Tratamiento de la hipertensión arterial en niños basado en la fisiopatología y en la determinación de la renina plasmática directa

Treatment of arterial hypertension in children, based on its pathophysiology and on the determination of direct renin in plasma

Judy Andrea Castañeda-Aguilar¹, Samuel Zaltzman-Girshevich², Chiharu Murata³, Jorge Espino-Vela⁴

¹ Nefróloga Pediatra.

³ Departamento de Metodología de Investigación.

⁴ Unidad de Publicaciones Médicas. Instituto Nacional de Pediatría, México D.F.

Correspondencia

Dra. Judy Andrea Castañeda Aguilar
Instituto Nacional de Pediatría
Insurgentes Sur 3700-C
Col. Insurgentes Cuicuilco
04530 México D.F. ]]> Tel: 10 84 09 00 Ext. 1257
judicin@gmail.com

Recibido: noviembre, 2013
Aceptado: abril, 2014

RESUMEN

Antecedentes: la efectividad de las aproximaciones diagnóstica y terapéutica de la hipertensión arterial guiada por la prueba de renina sérica ha sido demostrada en la literatura en adultos; sin embargo, en la población pediátrica sólo se dispone de un estudio retrospectivo que sugiere el beneficio del uso de su algoritmo en niños con hipertensión arterial.

Objetivos: comparar el tiempo necesario para lograr el control de la hipertensión arterial en niños, entre el grupo de pacientes en los que concuerda el diagnóstico clínico con los niveles de renina plasmática directa y el grupo de pacientes en los cuales no hay concordancia, e identificar la combinación de variables clínicas que optimicen el diagnóstico diferencial para los tipos de hipertensión arterial por medio de la construcción del modelo discriminante.

Materiales y métodos: estudio de cohorte comparativo (observacional, prospectivo y longitudinal) en niños con hipertensión arterial en el Instituto Nacional de Pediatría. Se evaluó la concordancia entre el diagnóstico clínico del tipo de hipertensión arterial con el resultado de renina plasmática y se comparó el tiempo necesario para controlar la hipertensión arterial entre dos grupos de pacientes con diagnóstico "Concordante" y "No concordante". Se construyó el modelo discriminante para identificar la combinación de variables clínicas que optimicen el diagnóstico diferencial para los tipos de hipertensión arterial.

Conclusiones: se sugieren el beneficio y seguridad del tratamiento en niños utilizando el algoritmo para la hipertensión arterial guiado por la prueba de renina sérica, con reducción del tiempo de control de la hipertensión.

Palabras clave: hipertensión arterial, niños, algoritmo de tratamiento hipertensión arterial guiado por la prueba de renina (RGTH), prueba de renina sérica.

ABSTRACT

Background: The effectiveness of the treatment of arterial hypertension based on the level of renin (Renin-Guided Treatment of Hypertension, RGTH), has been demonstrated in adults. In the pediatric population there is only one retrospective study that suggests the benefit of using this algorithm in children with hypertension.

Objectives: To compare the time needed to control arterial hypertension in two groups of children. One group consisting of patients in which there is a relationship between the clinical diagnosis and plasma renin levels, and the other group without this condition. Also to identify the combination of clinical variables that optimize differential diagnosis of arterial hypertension through a differential model.

Material and methods: A comparative cohort study (observational, prospective and longitudinal) of hypertensive children studied at Instituto Nacional de Pediatría was done. We evaluated the concordance between the clinical diagnosis of the type of hypertension and the results of plasma renin levels. We recorded and compared the time required to normalize blood pressure in two groups of patients: the group of patients with a relationship between the clinical diagnosis and direct renin levels, and another group of patients without this relationship. A selective model was constructed to identify the combination of clinical variables that optimize differential diagnoses for diverse types of hypertension.

