerbaciones de la EPOC y otros beneficios, además de su efecto broncodilatador.
Métodos: Búsqueda computarízada en Medline y EMBASE de estudios controlados aleatorízados que compararon las metilxantinas (teofilina oral, aminofilina o doxofilina intravenosa) contra placebo para la exacerbación aguda de la EPOC en enfermos atendidos en urgencias y en su hospitalización inmediata.
]]> Resultados: De 1,356 estudios de EPOC, sólo cinco cumplieron con los criterios de inclusión para el análisis. La evidencia obtenida fue la siguiente: Con respecto a la función pulmonar (VEF1, la mayoría de los estudios no encontraron mejoría significativa, sólo en uno se obtuvo mejoría al tercer día de tratamiento; otro estudio mostró disminución de la PaCO2 y ligero aumento del pH a las 12 h, en el grupo de aminofilina vs placebo. No hubo diferencias significativas en los días de hospitalización, calidad de vida y escalas de disnea. Las náuseas y el vómito fueron más frecuentes en el grupo de metilxantinas.Conclusiones: El uso basado en evidencias de metilxantinas en las exacerbaciones de la EPOC requiere de protocolos perfectamente estructurados, controlados y aleatorizados que muestren resultados estadísticamente significativos.
Palabras clave: Aminofilina, doxofilina, exacerbaciones de EPOC, medicina basada en evidencia, metilxantinas, teofilina, tratamiento.
ABSTRACT
Introduction: Methylxantines are used for stable chronic obstructive pulmonary disease (COPD), when there is need for an additional drug besides β2 agonists and anticholinergics, in the more advanced stages of the disease and during acute exacerbations. Among other effects, methylxantines are said to have bronchodilator properties.
Objective: To review the evidence supporting the use of methylxantines during acute exacerbations of COPD , and the presence of other beneficial properties besides their bronchodilator effects.
Method: Medline and EMBASE computer search for aleatorized controlled studies comparing methylxantines (oral theophylline, intravenous aminophylline or doxophylline) vs placebo.
Results: Only five of 1,356 published studies fulfilled the inclusion criteria. The evidence showed no significant improvement in FEV1 only one study showed a 70 vs 40 mL improvement on day 3; there was also decrease in the PCO2 and slight increase in the pH 12 hours after the use of aminophylline. There was no significant improvement in length of stay, quality of life nor dyspnoea scales. Nausea and vomiting were more frequent in the methylxantine group.
Conclusions: We need properly structured protocols with statistically significant results, to define the evidence based place for the use of methylxantines in the treatment of acute exacerbations of COPD.
]]> Key words: Aminophylline, doxophylline, evidence based medicine, exacerbation of COPD, methylxantines, theophylline, treatment.
INTRODUCCIÓN
Las metilxantinas se utilizan desde hace más de 100 años para tratar la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); a partir de la década de 1970 su uso se incrementó dramáticamente, aunque el patrón de prescripción no se basó en evidencias de peso por la escasez de estudios para evaluar sus resultados1. Asimismo, aún hay controversias en cuanto al mecanismo de acción, efectos no broncodilatadores y toxicidad de estos fármacos.
En la actualidad se indican junto con otros broncodilatadores en los estadios severos de la EPOC estable y en las exacerbaciones.
Mecanismo de acción
Farmacológicamente (Figura 1), las metilxantinas se caracterizan por inhibir la fosfodiesterasa (FDE). Puesto que la FDE hidroliza nucleótidos cíclicos, esta inhibición aumenta las concentraciones de adenosín–monofosfato (GMP) y guanosín–monofosfato (GMP) cíclicos, nucleótidos que regulan la actividad celular influyendo sobre el tono del músculo liso, la secreción de mediadores y activando células inflamatorias, lo que conduce a la broncodilatación, aumento en el movimiento ciliar, disminución en el número de células inflamatorias de las vías aéreas, así como mejoría en el intercambio gaseoso, el estímulo respiratorio, funcionamiento diafragmático y tolerancia al ejercicio2.
Sin embargo, se ha observado que otros inhibidores de FDE no ejercen tales efectos, lo que sugiere que pueden tener otras características. También, actúan como antagonistas de receptores de adenosina, lo cual puede tener relación con sus efectos indeseables y posiblemente sea responsable de algunos de sus efectos colaterales.
La teofilina podría actuar estimulando la secreción adrenomedular de catecolaminas, las que pueden contribuir al efecto broncodilatador temprano o pueden influir en la liberación de mediadores producidos por mastocitos, basófilos o células epiteliales. Su acción en los canales del calcio puede ser otro mecanismo de broncodilatación.
Por otro lado, se le han atribuido acciones antiinflamatorias, tales como: inhibición de la migración celular de neutrófilos y células mononucleares, generación de leucotrieno B4, proliferación de células T y producción de linfoquinas, incremento de la actividad y número de células T–supresoras y estabilización o inactivación de macrófagos y plaquetas.
