ACIDO ACETIL SALICÍLICO EN EL TRATAMIENTO DE LAS CEFALEAS
FERNANDO ZERMEÑO
Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía Manuel Velasco Suárez, Subdirección de Neurología.
Correspondencia:
Fernando Zermeño. ]]>
Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía Manuel Velasco Suárez, Subdirección de Neurología.
Insurgentes Sur 3877, Col. La Fama 14269 México, D.F.
Recibido: 2 de octubre 2003
Aprobado: 31 de octubre de 2004.
RESUMEN
El ácido acetilsalicílico conocido desde 1859 es una medicación ampliamente usada por sus propiedades analgésicas y antipiréticas, pero además como preventivo de trombosis arterial tanto cerebral como cardiaca. En neurología tiene un amplio uso en el tratamiento de las distintas cefaleas y migrañas en este trabajo de revisión se presentan estas distintas modalidades de su tratamiento.
PALABRAS CLAVE: ácido acetil salicílico, valor terapéutico, cefalea, migraña.
]]> ABSTRACT
Acetylsalicylic acid, aspirin was discovered in 1859 and is one of the most used medications for cephalea, migraine and also as a preventive of vascular thrombosis. In this revision are presented the main uses of this medicine.
KEY WORDS: acetylsalicicylicacid, terapeutic value, cephalea, migraine.
En la civilización clásica griega Hipócrates usó sin saberlo el precursor químico del AAS para tratar el dolor el extracto de la corteza del sauce que ahora sabemos contiene AAS más de 2000 años después se aisló el AAS en ésa época el farmacéutico Buchner, en 1828 extrajo de la corteza del sauce (Salix Alba) y la usó para bajar la fiebre. Starting en 1859 produjo sintéticamente el AAS y después el proceso se desarrolló por Kolbe. El potencial terapéutico del AAS se limitó por su sabor amargo y la tendencia a irritar la mucosa gástrica. Pero en 1897 Félix Hoffman por su deseo de mejorar el reumatismo de su padre exitósamente desarrolló el AAS en la fábrica Bayer en Wuppertal Alemania. El AAS con rapidez demostró su superioridad al ácido salicílico como medicina para el dolor y por su mejor tolerancia. En 1899 AAS fue registrada con la marca de Aspirina. El principal mecanismo de sus efectos clínicos, no obstante, se descubrió hasta 70 años después por John R. Vane y su grupo cuando la aspirina fue usada al por mayor en el mundo para el dolor: como inhibidora de la síntesis de las prostaglandinas.
Por lo que Vane recibió en 1982 el premio Nobel de Medicina.
Farmacología del AAS
El AAS es el ácido acético del salicilato. Es rápidamente absorbido por el estómago y la parte superior del intestino y el máximo nivel en el plasma de salicilato es entre 60 y 90 minutos. Después de su absorción como AAS se hidroxila a ácido acético y salicilato por esterasas en los tejidos y la sangre. Los efectos del AAS sobre la célula son complejos y los principales mecanismo incluyen la inhibición de la llave enzima ciclo-oxigenosa y el concomitante bloqueo de ambos prostaglandinas y síntesis de tromboxano. A pesar de ésta acción el AAS ataca al grupo acetil ciclooxigenasa en una banda covalente resultando un bloqueo irreversible. Las células que carecen de núcleo como los trombocitos no pueden sintetizar enzimas de novo y así el efecto del bloqueo es permanente. En las células endoteliales, sin embargo, el bloqueo de la ciclo-oxigenosa es irreversible, nuevo y funcional completo siendo que las enzimas pueden sintetizarse.
Mientras que los estudios de los mecanismos del AAS se enfocan abrumadoramente sobre efectos bioquímicos y la interacción del AAS y ácido araquidónico nuevos resultados sugieren que el AAS puede actuar a nivel molecular: ejemplo inhibiendo el gen de expresión de ciclogenosa y adicionalmente que el AAS puede inhibir otros signos de factores de trasducción como NFKB.