Results: There were 34 patients in the group with a relationship between the clinical diagnosis and the renin levels, and 4 in the group without this relation. The median time median to normalize arterial blood pressure in the first group was 3 days (95% CI 2-7) and for the other group was 12.5 days (95% CI 4.5-28). This difference was marginally significant (Log-rank: p=0.064). We obtained a model that discriminates 100% of the time between the 2 types of hypertension through clinical diagnostic variables (medical history and physical examination).

Conclusions: This study suggests the benefit and safety of treatment for hypertensive children using the RGTH algorithm, resulting in a control of hypertension in a shorter period of time.

La tensión arterial (TA) mide la fuerza que ejerce la sangre por unidad de superficie de la pared de un vaso; se mide en milímetros de mercurio (mmHg). La TA está determinada por el gasto cardiaco, que a su vez está dado por la frecuencia cardiaca y por el volumen de expulsión, las resistencias vasculares sistémicas, la capacitancia y elasticidad del sistema arterial, el volumen circulante total y la viscosidad de la sangre. En el control de la TA interviene a largo plazo la homeostasis del volumen del líquido en el organismo realizado principalmente por el sistema renina-angiotensina-aldosterona.^1,2 La hipertensión arterial (HTA) en niños se define como TA sistólica o diastólica mayores al centil 95 para la edad, género y talla, registradas en tres o más oportunidades separadas. Se clasifica según su severidad en: estado 1: TA entre los centiles 95 y 99 más 5 mmHg y estado 2: TA mayor al centil 99 más 5 mmHg.^3-5 En niños se estima una prevalencia alrededor de 5%; la HTA secundaria es el tipo más frecuente, especialmente en infantes de menor edad (85% versus 15% de HTA secundaria y primaria, respectivamente). En adolescentes se ha observado aumento de la HTA primaria de 11 a 30% y la prehipertensión de 5.4 a 17.5% debido al incremento de la obesidad infantil.^5-7

La HTA en niños es una enfermedad de gran impacto si se tienen en cuenta los cambios secundarios por lesión en órgano blanco tales como: hipertrofia ventricular izquierda y engrosamiento de la pared de los vasos carotídeos, factores reconocidos de riesgo cardiovascular ya en adolescentes y en jóvenes con HTA; cambios con daño en la vasculatura retiniana, cambios cognitivos y lesión y progresión de enfermedad renal.^8-11

Según la etiología de la HTA en niños, en primer lugar se encuentran las enfermedades del parénquima renal, seguidas por la HTA renovascular. También son causa de HTA en niños los desórdenes endocrinológicos y las alteraciones cardiovasculares, encontrándose en último lugar los trastornos del sistema nervioso central.^5,12,13 Usualmente, para el tratamiento farmacológico de la HTA en niños, se prescriben medicamentos con los que el médico está familiarizado de acuerdo con su experiencia.^14,15 Asimismo, en un intento por responder a las causas más frecuentes de la HTA en niños, los medicamentos de primera línea más utilizados por pediatras y nefrólogos pediatras son los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) (47%), los calcioantagonistas (37%) y los betabloqueadores (7.6%). Sin embargo, se estima que sólo se obtendrá el control de la HTA en 45 a 63% de los niños.^16-18

En 2001 Laragh describió una estrategia racional para el tratamiento de la HTA basado en el estudio de los factores hormonales implicados en el control de la presión arterial, en él los sistemas de control de renina plasmática y sodio corporal total prevalecen en la determinación a largo plazo, de tal forma que se puede dividir a la HTA en dos grandes grupos fisiopatológicos:

• Hipertensión por sodio-volumen: el contenido de sodio corporal total determina la cantidad de agua en el cuerpo, de tal manera que en casos en los que fallan los mecanismos de excreción de exceso de sal y agua a nivel renal aumenta el volumen arterial y se produce hipertensión por volumen. En estos pacientes las concentraciones de renina plasmática son bajas.

• Hipertensión por renina o vasoconstricción: la hipertensión se debe a estados iniciales de disminución del volumen intravascular con liberación de renina ante dicho estímulo; esto genera, en respuesta, vasoconstricción y retención final de sodio y de agua; no obstante, estos mecanismos se perpetúan produciendo hipertensión. En estos pacientes las concentraciones de renina plasmática son elevadas.

