El fibrinógeno como factor de riesgo cardiovascular
Raúl Izaguirre Ávila* y Helena Zaldívar Alcántara*
* Departamento de Hematología. Instituto Nacional de Cardiología "Ignacio Chávez".
Correspondencia: ]]>
Raúl Izaguirre Ávila.
Departamento de Hematología.
Instituto Nacional de Cardiología "Ignacio Chávez".
(INCICH, Juan Badiano No. 1, Col. Sección XVI,
Tlalpan, 14080 México, D.F.).
Correo electrónico: rizagui@yahoo.com
Recibido: 24 de septiembre de 2002
Aceptado: 14 de enero de 2003
]]> Palabras clave: Enfermedad arterial coronaria, Aterotrombosis, Fibrinógeno.
Key words: Coronary artery disease, Atherothrombosis, Fibrinogen.
(Arch Cardiol Mex 2003; 73:7-10).
El fibrinógeno (FG) es la proteína de la coagulación más abundante en la circulación. Es precursor de la fibrina, principal componente del trombo. La concentración plasmática de FG se incrementa durante la inflamación, por lo que es considerado uno de los indicadores del estado inflamatorio.
El fibrinógeno en la coagulación y en la enfermedad arterial coronaria
La molécula de FG está formada por tres pares de cadenas (α, β, γ), unidas por puentes de disulfuro. Los tres genes que codifican su síntesis se encuentran muy cercanos uno de otro en el cromosoma 4 y algunos estudios sugieren que la regulación en la síntesis de las tres cadenas depende del gene de la cadena beta. El FG tiene una variación condicionada genéticamente; de los cuatro haplotipos comunes de la cadena β,1 el polimorfismo genético del alelo 455G > A se ha asociado con mayores niveles plasmáticos de FG. Los individuos con este alelo podrían tener hasta un 40% más de riesgo para desarrollar un evento trombótico.2 También se ha especulado que algunos individuos tendrían un genotipo que les haría responder con mayor facilidad a los estímulos inflamatorios externos que les colocaría en un mayor riesgo de enfermedad arterial coronaria.3 La interleucina 6 regula varios de los componentes de la respuesta inflamatoria y el polimorfismo del alelo 174G > C del gene que codifica su síntesis se ha relacionado con un riesgo particular de trombosis4 y enfermedad arterial coronaria.5 Ambos alelos, del FG y de interleucina 6, estarían involucrados en los niveles elevados de FG en el plasma y por lo tanto, con el mayor riesgo de sufrir enfermedad arterial coronaria. En población europea se ha estimado que hasta el 2% de los individuos tendrían esta combinación patogénica. Estos alelos no necesariamente se encuentran en otras poblaciones genéticamente diferentes y no hay suficientes estudios que los hayan explorado.
Desde el punto de vista fisiopatológico, se pueden identificar dos etapas en la participación del FG en la enfermedad cardiovascular. Uno es durante la etapa aguda, en que contribuye a la aterotrombosis que sigue a la fractura de la placa aterosclerosa. El FG participa en la agregación plaquetaria al unirse a la glucoproteína IIb/IIIa para formar el puente de unión entre varias plaquetas. Se ha observado que los individuos con concentraciones elevadas de fibrinógeno tienen mayor agregabilidad plaquetaria inducida por ADP; ésta depende a su vez de variantes polimórficas de la glucoproteína IIIa.6 En los siguientes días al infarto del miocardio, el FG se incrementa7 como parte de la respuesta inflamatoria a la necrosis tisular y podría estar relacionado con los eventos de retrombosis y re-infarto.8
La otra etapa es durante el desarrollo de la aterosclerosis. El FG se deposita en la pared arterial, sobre todo en los sitios de formación de una placa aterosclerosa, donde es convertido a fibrina;9 ésta se acumula, al igual que los productos de desintegración de la fibrina, donde son un estímulo para la migración y proliferación de células de músculo liso; con ello, el FG contribuye al crecimiento de la lesión. Existe una relación directa de la concentración de FG y de la viscosidad plasmática con la gravedad de enfermedad arterial coronaria,10,11 y con la disminución del flujo sanguíneo, particularmente en los sitios de estenosis vascular como los que produce la placa aterosclerosa.12 La viscosidad plasmática también se incrementa por la agregación eritrocítica dependiente del FG. Los niveles plasmáticos de FG se han relacionado con una mayor tendencia a formar fibrina en respuesta a la trombina y a generar trombos de mayor tamaño, con una estructura que los hace resistentes a la acción fibrinolítica.13
]]>Fibrinógeno y riesgo cardiovascular
En los últimos años, el FG ha sido considerado un factor de riesgo cardiovascular. Numerosos estudios lo han relacionado tanto con la enfermedad arterial coronaria (EAC) como con otras formas de enfermedad aterotrombótica (EAT), incluyendo enfermedad vascular cerebral,14,15 y enfermedad arterial periférica.16 El FG correlaciona con la progresión de las placas ateroscle-rosas carotídeas y es predictivo de la gravedad de la aterosclerosis de la aorta torácica y de las placas silenciosas.17 Hace más de 20 años, Mea-de18 informó que de 1,510 individuos mayores de 40 años de edad, el 2% que murieron por infarto agudo del miocardio (IAM) en un período de 6 años, tenían el FG incrementado en relación a los que no tenían enfermedad arterial coronaria. En otro informe,19 los mismos autores comunicaron el seguimiento entre 7 y 13 años de 1,511 hombres de raza blanca donde confirmaron que el FG es un factor de riesgo para EAC, con mayor valor predictivo que el colesterol; un incremento de FG en una desviación estándar, se