]]>El mecanismo por el cual el AAS funciona en el tratamiento de la cefalea permanece en materia de discusión controversial. El AAS parece actuar periféricamente sobre ciclogenosa en los vasos (en especial endotelio) bloqueando el proceso inflamatorio del dolor (aséptico) el cual es causado por la liberación de neuropéptidos vasoactivos de las fibras libres terminales C. Esta hipótesis se sostiene por experimentos in vivo . Recientes experimentos in vitro han demostrado que el AAS puede reducir la síntesis de proteínas de novo del óxido nítrico un radical libre que juega un papel importante en la patofisiología de la migraña. Por otro lado, los mecanismos centrales de acción pueden jugar un papel en la eficacia del AAS. Estudios autorradiográficos han mostrado que el AAS tiene ataduras de gran afinidad a las estructuras nociceptivas tales como el astadorsal y ciertos núcleos del tallo sugiriendo que los efectos centrales ocurren cuando la sustancia alcanza estas estructuras. No obstante, en modelos animales el AAS ha mostrado que inhibe la actividad de núcleos del tallo cerebral despertada por la estimulación del seno sagital superior. Tomando en cuenta estos estudios sugieren que el AAS es eficaz tomando en cuenta la combinación de los mecanismos centrales y periféricos.
AAS en el tratamiento agudo de la migraña
A pesar de muchos estudios clínicos controlados el AAS tiene como establecida su indicación para el tratamiento del dolor y la migraña en los 90s, pero solo el tratamiento oral en ataques agudos de migraña y no se recomendaron otras vías de administración como efectivas. Esto se remarcó por lo extendido del uso de alcaloides del ergot como clásica medicación antimigrañosa en preparaciones no orales. Estos cambios comenzaron cuando pudo mostrarse que las medicaciones orales bajan su efectividad atribuyéndose a la reducida absorción gastrointestinal durante los ataques de migraña. Esto se probó más tarde al demostrar que la motilidad gástrica se reduce de manera drastica durante los ataques de migraña; esto afecta en especial al AAS, ya que se absorve principalmente en el duodeno. Esto corresponde a los estudios de farmacoquinesia que muestran que el AAS en pacientes migrañosos llega al máximo más pronto durante el intervalo libre de cefalea.
Al inicio de los 70s dos hechos ocurren que aumentan la eficacia clínica del AAS: su uso en fórmula efervecente buffer y su combinación con antiheméticos.
En los años siguientes una gran variedad de seguimientos conducen a valorar drogas orales antimigrañosas y AAS en particular. Con o sin drogas antiheméticas en tabletas efervecentes o no AAS ha demostrado ser superior al placebo en el tratamiento de los ataques de migraña.
Desafortunadamente la mayoría de los estudios valoran el AAS en forma de tableta y no en su forma ideal de efervecente combinado con antihemético. No obstante, los estudios han sido siempre con dosis variables ( entre 500 y 1000 mg ) traduciendo como imposible a formar conclusiones comparativas. Puede afirmarse que una tableta de AAS de 1000 mg ha mostrado ser tan efectiva como una de 1000 mg de acetominofén. Más tarde; sin embargo, se ha demostrado que la eficacia del acetominofén puede mejorarse con la combinación de una droga antihemética. En los pocos estudios controlados en las cuales el AAS fue comparado con otras preparaciones orales antimigrañosas (AAS vs acetominofén + codeína) la eficacia fue comparable. Comparada con otras sustancias administradas no oralmente como alcaloides del ergot las tabletas de AAS fueron menos efectivas. Sobre todo los resultados de los estudios permanecen inconclusos comparativamente. Estudios estandarizados de cefalea se establecieron al principio de 1990 en conjunto con la evaluación clínica del sumatriptan. En material multicéntrico con 382 pacientes con dosis de 100 mg de sumatriptan oral fue comparado con 900 mg de AAS + 10 mg de metoclorpramida (AAS en tabletas no enforma efervecente) tres ataques consecutivos fueron evaluados y tratados: una mejoría importante de la cefalea se reportó en el 56 % de los pacientes que tomaron sumatriptan y en el 45 % de los que tomaron AAS + metoclorpramida. Esta diferencia; sin embargo, no fue estadísticamente significativa. Para los ataques 2 y 3 el alivio se obtuvo en el 58 vs. 36% y 65 vs. 34% de los pacientes respectivamente (en estadística significativo. Los síntomas autonómicos como la naúsea mejoran en forma parecida. Los índices de recurrencia (reincidencia de la cefalea 24 a 48 hs después del éxito terapéutico) fue más alto en el grupo del sumatriptan.