El tratamiento de los pacientes hipertensos se hace más fácil y el control es exitoso con monoterapia y si se administran diuréticos, natriuréticos o vasodilatadores; a pacientes con hipertensión mediada por renina o vasoconstricción se les administran medicamentos antirrenina como IECA, antagonistas del receptor de angiotensina II (ARA-II) y betabloqueadores.^19-24

La experiencia en el tratamiento de la hipertensión arterial guiado por renina es limitada en niños. Hasta la fecha sólo se reportó un estudio de perspectiva histórica, observacional, retrospectivo, comparativo y longitudinal, con la dirección de causa a efecto,²⁷ realizado en el Servicio de Nefrología del Instituto Nacional de Pediatría en el año 2007,²⁸ en él se comparó el "Grupo en estudio", cuyo tratamiento se basó en el modelo fisiopatológico de Laragh, con un "Grupo testigo" tratado en forma convencional apoyado en la historia clínica y en la experiencia del médico; en ese estudio se observó que en el Grupo en estudio fue menor el tiempo de tratamiento para lograr el control de la tensión arterial versus el Grupo testigo (44 versus 89 horas, diferencia estadísticamente significativa con la prueba de Log-rank: p = 0.0008). Por lo anterior, los autores de ese estudio sugirieron la necesidad de realizar otro con enfoque clínico, controlado, aleatorizado, a fin de obtener datos más sólidos y mayor evidencia respecto a la eficacia y seguridad de este método de tratamiento de la HTA en niños.²⁸

El objetivo de este estudio fue comparar el tiempo de control de la hipertensión arterial en niños tratados con el algoritmo de tratamiento de la hipertensión arterial guiado por renina, entre el grupo con diagnóstico clínico concordante con el resultado del laboratorio sobre el tipo de hipertensión y el grupo con diagnóstico clínico discordante; así como identificar la combinación de variables clínicas que optimicen el diagnóstico diferencial para los tipos con HTA por medio de la construcción del modelo discriminante.

MATERIALES Y MÉTODOS

Estudio comparativo, observacional, prospectivo y longitudinal, en pacientes de entre 1 mes y 18 años de edad, con hipertensión arterial, atendidos en el servicio de Nefrología pediátrica del Instituto Nacional de Pediatría, entre agosto de 2012 y enero de 2013. Se incluyeron pacientes con hipertensión arterial procedentes de la consulta externa u hospitalizados en el Servicio de Nefrología pediátrica del Instituto Nacional de Pediatría. Se excluyeron pacientes hipertensos de causas central o endocrinológica, cuya hipertensión es secundaria a diferentes mecanismos de control hormonal; se excluyeron también los menores de 1 mes de edad ya que en la literatura no hay estudios de concentraciones de renina de referencia.

Procedimiento

En todos los pacientes se hizo el diagnóstico clínico del tipo de hipertensión según su fisiopatología en HTA mediada por volumen o por vasoconstricción conforme a los datos de la historia clínica y los hallazgos del examen físico (edad, sexo, enfermedad de base, uso previo de medicamentos, aumento o disminución de peso, volumen urinario y presión venosa central, edema, ascitis signos de insuficiencia cardiaca o choque, entre otros). Paralelamente, se determinaron concentraciones plasmáticas de renina y se inició el tratamiento acorde con el diagnóstico clínico. La determinación cuantitativa de renina directa en plasma se realizó por quimioluminiscencia mediante el ensayo LIASON^®; el punto de corte fue 40 µIU/mL. El diagnóstico clínico del tipo de HTA y su clasificación basada en la concentración plasmática de renina directa se realizaron independientemente; posteriormente se compararon las dos diferentes maneras de determinar el tipo de HTA (por clínica y renina sérica) y se formaron dos grupos: grupo de pacientes "Concordante" y grupo de pacientes "No concordante" con registro del tiempo de control de la presión arterial en cada grupo (figuras 1 y 2).

