ARTÍCULO DE REVISIÓN

Terapia génica con citocinas contra cáncer cervicouterino

Gene therapy with cytokines against cervical cancer

Víctor Hugo Bermúdez-Morales, M en C^{I, II}; Oscar Peralta-Zaragoza, M en C^{I, II}; Vicente Madrid-Marina, Dr en C^I

^ICentro de Investigaciones sobre Enfermedades Infecciosas. Instituto Nacional de Salud Pública, Cuernavaca, Morelos, México ]]> ^IIFacultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México. México, D. F. , México

RESUMEN

La terapia génica es una excelente alternativa para el tratamiento de muchas enfermedades. La capacidad para manipular el DNA ha permitido dirigir la terapia génica para corregir la función de un gen alterado, aumentar la expresión de un gen o activar la respuesta inmune. Así, se puede proponer el uso del DNA como un medicamento capaz de controlar, corregir o curar una enfermedad. La terapia génica contra cáncer tiene un potencial enorme, y en la última década se han obtenido resultados muy alentadores del uso del DNA para controlar diversas neoplasias en modelos animales, lo cual ha permitido su aplicación en protocolos experimentales en humanos. Esta revisión concentra una reseña de los fundamentos de la terapia génica y su aplicación en cáncer cervical, desde el punto de vista de las alteraciones de la respuesta inmune enfocadas al microambiente tumoral y el uso de las citocinas como moduladores de la respuesta inmune.

Palabras clave: cáncer cervical, citocinas, DNA, terapia génica, virus del papiloma humano

ABSTRACT

Gene therapy is an excellent alternative for treatment of many diseases. Capacity to manipulate the DNA has allowed direct the gene therapy to correct the function of an altered gene, to increase the expression of a gene and to favour the activation of the immune response. This way, it can intend the use of the DNA like medication able to control, to correct or to cure many diseases. Gene therapy against cancer has an enormous potential, and actually the use of the DNA has increased to control diverse cancer in animal models, with very encouraging results that have allowed its applications in experimental protocols in human. This work concentrates a review of the foundations of the gene therapy and its application on cervical cancer, from the point of view of the alterations of the immune system focused on the tumour micro-environment, and the use of the cytokines as immunomodulators.

Key words: cervical cancer; cytokines; DNA; gene therapy; human papillomavirus

La terapia génica consiste en el tratamiento, prevención o eliminación de alguna enfermedad mediante la transferencia de DNA o el uso de genes para reemplazar algún gen que esté alterado, que codifiquen para un antígeno de origen infeccioso, tumoral, o para moléculas inmunoreguladoras de la respuesta inmune como: citocinas y quimiocinas. En virtud de que esta tecnología intenta corregir el origen genético de una enfermedad y no sólo sus síntomas, tendrá un potencial enorme en la biomedicina moderna, por lo que se espera que sea impulsora de una nueva revolución en la terapia contra diversas enfermedades.

Los primeros protocolos de terapia génica fueron realizados con la idea inicial de corregir enfermedades con un origen genético hereditario bien definido, mediante la inserción de un gen funcional y reemplazar al gen defectuoso. Sin embargo, el uso de esta tecnología se ha extendido a diversas enfermedades con diferente origen, ya sea infeccioso, alérgico, enfermedades auto-inmunes, enfermedades cardiovasculares y muy ampliamente en el tratamiento del cáncer.

Existen dos tipos básicos de terapia génica que han sido aplicados en humanos: la germinal y la somática. La terapia génica germinal introduce la modificación genética en las células reproductoras, en células precursoras de la línea germinal o en las células embrionarias en las primeras etapas del desarrollo. En el caso de las células germinales los efectos terapéuticos se manifiestan en los descendientes que se originan a partir de las células germinales tratadas. La terapia génica somática dirige la modificación genética a cualquier tejido corporal (o soma) inverso al fenotipo de la enfermedad.¹ En este sentido, se pueden proponer varias formas de cómo abordar la corrección de los genes alterados. Una estrategia es mediante la inserción del gen normal dentro de una célula o tejido de interés, y reemplazar el gen alterado para reestablecer el fenotipo normal. Otra forma es generar un intercambio del gen anormal, mediante un proceso de recombinación homóloga, o bien, por medio de una regulación de un gen alterado; es decir, regular la expresión de los genes.

