Un acercamiento a la relación de las hormonas gastrointestinales con el consumo de alimento en rumiantes

An approach to the association between gastrointestinal hormones and dry matter intake in ruminants

Alejandro Enrique–Relling^1,2*, J. Manuel Pinos–Rodríguez³, G. Alberto Mattioli²

¹ IGEVET, CCT–La Plata, CONICET.

² Facultad de Ciencias Veterinarias. Universidad Nacional de La Plata. Calle 60 y 118, CP B1900AVW. La Plata, Buenos Aires, Argentina. * Autor responsable: (arelling@fcv.unlp.edu.ar).

Recibido: octubre, 2010.
Aprobado: mayo, 2011.

Resumen

Las hormonas gastrointestinales están relacionadas con el consumo de alimento. A pesar de que el mecanismo de acción de muchas de estas hormonas en animales no rumiantes es relativamente entendido, en rumiantes su función es aún poco comprendida y muchas veces contradictoria. Por ello, en este ensayo se discute la relación de la insulina, ghrelina, colecistoquinina (CCK), péptido tirosina tirosina (PYY) y los péptidos que derivan del gen del proglucagon (oxintomodulina, glicentina y péptidos similares al glucagón 1 y 2 (GLP–1 y GLP–2)) con el consumo de alimento en rumiantes. Estas hormonas también tienen una función en la regulación del metabolismo energético, lo cual se discutirá en otro ensayo. Las evidencias sugieren que en rumiantes, insulina, CCK y el GLP–1 disminuyen el consumo, mientras que ghrelina lo aumenta. La función de oxintomodulina, GLP–2 y PYY se conoce poco en rumiantes.

Palabras clave: consumo, hormonas gastrointestinales, metabolismo, rumiantes.

Abstract

Key words: intake, gastrointestinal hormones, metabolism, ruminants.

INTRODUCCIÓN

Las hormonas gastrointestinales constituyen un grupo de péptidos secretados por el tubo gastrointestinal, las cuales se han relacionado con el consumo de alimento y la repartición de la energía. Dentro de estas hormonas se encuentran ghrelina, colecistoquinina (CCK), péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (PIG), péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP–1 del inglés glucagon like peptide–1) y tipo 2 (GLP–2), oxintomodulina (OXM), péptido tirosina tirosina (PYY). También en este ensayo se discutirá la función de la insulina, que a pesar de ser secretada por el páncreas, es una hormona estrechamente relacionada con las funciones de las hormonas gastrointestinales (Rehfeld, 1998; Saltiel, 1996).

ANTECEDENTES

En 1964 se establecieron algunas de las primeras teorías convincentes sobre los factores que regulan el consumo de alimento en rumiantes (Conrad, 1966). En ese estudio se encontró que la digestibilidad del alimento tiene una función primordial en la regulación de consumo; así, con una digestibilidad menor a 67 % el consumo era regulado por factores físicos de la dieta, mientras que con una digestibilidad mayor al 67 % la regulación era quimostática. En ese tiempo el término quimostático era poco claro, pero Conrad (1966) definió que los factores quimostáticos eran metabolitos como glucosa, ácido acético y ácido propiónico. Sin embargo, se ha mostrado que el consumo también se regula por hormonas, entre las que se encuentran la insulina, la leptina y las hormonas gastrointestinales.

Las hormonas gastrointestinales fueron descubiertas en el año 1900 con la identificación de la secretina y en la década de 1960 se entendieron algunas de las funciones que unas cuantas de estas hormonas tenían sobre el apetito y el metabolismo (Rehfeld, 1998). Ghrelina, CCK, GLP–1, OXM y PYY se estudiaron en su mayoría en animales no rumiantes. En rumiantes la función de estas hormonas se ha estudiado muy poco y su entendimiento respecto al consumo de alimento en rumiantes es escaso, aunque en estudios recientes se indica que la concentración plasmática de estas hormonas tiene relación con el consumo (Relling y Reynolds, 2007 y 2008).

En no rumiantes, el principal estímulo para la secreción de insulina es la glucosa, aunque algunos aminoácidos y péptidos gastrointestinales como PIG y GLP–1 estimulan su secreción (Holst, 1997). La función más conocida de la insulina es sobre el metabolismo de la glucosa (Saltiel, 1996), aunque se ha mostrado su relación con el consumo en no rumiantes (Saltiel, 1996). La insulina traspasa la barrera hematoencefálica y se une a receptores hipotalámicos; así inhibe la expresión génica del péptido orexigénico neuropéptido tirosina (NPY) y aumenta la del neuropéptido anorexigénico proopiomelanocortina (POMC) (Schwartz et al., 1992). De esta forma en no rumiantes la insulina tiene efectos directos en la regulación del apetito.