Para calcular el tamaño de la muestra se utilizó el método de Freedman²⁹ con la siguiente fórmula:

donde,

y

Con el estudio previamente realizado en el Servicio de Nefrología del INP²⁸ se obtuvieron:

Al aplicar estos valores en la fórmula para obtener el n, el tamaño de muestra total es 154. En este estudio se informa el resultado preliminar con un tamaño de muestra de 38 casos (n_{Grupo "Concordante"} = 34 y n_{Grupo "No concordante"} = 4).

La comparación del tiempo necesario para controlar la hipertensión arterial entre los dos grupos de pacientes: el de diagnóstico concordante y el de no concordante, se realizó mediante la curva de Kaplan-Meier y la prueba de Log-rank. La comparación de las variables clínicas y de examen físico fue realizada por medio de la prueba exacta de Fisher y de la prueba de suma de rangos de Wilcoxon de acuerdo con el tipo de variable. Para identificar la combinación de variables clínicas que optimicen el diagnóstico diferencial para los tipos de HTA se construyó el modelo discriminante con procedimiento stepwise para la dirección hacia atrás (de modelo completo al reducido). Con todas las pruebas estadísticas para determinar la diferencia o establecer la asociación el nivel de significado estadístico se establece al α < 0.05 y la probabilidad de error tipo dos fue establecida a β < 0.2. Los estimadores de parámetro de interés se informaron con un intervalo de confianza de 95%. Los análisis estadísticos se realizaron con el paquete estadístico comercial JMP10 de SAS Institute, Inc.

RESULTADOS

Los criterios de selección se cumplieron en 38 pacientes que completaron el seguimiento y se logró el control de la TA en todos los casos. Todos los pacientes tenían el diagnóstico de hipertensión arterial secundaria.

El 92% (35 pacientes) tenían antecedente de enfermedad renal (34.3% enfermedad renal crónicaP; 25.7% insuficiencia renal aguda; 22.9% glomerulonefritis secundaria a vasculitis; 8.6% síndrome nefrótico y 8.6% masas renales); el 8% (3 casos) restante correspondió a HTA secundaria al uso de medicamentos (gammaglobulina), transfusiones múltiples u obesidad.

34 pacientes ingresaron al grupo "Concordante" y 4 al grupo "No concordante". La mediana (intercuartiles) para la edad en el grupo concordante fue 165.5 (96) meses y 135 (164.75) meses en el grupo no concordante. No hubo diferencia estadística significativa (p = 0.568). El porcentaje de pacientes con HTA estadio II, al inicio del estudio, no mostró diferencia significativa entre los grupos "Concordante" y "No concordante" (82%) (28) versus 50% (2). Sólo hubo un caso de emergencia hipertensiva con tensión arterial diastólica (TAD) mayor de 120 mmHg que ingresó al grupo de "Concordante".

La mediana de tiempo trascurrido para normalizar la TA en el grupo "Concordante" fue de 3 días (IC 95%: 2-7) y para el grupo "No concordante" 12.5 días (IC 95%: 4.5-28). Esta diferencia fue marginalmente significativa (Log-rank: p = 0.064) (figuras 3 y 4). En el grupo "Concordante" 67.6% de los pacientes logró el control de la TA con la primera línea de tratamiento antihipertensivo y en el grupo "No concordante" en 25% de los pacientes se logró el control de la TA con la primera línea de tratamiento.

Entre los grupos de pacientes "Concordantes" y "No concordantes" se encontraron diferencias en la variable de centil del índice de masa corporal (IMC) en pacientes mayores de 24 meses (p = 0.016) y antecedente de fuga capilar (p = 0.065) (cuadro 1).