Terapia génica contra el cáncer

A pesar de los grandes avances obtenidos en la patología molecular y en el entendimiento del desarrollo y progresión tumoral, aún no se ha generado una vacuna como tratamiento para el cáncer. En contraste con las enfermedades hereditarias, caracterizadas por defectos monogénicos bien definidos, la mayoría de los tipos de cáncer en humanos se desarrollan a partir de múltiples pasos que involucran alteraciones en varios genes que son responsables del fenotipo neoplásico de las células malignas.² De esta manera, mientras que la terapia génica por sustitución de un solo gen puede emplearse para corregir un defecto genético recesivo o dominante, no es una alternativa muy adecuada para el tratamiento contra el cáncer. Por esa razón, la mayoría de los tratamientos oncológicos enfocan su acción a inhibidores del ciclo celular, a macromoléculas que tienen una función alterada y a inmunoreguladores de la respuesta inmune, y utilizan drogas, enzimas, hormonas, factores de crecimiento, citocinas y receptores modificados, los cuales inciden en el mantenimiento de la actividad tumoral.

La terapia génica contra el cáncer propone reemplazar o alterar la expresión de algunos genes que promueven el proceso tumoral. Por ejemplo, la pérdida de genes supresores de tumor (como el gen p53) y la sobreexpresión de oncogenes (por ejemplo, K-ras) se han identificado en varias neoplasias. Esto ha permitido corregir una anormalidad genética por la inserción de una copia del gen normal y la reversión del fenotipo maligno asociado con la muerte de la célula tumoral.^3,4 Sin embargo, aunque estos resultados son alentadores, esta alternativa no ha tenido aún el éxito esperado en su aplicación en modelos in vivo. Así, con la finalidad de incrementar la eficiencia terapéutica de este tipo de procedimientos, será necesario implementar nuevas estrategias para poder transferir genes a las células malignas, y evitar que las células normales sean afectadas.

Se han considerado una lista de genes que podrán ser usados en el tratamiento contra el cáncer mediante terapia génica. Estos incluyen: genes que codifican para citocinas y moléculas coestimuladoras de superficie celular; quimiocinas, las cuales son necesarias para activar la respuesta inmune sistémica contra antígenos específicos de tumor; genes que codifican para antígenos específicos de tumor. Por otro lado, se han publicado varios trabajos donde se usan genes que codifican para prodrogas o también llamados genes suicidas, como la timidina cinasa del virus Herpex simples, la nitroreductasa, la citocina desaminasa de Escherichia coli, la hidrogenasa de Clostridium acetobutylicum, la timidina fosfatasa, diferentes isoformas de citocromo P450, deoxicitidina cinasa y la flavodoxina.⁵ Adicionalmente, diversas estrategias y vehículos se han propuesto para transportar los genes terapéuticos hasta su sitio blanco (cuadro I).

Respuesta inmune antitumoral

La inmunovigilancia tumoral se mide mediante dos tipos de mecanismos: la respuesta inmune innata y la respuesta inmune adaptativa. La respuesta inmune innata se considera como la primera barrera contra las células tumorales, las cuales son reconocidas por un proceso independiente de antígeno. Este mecanismo es mediado por un patrón de receptores y de moléculas de superficie celular expresados en la célula tumoral. Entre las principales células que reconocen a la célula tumoral se encuentran las células asesinas naturales (células NK), las cuales reconocen la baja o nula expresión de moléculas MHC I sobre la célula tumoral, así como proteínas relacionadas con estrés, como la expresión de MICA y MICB, que son ligandos de los receptores NKG2D expresados por las células NK.⁶

En relación con la respuesta inmune adaptativa, ésta requiere del reconocimiento de antígenos tumorales para reconocer y eliminar la célula tumoral por medio de las células efectoras de la respuesta inmune. Se ha demostrado que la respuesta inmune mediada por células es la más importante para eliminar las células neoplásicas. Esta respuesta es dependiente de la activación de los linfocitos T y de las células presentadoras de antígenos profesionales (APC).⁷ La activación de los linfocitos T, requiere que las células dendríticas (CD) capturen y procesen el detritus celular tumoral, migren a los nódulos linfáticos regionales para presentar los antígenos tumorales a los linfocitos T CD8⁺ mediante las moléculas del MHC clase I. En este proceso se activan tanto los linfocitos T CD4⁺ y CD8⁺ específicos contra péptidos tumorales, los cuales son reconocidos a través de las moléculas del MHC. Los linfocitos T CD8⁺ citotóxicos son los responsable de lisar y eliminar a las células tumorales, por el reconocimiento de péptidos tumorales asociados a las moléculas del MHC clase I expresado en la superficie de la célula tumoral. Por otro lado, los linfocitos T CD4⁺ son los encargados de orquestar la respuesta inmune antitumoral, ya que están involucrados en la inducción y activación de los linfocitos T CD8⁺ citotóxicos a través de la producción de citocinas. Además, los linfocitos T CD4⁺ son capaces de interactuar con las células APCs en el proceso de presentación de antígenos tumorales (priming) y activar a los precursores de linfocitos T CD8⁺ (figura 1).^8,9