En otros estudios randomizados, doble-ciegos multicéntricos de seguimiento con lisina soluble AAS (lisina 1620=900 mg de AAS)+10 mg de metoclorpramida fue comparado con placebo. El primer apunte de éste estudio señaló atenuación de la cefalea, de dos a tres de la escala (no cefalea, ligera moderada y severa) de una escala de 4. Dos horas después de la administración 56 % del lisina+metoclorpramida y sólo el 28 % reportaron reducción del dolor de las que tomaron placebo respecto a su cefalea.
]]> Un año después Tfelt-Hansen presentó un trabajo multicéntrico de 421 pacientes comparando lisina 1620 mgr+900 mg de AAS más 10 mg de metoclorpramida con 100 mgr de sumatriptan oral. El estudio fue otra vez enfocado intentando medir la mejoría de la cefalea en cuanto a intensidad de 2 a 3 grados de la escala de 4. En dos ataques consecutivos ambas preparacionesfueron igualmente efectivos. La combinación de lisina y metoclorpramida fue más efectiva que el sumatriptan en mejorar los síntomas autonómicos como la náusea y vómito y causa nuevos efectos adversos en forma significativa. No obstante, seguimientos comparativos de AAS con triptanos de 2ª . generación no se han llevado a cabo aún. Tomando en cuenta los resultados de los seguimientos clínicos conducen después de los últimos 20 años a las siguientes conclusiones: la eficacia del AAS oral puede mejorarse en forma importante con el uso de tabletas efervecentes combinadas con antiheméticos. En esta preparación el AAS aparece tan efectivo como los derivados de la ergotamina o el sumatriptan oral y tiene menos efectos adversos.
AAS+ lisina inyectable en el tratamiento agudo de la migraña
En la primera mitad de los 70s una forma inyectable de (lisinas aspisol) fue usada para el tratamiento del dolor y condiciones posquirúrgicas traumáticas, tumorales y reumáticos. Esto podría ser años antes del descubrimiento de lisinas para el tratamiento de los ataques de migraña. Casos reportados aparecieron en los 80's describieron comportamiento positivo en el tratamiento del ataque de migraña. La evaluación con trials clínicos no tuvieron lugar hasta mediados de 1990. En estos seguimientos lisinas resultaron mejor que el placebo y al menos tan efectivo como los derivados de la ergotamina no orales.
Recientemente un trial multicéntrico doble ciego que incluyó a 278 pacientes con lisinas fue comparado con el sumatriptan subcutáneo y placebo. Libres de dolor después de 2 hrs fue de 76.3 %, 43.7 % y 14.3 % de los pacientes siguiendo a la administración de sumatriptan, lisinas y placebo. Ambas drogas fueron superiores al placebo. Las Lisinas; sin embargo, fueron significativamente mejor toleradas que el sumatriptan sobre efectos adversos que fueron de 7.6 % para lisina sobre 37.8 % del sumatriptan de los pacientes del seguimiento.
AAS en profilaxis de migraña
También el AAS fue valorado para su posible uso en la profilaxis de la migraña. Al inicio de 70s O'Neilly y Mann en un pequeño seguimiento abierto observado en el tratamiento diario con 1300 mg de AAS reduciendo la frecuencia de los ataques de migraña en un 50 % y más. En dos pequeños estudios bajas dosis de AAS (160 mg y 250 mg al día) no afectaron la frecuencia de la migraña. Dos estudios mayores multicéntricos; no obstante, demostraron claramente la eficacia del AAS en la profilaxis de migraña: en 1988 el seguimiento médico británico demostró que la dosis diaria de 500 mg de AAS reduce la frecuencia de la migraña en un 30 %. En un segundo trial. El estudio de médicos y salud con 325 mg de AAS (cada 3er. día) se administró en 22,071 hombres médicos americanos entre 40 y 84 años por 60 meses, 661 de los cuales eran migrañosos. En este seguimientos de la frecuencia de ataques se redujo en 20 %. Estos seguimientos establecen firmemente el efecto profiláctico de AAS al disminuir la frecuencia de migraña.
En solo unos cuantos trials se ha comparado los beneficios del AAS como profiláctico con otras drogas.