Por medio del modelo discriminante stepwise se obtuvo un modelo que predice el resultado del tipo de HTA determinado por concentraciones de renina sérica directa, en el que se incluyeron 14 variables (cuadro 2); para la construcción del modelo fuerc2 excluidos 7 casos de pacientes a los que, por tener edad menor de 2 años, no se les determinó el índice de masa corporal (cuadro 3). El modelo discrimina en 100% de los casos el tipo de HTA por medio de las variables de diagnóstico clínico (historia clínica y examen físico).

DISCUSIÓN

Existe un modelo analítico de tratamiento de la HTA en adultos descrito por Laragh, se basa en el estudio de los factores hormonales implicados en el control de la presión arterial que divide a la HTA en dos grandes grupos fisiopatológicos: mediada por sodio-volumen con renina sérica suprimida o baja y mediada por renina o vasoconstricción con concentraciones elevadas de renina sérica. El tratamiento farmacológico debe encaminarse a bloquear el factor causal de la hipertensión; de esta forma, en la hipertensión por sodio-volumen se utilizan medicamentos vasodilatadores y natriuréticos como los inhibidores de los canales de calcio, diuréticos del asa, alfabloqueadores y bloqueadores del receptor de aldosterona; en la hipertensión mediada por renina o vasoconstricción se administran inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), bloqueadores del receptor de angiotensina (ARB), inhibidores directos de la renina, betabloqueadores y alfaantagonistas de efecto central.^19-21

La evidencia disponible sobre el uso de este modelo en adultos indica la superioridad del enfoque fisiopatológico de Laragh, respecto a la eficacia para lograr el control de la HTA, versus el método tradicional basado en la experiencia del médico sobre la patología y los medicamentos antihipertensivos.^14,15 En pediatría sólo se ha realizado un estudio retrospectivo que ha sugerido la superioridad de este método de tratamiento para controlar la HTA en un menor tiempo.²⁸

En nuestro estudio se obtuvo un menor valor de la mediana de tiempo trascurrido para normalizar la TA en el grupo "Concordante" que en el grupo "No concordante" (3 días [IC 95%: 2-7 días] versus 12.5 días [IC 95%: 4.5-28 días]). Esta diferencia no fue determinante (Log-rank: p = 0.064) y lo atribuimos al tamaño reducido de la muestra en comparación con el tamaño calculado. La diferencia clínica observada en la muestra que realizamos implica una reducción importante de riesgos, de morbilidad y mortalidad para el paciente pediátrico. En el estudio retrospectivo realizado en niños por Zaltzman y sus colaboradores,²⁸ la diferencia de la mediana del tiempo transcurrido para normalizar la presión entre el grupo de estudio y el grupo testigo fue muy significativamente estadística (44 horas [IC 95%: 40-50 horas] versus 89 horas [IC 95%: 72-82 horas] Log-rank: p = 0.0008). Aunque en ese primer estudio la comparación del método fisiopatológico de Laragh se hizo contra el método tradicional, consideramos que nuestros resultados continúan aportando evidencia sobre la eficacia de este enfoque de tratamiento de la HTA en niños. Se observó que en el grupo "Concordante" 67.6% de los pacientes logró el control de la TA con la primera línea de tratamiento antihipertensivo o con monoterapia mientras que esto sólo ocurrió en 25% del grupo "No concordante", lo que en la población pediátrica es de gran importancia al garantizar un mejor cumplimiento del tratamiento.^5,17

En los 4 pacientes del grupo "No concordante" sólo se encontraron diferencias contra el grupo "Concordante" en las variables antecedente de fuga capilar (p = 0.065) y centil de índice de masa corporal (IMC) (p = 0.016). Al revisar los casos clínicos del grupo "No concordante" se observó que en tres de los cuatro pacientes que fueron erróneamente diagnosticados como con HTA mediada por volumen hubo historia de fuga capilar, lo que disminuye el volumen intravascular y eleva la renina sérica. En uno de cuatro pacientes, también diagnosticado erróneamente con HTA mediada por volumen, el IMC fue de 38.9 indicando obesidad, donde se elevan las resistencias vasculares y predomina un estado de vasoconstricción.