]]> Objetivo. Como algunos estudios han mostrado que el impacto clínico de las metilxantinas no se explica sólo por su modesto efecto broncodilatador, esta revisión tiene por objeto conocer la evidencia de ensayos clínicos controlados y aleatorizados que respalde el uso de metilxantinas en las exacerbaciones de la EPOC y otros beneficios, además de su efecto broncodilatador.
MÉTODOS
Búsqueda en línea de Medline y EMBASE de todos los estudios registrados sobre metilxantinas en EPOC hasta agosto de 2005. Se seleccionaron estudios controlados aleatorizados que compararon las metilxantinas (teofilina oral, aminofilina o doxofilina intravenosa) vs placebo para el tratamiento de exacerbación aguda de la EPOC en pacientes atendidos en urgencias y en su hospitalización inmediata, pudiendo usarse otros medicamentos, como broncodilatadores, anticolinérgicos, antibióticos, corticosteroides y oxígeno; no se incluyeron pacientes con asma, fibrosis quística, bronquiectasias u otra enfermedad pulmonar.
RESULTADOS
Se identificaron 1,356 estudios de EPOC, de los cuales solamente cinco cumplieron con los criterios de inclusión para el análisis.
En la Tabla I se presenta un listado de guías y consensos aceptados para el diagnóstico y tratamiento de la EPOC, así como las recomendaciones sobre el uso de metilxantinas. Prácticamente todas las guías las recomiendan en la EPOC estable, cuando el tratamiento con β2 agonistas y anticolinérgicos ha fallado y siempre en combinación con algún broncodilatador de corta acción (salbutamol, terbutalina, ipratropio) con nivel de evidencia B (evidencia obtenida a partir de ensayos clínicos aleatorizados controlados pero con grupos pequeños). Con respecto a la exacerbación de la EPOC se recomiendan principalmente en los casos severos en quienes el tratamiento convencional ha fallado, con nivel de evidencia no definido.
Variables que se evaluaron en los estudios seleccionados
Las variables de interés evaluadas en estos estudios fueron las siguientes:
]]> 1. Fundón respiratoria. Cambio en el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1).2. Variables clínicas, a) Admisión al hospital, b) Recaída dentro de los primeros siete días (para pacientes en el área de urgencias), c) Tiempo de estancia (para pacientes admitidos a hospitalización), d) Cambio en los síntomas dentro de las primeras horas y en los días 3 y 5.
3. Calidad de vida.
4. Disnea.
5. Gases arteriales.
6. Eventos adversos. Náuseas y vómito, hipocaliemia, hiperglucemia, cefalea, confusión, temblor, convulsiones, palpitaciones o arritmias, infarto del miocardio y muerte súbita.
Las Tablas II y III resumen las características generales y metodológicas de los estudios7–11.
Efectos de la aminofilina sobre la función pulmonar
La Tabla IV muestra los diferentes resultados del VEF1 y los tiempos en los que fue evaluado.
Tres ensayos reportaron cambios en el VEF1 a las 2 horas. Seindenfeld reporta beneficio no significativo, 27 vs 22% a favor de las metilxantinas7. Wrenn observó un cambio no significativo a favor del placebo9 al igual que Duffy (p =0.048).11 En cuanto al tiempo transcurrido para observar mejoría en el VEF1 ésta fue a los tres días de hospitalización, pero sin diferencias significativas; la diferencia media fue 101 mL (26–177 mL) a favor de las metilxantinas. Sólo uno de los dos estudios mostró beneficio; en dicho estudio el VEF1 basal fue considerablemente menor en el grupo de intervención que en el grupo placebo (0.59 L y 0.68 L, respectivamente; una diferencia de 90 mL). La mejoría en el VEF1 con las metilxantinas comparado con placebo en ese estudio se observó sólo en los días tres y cuatro de los siete del seguimiento10.
]]> Duffy no encontró cambios significativos en el VEF1 y la capacidad vital forzada entre ambos grupos (p = 0.49), lo que también es similar para las primeras 24 h (p = 0.46), sin que el uso previo de teofilina afectara estos resultados11.Efecto de las metilxantinas sobre las recaídas y reingresos
Wrenn et al9, analizaron los datos de admisión de los pacientes, sin encontrar reducción significativa de aquellos que fueron admitidos en el hospital con el uso previo de metilxantinas (Odss Ratio [OR] 0.3 [0.1–1.8]).
Dos estudios reportaron los datos de los pacientes que tuvieron recaída dentro de los primeros siete días y que regresaron al Departamento de Urgencias (Tabla V)7,9, tampoco encontraron un aumento significativo de recaídas en el grupo de metilxantinas (OR 1.5 [0.4 a 5.2]).
Duffy et al11 estudiaron las recaídas dentro de las primeras seis semanas de egreso que requerían tratamiento u hospitalización. De éstas, 28 pacientes (35%) experimentaron una futura exacerbación, en quienes ni la mortalidad ni futura exacerbación se relacionaron con el tratamiento inicialmente instituido, ni parámetros espirométricos o estatus funcional.