La relación de la insulina en el consumo en rumiantes fue estudiada por Mackle et al. (1999), quienes encontraron una disminución del consumo asociada con un aumento en la concentración plasmática de insulina, pero independiente de la concentración plasmática de glucosa. Según Grovum (1995), no siempre se obtienen estos resultados, lo cual sugiere que el mecanismo de acción de la insulina sobre el consumo podría ser sustancialmente diferente entre rumiantes y no rumiantes. Esto puede deberse a las diferencias en los mecanismos de estimulación de la secreción de insulina entre especies. Una diferencia fundamental radica en que la cantidad de glucosa absorbida por el intestino delgado es mucho menor en rumiantes (Reynolds, 2002) y que los ácidos grasos volátiles generados en el rumen, principalmente el propiónico, aumentan las concentración plasmática de insulina (Reynolds, 2002).

El mecanismo de la secreción de insulina en rumiantes no se conoce del todo; una hipótesis sugiere que se debe al metabolismo del propionato en hígado, el cual genera un estímulo a través del sistema nervioso autónomo (Bloom y Edwards, 1985) para la secreción de insulina por el páncreas (Reynolds, 2002). Por tanto y pese a que no hay resultados científicos que lo ratifiquen, la secreción de insulina podría no estar regulada solamente por metabolitos como glucosa y propionato, sino también por la estimulación hepática a través del sistema autónomo (Friedman y Tordoff, 1986; Reynolds, 2002). Estas diferencias en los mecanismos de secreción de insulina podrían, en parte, influir en los mecanismos por los cuales esta hormona regula el consumo en rumiantes. A la vez, algunas diferencias entre los distintos estudios y la regulación del consumo por insulina se dan principalmente debido a que se infunden concentraciones farmacológicas no siempre acompañadas con la infusión de nutrientes, ya sea propionato o glucosa. Además, para las infusiones totales de algún metabolito no siempre se considera la energía aportada por dicha infusión, por lo que el consumo disminuiría pero la sumatoria de energía del consumo y la infusión no cambiaría la cantidad de energía que el animal recibió por día.

La regulación de consumo causada por insulina se encuentra detallada en la revisión hecha por Grovum (1995), donde queda claro que la función de la insulina no depende sólo de ella sino también de la concentración de glucosa circulante; en casos de hiperglucemia e hiperinsilunemia el consumo se reduce, pero si hay una hiperinsilunemia sin aumentos de la concentración de glucosa, el consumo puede incluso aumentar. Estudios in vitro (Relling et al., 2010c) mostraron que para que hubiera cambios en la concentración de neuropéptidos en ovinos, POMC en particular, se necesitan cambios en las concentraciones de glucosa e insulina, y que cambios sólo en la concentración de insulina, glucosa o propionato, no modificaron la cantidad de ARNm de los neuropéptidos relacionados con el consumo. Desde una perspectiva fisiológica esto tiene mucho sentido, ya que normalmente las concentraciones de insulina aumentan al aumentar la absorción de nutrientes.

HORMONAS GASTROINTESTINALES

Las hormonas gastrointestinales son un grupo de hormonas peptídicas secretadas por el tubo gastrointestinal. En este ensayo se discutirán algunas de ellas relacionadas con el consumo: ghrelina, CCK, GLP–1, GLP–2, OXM y PYY.

Ghrelina

La ghrelina es secretada principalmente por el estómago, pero hay otras células inmuno–reactivas a la ghrelina en hipotálamo, páncreas, gónadas y pulmón (Pérez–Tilve et al., 2006) que podrían producirla. En no rumiantes su concentración plasmática aumenta en un período de ayuno (Pérez–Tilve et al., 2006), asociada con el estimulo del apetito (Kojima y Kangawa, 2005). La ghrelina aumenta también la adipogénesis (Choi et al., 2003), la expresión génica de NPY en hipotálamo y del péptido relacionado al agutí (AgRP, del inglés Agouti related peptide; Kojima y Kangawa, 2005).