Citocinas y microambiente tumoral

En general, hay dos grupos de citocinas que pueden ser distinguibles con base en su participación en los procesos de infección y/o inflamación. Las citocinas que están directa o indirectamente involucradas en los procesos inflamatorios reciben el nombre de citocinas proinflamatorias [la interleucina (IL)-1, IL-2, IL-6, el interferón (IFN)- g y el factor de necrosis tumoral (TNF)-a] y promueven la respuesta inmune mediada por células. Las citocinas que suprimen la actividad de las citocinas proinflamatorias son las citocinas antiinflamatorias. Por ejemplo, IL-4, IL-10 e IL-13, que son potentes mediadores de los linfocitos B. De esta manera, el perfil de expresión de citocinas presentes en una enfermedad determinará el tipo de respuesta inmune que se genere.^11,12

Recientemente, se ha determinado que en diversos tipos de cáncer se genera un microambiente tumoral, a causa de la expresión o represión de diferentes genes (como Fas, ligando de Fas, citocinas y quimiocinas), importantes en la respuesta inmune y de la célula tumoral; también se producen citocinas inmunosupresoras en el sitio tumoral, las cuales favorecen la progresión del proceso neoplásico.¹³ En virtud de que las citocinas tienen funciones pleiotrópicas, es difícil determinar la participación de una citocina en particular en la progresión del cáncer. Esto se debe a la relación con otras citocinas, factores de crecimiento y hormonas, que actúan simultáneamente en el sitio del tumor, así como con el blanco celular sobre el que actúan.¹⁴ Hay dos mecanismos que pueden explicar la participación de las citocinas en el desarrollo del cáncer. 1) Es posible que las citocinas favorezcan el desarrollo tumoral al interactuar con factores de proliferación, inducir la actividad de la angiogénesis del tumor, y promover la metástasis por el incremento de la adhesión celular. 2) Las citocinas como mediadores de la respuesta inmune pueden inhibir la expresión de las moléculas y receptores, tanto de las células de la respuesta inmune como de la célula tumoral, las cuales están involucradas en la identificación y destrucción de la célula tumoral (como la desregulación de las moléculas MHC clase I y II, de moléculas coestimuladoras y la desregulación de la cadena zeta del complejo TcR/CD3).^14-17

En diferentes neoplasias, se ha observado una tendencia en la expresión de citocinas antiinflamatorias y una disminución de expresión de citocinas proinflamatorias.^18-20 Este cambio en la expresión de citocinas proinflamatorias a antiinflamatorias podría facilitar la progresión tumoral por la subversión de los mecanismos de inmunovigilancia celular. Particularmente, se ha observado un perfil de expresión de citocinas antiinflamatorias en pacientes con carcinoma cervical.²¹ En este sentido, la expresión de las citocinas IL-4, IL-10 y TGF-b1 correlaciona con la severidad de la enfermedad asociada con la infección del virus del papiloma humano.^22-24 Por lo tanto, la expresión de un perfil de citocinas antiinflamatorias en el microambiente tumoral cervical favorece un estado de inmunosupresión local, el cual se asocia con la desregulación de varias moléculas de la respuesta inmune.²⁵ En favor de esta hipótesis, se ha informado sobre varias alteraciones de la respuesta inmune en pacientes con lesiones cervicales premalignas y malignas. Por ejemplo, se ha informado de una baja expresión de moléculas del MHC clase I asociada a la baja expresión de TAP1,²⁶ de disminución de la expresión de moléculas coestimuladoras como B7 sobre la célula tumoral,²⁷ de baja expresión de CD25²⁸ y de la cadena z del complejo TcR/CD3 en linfocitos T infiltrantes de tumor y en células NKTs.^29,30

Citocinas como terapia génica contra el cáncer

Las células tumorales tienen baja capacidad para activar a la respuesta inmune, como resultado de la disminución de la expresión de moléculas del MHC clase I y II, de moléculas de adhesión celular y de moléculas coestimuladoras. Esto impide la adecuada presentación de antígenos tumorales y la activación de los linfocitos T. Este efecto se confirma por la secreción de citocinas inmunosupresoras como IL-10 y TGF-b1 y una nula expresión de citocinas proinflamatorias involucradas en la activación de la respuesta inmune.