En la muestra sólo hubo un caso de HTA severa, tipo urgencia hipertensiva con tensiones diatólicas iniciales mayores de 120 mmHg, que ingresó al grupo "Concordante" con un tiempo de control de la TA de seis días; su tipo de HTA estaba mediado por renina y requirió terapia farmacológica con más de dos antihipertensivos. No hubo diferencias en los grupos respecto al nivel inicial de la TA y el estado de la HTA (estado 1 HTA > centil 95 y < centil 99 más 5 mmHg y estado 2 HTA > centil 99 más 5 mmHg) por lo que la aplicación de este método en la práctica clínica pediátrica puede considerarse segura y efectiva, independiente del grado y la severidad de la hipertensión arterial.

Todos los pacientes contaban con diagnóstico de hipertensión arterial secundaria en comparación con el 85% descrito por la literatura,^5-7 esta diferencia se atribuye a que todos los pacientes se encontraban hospitalizados por diversos tipos de afección. Adicionalmente, en este estudio se describe en la población un antecedente de enfermedad renal en 92% de los casos, lo cual se explica por la ubicación para realizar el estudio (Servicio de Nefrología del Instituto Nacional de Pediatría), así como por los criterios de exclusión de HTA de origen endocrinológico o central en los que media otro tipo de control hormonal de la TA.

Finalmente, se obtuvo un modelo discriminante que predice el resultado del tipo de HTA determinado por concentraciones de renina sérica directa; este modelo discrimina, en 100% de los casos, el tipo de HTA por medio de variables de diagnóstico clínico como el uso de medicamentos asociados con hipertensión (eritropoyetina, inhibidores de la calcineurina, antiinflamatorios no esteroides, esteroides, vasopresores, inotrópicos, catecolaminas, expansores de volumen, coloides y gammaglobulina), tratamiento de suplencia renal con hemodiálisis, disnea, anuria, balance hídrico acumulado positivo y hallazgos físicos de sobrecarga de volumen en la auscultación cardiopulmonar, edema, ascitis e incremento de peso. En conjunto todas las variables del modelo discriminante son las que hacen el diagnóstico, bien sea de HTA por vasoconstricción o por incremento de volumen.

A pesar de que este artículo es un reporte preliminar sin completar el tamaño de muestra calculada, los resultados sugieren que incluso en pacientes en quienes no se ha cuantificado la renina plasmática, se puede iniciar eficazmente el tratamiento correspondiente sobre la base del diagnóstico clínico del tipo de hipertensión arterial, teniendo en cuenta que el control de la TA se obtuvo en menor tiempo en el grupo de pacientes en los cuales hubo concordancia entre el diagnóstico clínico y las concentraciones de renina sérica. Esto apoya la superioridad del método de tratamiento de HTA basado en la fisiopatología y la renina sérica en niños versus el tratamiento convencional.

Este enfoque clínico simplifica en dos grupos el tratamiento de la HTA y se obtiene un control de la presión en forma más rápida con disminución de las complicaciones, de la morbilidad y la mortalidad; se utilizan menos medicamentos, se acorta el tiempo de estancia hospitalaria y disminuyen los costos. La determinación de la renina plasmática es una prueba que puede considerarse fundamental en casos de HTA; no obstante, en la práctica clínica hay limitaciones de disponibilidad de esta prueba. Teniendo en cuenta los resultados de nuestro estudio es posible iniciar de forma segura el tratamiento farmacológico de los pacientes pediátricos basándose en el diagnóstico clínico fisiopatológico de los dos tipos de hipertensión arterial.

CONCLUSIONES

REFERENCIAS

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Nota

Este artículo debe citarse como

Castañeda-Aguilar JA, Zaltzman-Girshevich S, Murata C, Jorge Espino-Vela J. Tratamiento de la hipertensión arterial en niños basado en la fisiopatología y en la determinación de la renina plasmática directa. Acta Pediat Mex 2014;35:190-201.