En un pequeño seguimiento abierto Baldratti comparó la eficacia del AAS (13.5 mg/kg) con propranolol (1.8 mg/kg). En este trial ambas drogas fueron igualmente efectivas reduciendo la frecuencia, duración e intensidad de los ataques en la misma proporción. Otros estudios no lograron reproducir esos resultados. En un seguimiento doble ciego cruzado AAS (500 mg al día) fue estadísticamente menos efectivo que 200 mg de propranolol al día. Resultados similares fueron obtenidos en un gran seguimiento multicéntrico que incluyó 300 pacientes que recibieron 300 mg de AAS ó 160 mg de metroprolol al día: mientras estuvieron con AAS los ataques de migraña se redujeron de 3.4 a 2.6 ataques (en estadística significativo) por mesmientras que el grupo con metoprolol experimentó una reducción de 3.2 a 1.8 ataques por mes. A pesar de que el bloqueador beta fue clínicamente más efectivo el promedio de efectos adversos fue de manera significativa más bajo en el grupo AAS resultando pocas bajas en el mismo.
]]> El AAS resulta ser una de las pocas drogas que se pueden usar como profilácticos en el tratamiento de la migraña en niños.En un pequeño seguimiento comparativo entre AAS (2-5 mg/kg cada tarde) contra la flunarizina (bloqueador de la entrada de calcio) (5-10 mg) Pothmann trató a 30 niños entre 7 a 17 años por un periodo de 3 meses. Los resultados finales no mostraron diferencia entre las dos drogas en términos de reducción de frecuencia de los ataques o síntomas. En este seguimiento AAS redujo la frecuencia de ataques de migraña en 73.3 % de los casos y con flunarizina 71.4 %. No hubo modificación en la intensidad yduración de los ataques ni con AAS ni con flunarizina.
AAS en cefaleas no migraña
La efectividad de AAS en general (tipo no migrañosa) en cefalea es quizá mejor conocida que su efecto en profilaxis de migraña; sin embargo, sólo existen algunos seguimientos que valoran la eficacia de AAS en cefaleas no migrañosas. Esto se debe en parte al hecho de que en seguimientos viejos no había una clara diferencia entre migraña y otros tipos de cefalea primaria. En un estudio ramdomizado doble ciego de 269 pacientes con cefalea periódica de moderada a severa y que habían respondido previamente a automedicación no prescrita fueron tratados con 1 000 mgr acetoaminofén, 650 mgr de AAS o placebo. El primer punto final de este estudio fue la mayoría de la intensidad de la cefalea en la escala de dolor o la eliminación del dolor dentro de 6 horas. Ambas sustancias fueron significativamente mejores que el placebo; pero no mostraron diferencias en eficacia o en efectos adversos. En un subgrupo de pacientes (107) que tenían cefalea de tipo tensional. AAS fue más efectiva que el acetoaminofén; pero sin significado estadístico.
En un estudio doble ciego cruzado Nebe comparó la eficacia del ibuprofeno 200 y 500 mgr de AAS (fórmula de tableta) con placebo en el tratamiento de cefalea tipo tensional episódica y también con migraña de tipo moderado y medio en 95 pacientes que normalmente usaban sobre medicación.
El primer criterio que se obtuvo fue la reducción de la cefalea en una escala análoga visual después de 1 hora. En ambos grupos ibuprofeno y AAS fueron igualmente efectivos y superiores al placebo.
Después de una hora significativamente más pacientes del grupo ibuprofeno reportaron reducción de la intensidad de la cefalea. Esta diferencia sin embargo no fue observada en otros intervalos medidos (30,90, y 150 min).
Current papel de aas en la terapia de cefalea
Todos estos aspectos consideran que la AAS oral parece ser más efectiva que las modernas drogas antimigrañosas como el sumatriptan. La lisina tiene una larga permanencia en el mercado y tiene mucha eficacia en el tratamiento de la migraña con pocos efectos adversos que se han establecido recientemente. Las lisinas es el tratamiento de elección en migraña cuando los derivados subcutáneos de ergotamina o el sumatriptan están contraindicados. En la profilaxis de migraña dosis bajas de AAS podrían ganarse un lugar como segunda droga de elección menos efectiva que los bloqueadores beta , pero con mucho menos efectos adversos y seguridad en los niños. Todos estos aspectos han hecho que AAS sea y haya sido la medicación para la cefalea en el pasado y el presente.
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