acompañó de un 84% de riesgo de sufrir IAM en los siguientes 5 años, independientemente de la edad. De esos hallazgos se derivaron más de 30 estudios prospectivos que han relacionado al fibrinógeno con riesgo de sufrir enfermedad arterial coronaria. Un meta-análisis publicado en 1993 reveló un riesgo relativo de eventos cardiovasculares de 2.45 (IC 95%, 2.05 a 2.93)20 en el tercil superior de la concentración de FG, comparado con el tercil inferior. Otro meta-análisis encontró un riesgo relativo de 1.8 (IC 95%, 1.6 a 2.0).21 Estos datos han sido apoyados recientemente.22 La concentración de FG se asocia directamente con la historia de infarto agudo del miocardio y es un factor predictivo de mortalidad a corto plazo en este grupo de enfermos.23 En individuos con enfermedad arterial cerebral o coronaria, el tratamiento con clopidogrel no reduce la concentración plasmática de FG.24
El FG proporciona un riesgo adicional a los tres factores convencionales de riesgo cardiovascular más importantes (colesterol, hipertensión y tabaquismo) y es el factor predictivo de mayor peso tanto de mortalidad por causas cardiovasculares, como muerte por cualquier causa, aún más que la TA y el colesterol. El estudio sobre prevención de infarto agudo del miocardio con dosis bajas de aspirina, realizado entre médicos, mostró que valores de FG superiores a 3.43 g/L duplican el riesgo de IAM, comparado con valores por debajo de esa concentración.25 Los factores de riesgo cardiovascular tienen diferente impacto sobre cada sexo y el FG en particular se incrementa más en la mujer en relación a la edad.26 En individuos de edad avanzada, la concentración de FG tiene una relación indirecta con la actividad física.27 Aunque el tabaquismo aumenta el riesgo de enfermedad cardiovascular, el incremento del riesgo por el FG es independiente del que proporciona el tabaquismo, que eleva los valores de FG en proporción directa al número de cigarrillos por día.28 También existe una relación directa entre los niveles de colesterol y el FG. La concentración elevada de Lp (a) asociada al aumento del FG plasmático incrementa el riesgo cardiovascular a 2.5 (IC 95%, 1.2 a 5).29 Por el contrario, el consumo moderado de alcohol los reduce.
Varios estudios han encontrado una variación en la concentración plasmática de FG durante las estaciones del año.30 Se incrementa durante el invierno y disminuye en el verano. En el estudio británicose encontró una relación directa del incremento del FG con la cuenta de leucocitos, la proteína C reactiva y las manifestaciones de infección respiratoria, que son más frecuentes durante el invierno.31 El estudio Rotterdam32 no encontró relación con la diferencia de temperatura ambiental durante el cambio de estación y observó que el incremento de FG durante el invierno es mayor entre los sujetos mayores de 75 años de edad que entre los de 55 a 75 años. Esta variación puede ser una causa más del incremento de la mortalidad por causas cardiovasculares de los ancianos durante el invierno.
Métodos de determinación del FG y riesgo cardiovascular
En la mayoría de los estudios sobre FG y riesgo cardiovascular se ha practicado la determinación de la proteína por el método de Clauss, que se basa en la coagulación del FG al añadir trombina a una muestra de plasma citratado. Existen otras técnicas que miden el FG, tanto por métodos inmunológicos como por precipitación. Las mediciones del FG tienen una elevada variabilidad individual, lo que representa un obstáculo para la estratificación del riesgo cardiovascular.33 Debido a que no existe una estandarización universal para la determinación del FG, el valor predictivo que pueda tener la cuantificación aislada del FG es limitado y sugiere que la medición rutinaria de FG en individuos sanos no indica necesariamente un riesgo elevado,34 por lo que no se ha recomendado la determinación rutinaria de fibrinógeno para evaluar el riesgo individual de trombosis.35 Por otra parte, se ha observado que la determinación del FG por inmunoprecipitación tiene mayor correlación con el riesgo cardiovascular que el método coagulométrico y que podría ser usado como una prueba para identificar a los individuos con mayor riesgo.36 Ello indica que el potencial patogénico del FG no sólo depende de su capacidad para coagularse a fibrina, sino de su efecto sobre la viscosidad plasmática y a su depósito en la pared arterial.
Tanto la determinación de FG por el método de Clauss como por inmunoprecipitación son procedimientos relativamente fáciles en los actuales equipos coagulométricos y numerosos centros de atención médica tienen la capacidad de medir el fibrinógeno plasmático; sin embargo, queda por dilucidar el mejor método de laboratorio para su determinación y su utilidad en estudios que correlacionen el riesgo cardiovascular con la exactitud de la medición por métodos diferentes al de Clauss. También falta por precisar el papel sinérgico del FG con otros factores exógenos y la relación que guarda el incremento plasmático con los polimorfismos genéticos del mismo FG y de la interleucina 6, particularmente en poblaciones mestizas de Latinoamérica. Aún persiste la interrogante si el incremento del FG observado en enfermedad arterial coronaria es primario y una causa más de la aterosclerosis, o si representa un fenómeno secundario, como parte del estado inflamatorio que acompaña a esta entidad nosológica.
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