Colecistoquinina (CCK)

Colecistoquinina es una hormona peptídica intestinal secretada por las células I en la parte craneal del intestino delgado. La CCK cuenta con seis formas que poseen el mismo segmento terminal de ocho aminoácidos (AA) en el extremo carboxilo de la molécula, el cual es la estructura activa de la hormona. La forma de 33 AA, secretada en el intestino delgado de humanos (Walsh, 1994) es la más conocida, pero existen otras formas como CCK–83, CCK–58, CCK–39, CCK–22, y CCK–8. La CCK–8 también es producida por el hipotálamo (De Fanti et al., 1998). La CCK se secreta en respuesta a la presencia de nutrientes (i.e., grasa y proteína) en el intestino delgado (Benson y Reynolds, 2001). Las funciones de la CCK se pueden agrupar en aquellas que aumentan la digestibilidad de nutrientes y las que reducen el consumo (Walsh, 1994). Las primeras incluyen la contracción de la vesícula biliar, el aumento de la secreción exocrina del páncreas (Walsh, 1994) y una disminución en la motilidad del estómago e intestino (Walsh, 1994; Kumar et al., 2004). Las segundas reducen el consumo, lo cual se debe a que CCK disminuye la motilidad intestinal (Kumar et al., 2004) y regula la expresión génica de NPY en el hipotálamo (Bi et al., 2004), o bien a una respuesta vagal causada por la unión de la CCK–8 a receptores en el nervio vago (Reidelberger et al., 2004). De las seis formas de CCK, la CCK–8 circulante parece ser la que regula el consumo en el hipotálamo (De Fanti et al., 1998).

El estudio de CCK en la regulación del consumo en rumiantes comenzó al final de la década de 1970 e inicio de la de 1980 (Grovum, 1981). Pese a estos esfuerzos, la función de CCK en el consumo es poco clara. Kumar et al. (2004) señalan que la infusión intravenosa de devazepide, un antagonista de los receptores de CCK, aumentó la motilidad retículo–rumen pero no cambió el consumo. En rumiantes, un suplemento con lípidos aumentó la concentración plasmática de CCK–8 y redujo el consumo (Relling y Reynolds, 2007). Sin embargo, cuando los lípidos fueron infundidos en abomaso el consumo disminuyó pero los cambios en las concentraciones plasmáticas de CCK–8 no fueron evidentes (Benson y Reynolds, 2001) e incluso se redujeron en las concentraciones plasmáticas de CCK–8 (Relling y Reynolds, 2008). Es importante mencionar que no sólo la cantidad de ácidos grasos que llegan al intestino delgado tienen importancia en la secreción de CCK–8, sino también el grado de saturación de esos ácidos grasos. En vacas lecheras alimentadas con grasas insaturadas se observó una mayor concentración plasmática de CCK–8 que en vacas alimentadas con grasas saturadas (Relling y Reynolds 2007b). A su vez, el aumento en la concentración plasmática de CCK–8 se asoció con una disminución del consumo. Swanson et al. (2004) observaron una disminución en la concentración plasmática de CCK–8 después de una infusión abomasal de caseína en novillos. Sin embargo, cuando 800 g d^–1 de caseína, casi el doble de la dosis previa, fueron infundidos en el abomaso de vacas lecheras, la concentración plasmática de CCK–8 aumentó (Relling y Reynolds, 2008). Así, las proteínas podrían influir en la secreción de CCK–8, pero sólo cuando cierto nivel de proteínas alcanza el intestino delgado.

Con los resultados de los estudios anteriores no se puede concluir sobre la importancia de CCK en la regulación del consumo. Se podría considerar que CCK–8 reduce la cantidad de alimento ingerida en cada comida en los rumiantes, pero esto se compensaría con un aumento en el número de comidas por día (Moran, 2004), sin afectar el consumo total diario. Por tal motivo se realizó un experimento (Relling et al., 2011) donde se infundieron por vía endovenosa dosis crecientes de CCK–8 en ovinos para alcanzar concentraciones plasmáticas de CCK–8 similares a las observadas al dar un suplemento con grasa. En ese experimento se observó una disminución del consumo diario y en la primera hora después de ofrecer el alimento en los corderos alimentados con grasa, pero no hubo cambios en los infundidos con CCK–8, pese a que la concentración plasmática de esta hormona fue similar (Relling et al., 2011). Estos resultados dejan menos clara la función de CCK en la regulación del consumo. Es posible que en rumiantes la CCK circulante no sea sólo la de 8 AA, sino que haya otras formas circulantes no detectables con las técnicas de laboratorio disponibles. Otro punto a tener en cuenta es que al llegar los alimentos al intestino delgado inducen la secreción de varias de estas hormonas, pero también inhiben la secreción de la ghrelina en muchos casos (Relling et al., 2010b). Por tanto podría esperarse que la regulación de consumo sea dependiente de varios factores y no sólo de los cambios en las concentraciones plasmáticas de una sola hormona, similar a lo observado con la función de insulina que depende de la concentración de glucosa para regular el consumo.