Efecto de las metilxantinas sobre los días de hospitalización
Entre los pacientes admitidos en el hospital, dos estudios mostraron que no hubo reducción significativa en los días de estancia hospitalaria en el grupo tratado con aminofilina. Uno de ellos mostró diferencia absoluta de –1.4 días (IC 95% –2.9 –0.1)10; mientras que en el otro, la diferencia fue de –1.1 días (IC 95% 5.9–8.3 para el grupo con aminofilina, y 7.0–9.4 para el grupo placebo) (p = 0.19)11.
Efecto de las metilxantinas sobre calidad de vida
Se analizó la calidad de vida mediante el Cuestionario Respiratorio de St. George. Dos estudios analizaron la puntuación de los síntomas a los tres días del ingreso al hospital, encontrando resultados similares, una disminución en la puntuación de los síntomas con metilxantinas, lo que indica que hubo disminución de los síntomas, pero no significativa (diferencia media estandarizada –1.4, IC95%, –5.1 a2.4)7,9.
Duffy11 examinó la puntuación de síntomas a los cinco días de admisión hospitalaria. La disnea fue evaluada mediante las escalas de Borg y la análoga visual; en cuanto a la primera, en el grupo de aminofilina fue de 2.6 (IC 95%, 1.7–3.5) y para placebo 2.4 (IC 95% ,1.6a 3.2), mientras que en la segunda fue de 26 (IC 95%, 16.1 a 35.9) para la aminofilina y para el grupo control 36.8 (IC 95%, 25.5–36.1), diferencias no significativas.
]]> Gases sanguíneosDuffy11 analizó los resultados de los gases sanguíneos arteriales al ingreso, y a las dos horas en 80 pacientes respirando aire ambiente, un grupo recibió aminofilina y el otro dextrosa, no encontrando cambios significativos en el de pH arterial ni en la PaCO2 en las primeras dos horas de tratamiento. El grupo de aminofilina mostró un aumento tardío del pH (p = 0.001) y una disminución de la PaCO2 (p = 0.01), lo cual no estuvo influenciado por el uso previo de teofilina.
Frecuencia respiratoria
No hubo diferencias significativas entre el ingreso y egreso de los grupos, de 23.9 (IC 95% 22.0 a 25.8) a 22.2 (IC 95% 20.4 a 24.0) en el grupo placebo y de 24.8 (IC 95% 23.1 a 26.5) a 23.6 (IC 95% 22.2 a 25.0) en el grupo aminofilina.
Al valorar la eficacia del tratamiento se preguntó a los médicos si el medicamento había o no sido de ayuda, sin que pudieran distinguir entre placebo (ayuda en 42%) y la droga activa (ayuda en 49%; p = 0.56).
Efectos adversos
Cuatro estudios reportaron efectos adversos de las metilxantinas8–11. Los estudios fueron homogéneos para todos éstos. La probabilidad de náusea o vómito fue significativamente más alta con el uso de metilxantinas (probabilidad de 4.6 [IC 95% 1.7 a 12.6]) que con placebo. Se observaron más frecuentemente temblor (1.8 [0.7 a 4.6]), palpitaciones y arritmias (4.1 [0.9 a 19.6]), aunque la asociación no alcanzó significancia estadística. Entre los 131 pacientes tratados con aminofilina se reportó un caso de infarto del miocardio y un paciente con inversión de la onda T sugestiva de infarto del miocardio. Se reportaron tres intubaciones, dos en el grupo aminofilina y uno en el grupo control. Hubo dos defunciones después de terminado el estudio, uno por recaída y otro de muerte súbita.
CONCLUSIONES
En esta revisión de estudios controlados aleatorizados sobre metilxantinas en EPOC exacerbado se encontraron los siguientes resultados:
]]> La mayoría de los estudios no encontraron mejoría estadísticamente significativa del VEF1 ,sólo en uno al tercer día del tratamiento.No hubo diferencias en los días de hospitalización, calidad de vida, escala de disnea ni frecuencia respiratoria.
Los tratados con aminofilina presentaron disminución de la PaCO2 y ligero aumento del pH a las 12 h, efecto más evidente en los que previamente no habían recibido teofilina, que se puede atribuir al efecto estimulante de la ventilación. Como no se encontraron beneficios en las variables de función respiratoria directamente relacionadas con el broncoespasmo, es posible que los beneficios de la estimulación en la ventilación y algún efecto en los músculos respiratorios fueron más importantes que su efecto broncodilatador per se.
Los efectos adversos como la náusea y el vómito fueron más frecuentes en el grupo de aminofilina, comparados con placebo.
No se confirmaron una variedad de beneficios potenciales de las metilxantinas, a niveles de significancia estadística.
Limitaciones del estudio
La mayor limitación es la poca disponibilidad de estudios sobre este tópico; además, y de gran importancia, no se incluyeron pacientes con exacerbaciones muy severas; de hecho, uno de los estudios excluyó a pacientes con pH < 7.32, es decir, exacerbaciones acidóticas11.
Es evidente que el uso basado en evidencias de las metilxantinas en exacerbaciones de EPOC, requiere de trabajos perfectamente estructurados, controlados y aleatorizados que muestren beneficios estadística y biológicamente significativos.
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