Entero–proglucagón

El término entero–proglucagón se refiere a los productos derivados del gen del glucagón en las células L del intestino delgado. El gen del glucagón se expresa en las células A del páncreas, las células de L en la parte caudal del intestino delgado y parte del intestino grueso, y en algunas zonas del cerebro. Los productos de las células L asociados con la regulación del consumo son glicentina, OXM, GLP–1, y GLP–2 (Holst, 1997).

El GLP–1 deriva del gen entero–proglucagón (Holst, 1997). En cerdos, GLP–1 es secretado en respuesta a la presencia de nutrientes en el intestino delgado, especialmente por la infusión duodenal de grasas, o bien la mezcla de grasa y glucosa (Knapper et al., 1996). Contrariamente, GLP–1 es mayormente estimulada por glucosa en humanos (Knapper et al., 1996), lo cual sugiere que su secreción varía entre especies. Los efectos del GLP–1 se clasifican como: 1) efecto incretina, es decir que estimula al páncreas para secretar insulina, y a tejidos como el adiposo y muscular para la utilización de los nutrientes; 2) efecto freno–ileal, que disminuye la motilidad del íleon; 3) efecto inhibidor del apetito desde el sistema nervioso central (Holst, 1997). Otra función de GLP–1, que no está relacionada con la regulación del consumo pero sí con la regulación del metabolismo, es la estimulación de la secreción de insulina que será discutida en otro momento.

En rumiantes, los conocimientos sobre GLP–1 son limitados, pero se han observado concentraciones plasmáticas altas de GLP–1 en ovejas lactantes (Faulkner y Martin, 1999). También hay aumentos en las concentraciones plasmáticas de GLP–1 asociadas con una disminución del consumo en vacas infundidas con grasas en abomaso (Benson y Reynolds, 2001; Relling y Reynolds, 2007). Contrariamente, infusiones abomasales de almidón disminuyeron la concentración plasmática de GLP–1 (Relling y Reynolds, 2008). En un estudio realizado por Relling y Reynolds (2007) se observó que grasas insaturadas aumentaron la concentración plasmática de GLP–1 en mayor grado que las saturadas, lo cual también estaba asociado con una reducción de consumo. El único estudio donde GLP–1 fue infundido endovenoso para observar su efecto en la regulación de consumo se realizó en ovejas (Relling et al., 2010c); se observó que la infusión de dosis crecientes de GLP–1 aumentaron la concentración plasmática de GLP–1 en forma similar que un suplemento de grasas. Los corderos infundidos con GLP–1 tuvieron una disminución en el consumo similar a los que recibieron un suplemento con grasas. Así esta hormona es un buen posible blanco para manipular el consumo en rumiantes a través de la dieta. Por tanto, con base en estos resultados se podría concluir que la reducción de consumo causada por un suplemento con grasas en la dieta de los rumiantes está mediada por los cambios en la concentración plasmática de GLP–1.

El péptido similar al glucagón 2 (GLP–2, del inglés glucagon–like peptide–2) es otra hormona que deriva del gen del glucagón. Se considera que es co–secretado con GLP–1 por las células L del intestino; por tanto, los mecanismos que estimulan la secreción de GLP–2 deberían ser similares que para GLP–1 (Holst, 1997). Su principal función es aumentar la absorción de nutrientes a través del aumento en el flujo sanguíneo intestinal, disminución de la motilidad intestinal, aumento de la actividad de las enzimas digestivas y del crecimiento intestinal (Burrin et al., 2003). El efecto de GLP–2 en la regulación del consumo es incierto, ya que la infusión de este péptido en ratones no siempre modifica el consumo de alimento (Tang–Christensen et al., 2000). En rumiantes no se ha medido la concentración plasmática de GLP–2 ni se ha estudiado el efecto de la infusión de GLP–2 y su rol en la regulación del consumo, por lo que se desconoce su función desde esta perspectiva.

La OXM es un péptido cuya estructura química contiene la secuencia de AA del glucagón y ocho AA más en el extremo carboxilo de la molécula (Holst, 1997). Estudios realizados en humanos y ratas mostraron que la infusión de OXM disminuye el consumo (Dakin et al., 2004). Los efectos de la OXM en la regulación del consumo parecen estar mediados por su unión al receptor de GLP–1; sin embargo, esta unión es de baja afinidad (Small y Bloom, 2004).

En rumiantes, la concentración plasmática de OXM se midió en ovejas (Relling et al., 2010a) y en vacas lactantes (Relling et al., 2010b), aunque no se observaron cambios debido a la dieta o la cantidad de energía consumida, ni se asoció la concentración plasmática de OXM con el consumo de alimento.

Péptido tirosina tirosina (PYY)

El PYY es un polipéptido secretado por las células L en el intestino delgado en respuesta a la presencia de nutrientes en su luz (Onaga et al., 2000 y 2002; Batterham et al., 2003). La principal forma de esta hormona contiene 36 AA (PYY 1–36), pero también hay una forma truncada PYY 3–36 (Onaga et al., 2002). Ambas formas redujeron el consumo de alimento en no rumiantes cuando se infundieron intravenosamente, pero PYY 3–36 fue más potente (Pérez–Tilve et al, 2006). En no rumiantes, los nutrientes que estimulan mayormente la secreción de PYY son los lípidos (Onaga et al., 2002). El PYY regula el consumo de alimentos por dos mecanismos: 1) freno ileal, y 2) sobre el centro del apetito en el hipotálamo. El freno ileal es el mecanismo explicado para GLP–1 (Spiller et al., 1984), aunque según Onaga et al. (2002) este mecanismo inducido por PYY no ocurre en todas las especies. Por tanto, la reducción de consumo estaría mediada por la inhibición del NPY (Batterham et al., 2003).

La estructura molecular del PYY difiere entre rumiantes y no rumiantes. En no rumiantes la estructura del PYY posee dos tirosinas como aminoácidos terminales, y en rumiantes el PYY posee una tirosina y una fenilalanina como aminoácidos terminales; por tanto es difícil cuantificar las concentraciones plasmáticas de PYY. Se ha intentado medir PYY en rumiantes usando métodos para humanos, ratones y ratas (estudios realizados por Relling y Reynolds no publicados), pero los resultados revelan que no hay reacción cruzada entre los anticuerpos de los kits comerciales y el PYY bovino. A pesar de ello, Onaga et al. (2000) cuantificaron PYY en ovinos usando un anticuerpo anti–porcino de PYY, aunque no observaron ningún efecto de la dieta sobre las concentraciones de este péptido (Onaga et al., 2000).

CONCLUSIONES

El conocimiento de la función de las hormonas gastrointestinales en rumiantes es aún escaso, sobre todo su función en la regulación del consumo. La insulina regula el metabolismo de la glucosa y también el consumo de alimento, pero su rol no depende sólo de su concentración plasmática sino también de la glucemia. Las concentraciones plasmáticas de ghrelina están asociadas al balance energético del animal y al tiempo de iniciación de cada comida. En rumiantes con balance energético negativo y antes de una comida, las concentraciones plasmáticas de ghrelina aumentan. Sin embargo, su función de aumentar apetito parece estar asociada sólo a estímulos breves, como el inicio de una comida. La hormona CCK disminuye la movilidad gastrointestinal y aumenta la producción de enzimas pancreáticas, lo cual podría modificar positivamente la digestibilidad del alimento. Los aumentos de las concentraciones plasmáticas de CCK no siempre están asociados con una disminución del consumo. Además, cuando es infundida en el sistema nervioso central la CCK disminuye el consumo, pero no se observó lo mismo cuando la infusión fue endovenosa. Pese a que en rumiantes la CCK es la hormona gastrointestinal más estudiada, todavía no es posible confirmar su función en la regulación del consumo, por lo que se necesita más investigación para entender completamente su función. La hormona GLP–1 es la única que siempre muestra asociaciones entre el aumento de su concentración con la reducción del consumo. Además, la infusión de esta sola hormona se asoció con tendencias similares a la de alimentación con grasas en la disminución de consumo. Por tanto, se considera una hormona potencialmente importante para manipular y regular el consumo. Por su parte, de OXM, GLP–2 y PYY se conoce escasamente sus funciones en rumiantes.

Este ensayo denota que los resultados de las investigaciones en rumiantes no son definitivos y en algunos casos son contradictorios. Se sabe poco del rol de estas hormonas en la regulación del consumo y su evaluación se basa en asociaciones y variaciones de varias hormonas, lo cual complica analizar la función de una hormona en particular y de todas ellas en conjunto. Sin embargo, en la mayoría de los estudios se muestra que los aumentos en las concentraciones de estas hormonas se asocian con cambios en el consumo, lo que las convierte en compuestos potenciales para aumentar el consumo con fines de interés zootécnico.

LITERATURA CITADA

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