Estos mecanismos de evasión a la respuesta inmune podrían superarse con la introducción de genes que codifiquen para moléculas inmunomoduladoras, dentro del microambiente tumoral. La identificación de las citocinas y quimiocinas como inductores de la maduración, activación y migración de células efectoras de la respuesta inmune ha permitido su uso como activadores de la respuesta inmune contra varios tumores. En varios modelos tumorales se ha determinado que las citocinas pueden favorecer la regresión del tumor, al activar la respuesta inmune mediada por células. Las citocinas IFN-g, IL-2, IL-12, IL-18 y el factor estimulador de colonias de granulocitos-monocitos (GM-CSF) recombinantes se han utilizado preferentemente como inmunoterapia contra el cáncer. Estas citocinas promueven la activación de linfocitos T contra antígenos tumorales, activan la respuesta inmune no especifica e inducen la expresión de otras citocinas activadoras. Además, pueden activar varias células de la respuesta inmune como: las células NK, monocitos y macrófagos. Estas citocinas favorecen la presentación de los antígenos específicos del tumor por parte de las propias células malignas.³¹ Sin embargo, la inmunoterapia con citocinas como activadores de la respuesta inmune está asociada con la vida media de estas citocinas y con la actividad tóxica a nivel sistémico. Por lo tanto, la terapia génica es la vía más factible para la administración local de estas citocinas. La liberación de los genes directamente en los tumores genera la expresión de los genes de las citocinas en las células del tumor, por lo que las altas dosis de las citocinas se producen en el ámbito local, y se reduce la toxicidad de la liberación de las citocinas recombinantes en el ámbito sistémico.³²

Citocinas como terapia génica en cáncer cervical

El gran avance de las investigaciones en la terapia génica contra el cáncer cervical está enfocado principalmente a los oncogenes E6 y E7 del virus del papiloma humano (VPH), como antígenos específicos del tumor para generar inmunogenicidad tumoral. Estos genes se han usado en vacunas profilácticas y terapéuticas en diversas estrategias de terapia génica. En este sentido, se han inyectado simplemente los genes en el sitio del tumor como DNA desnudo,^33-35 mediante el uso de una pistola de DNA (gene gun)³⁶ o usando vehículos virales para liberar el material genético como: los vectores adenovirales,³⁷ virus adenoasociados,³⁸ el virus de vaccinia,³⁹ alphavirus,⁴⁰ el virus de estomatitis vesicular⁴¹ o speudovirus de VPH.^42,43 Además, se han utilizado otros vehículos bacterianos como: Listeria monocytogenes,⁴⁴ Salmonella typhimurium,⁴⁵ y Mycobacterium bovis.⁴⁶ (cuadros I y II). Adicionalmente, otras proteínas de VPH como E1, E2, E4, E5, L1 y L2 se han considerado como antígenos de tumor para el control del cáncer cervical.^33,36,47

Recientemente se demostró que las proteínas virales E5, E6 y E7 del VPH regulan la expresión de genes heterólogos celulares y pueden contribuir al desarrollo del cáncer cervical.^48-50 Entre estos genes se encuentran la regulación de las citocinas IL-10 y TGF-b1, lo cual correlaciona con la detección de estas citocinas en pacientes con cáncer cervical y con el desarrollo de un estado de inmunosupresión en el microambiente tumoral. Este mecanismo de evasión de la respuesta inmune es consistente con la desregulación de la inmunovigilancia tumoral de la que se informa en otros tipos de cáncer. A favor de revertir el efecto de inmunosupresión en el microambiente tumoral, se han empleado diferentes estrategias como la inhibición de las proteínas oncogénicas de VPH, la activación de la respuesta inmune específica del huésped en contra del VPH por el uso de antígenos específicos de VPH, la inducción de la expresión de moléculas coestimuladoras (B7, cadena z de CD3, MHC clase I) y, muy importante, la administración de citocinas tipo Th1 para activar la respuesta inmune tipo celular.⁵¹

Los interferones (IFN), así como las citocinas IL-2, IL-12, y GM-CSF, se consideran como los principales inmunomoduladores de la respuesta inmune celular, y se han empleado en diversos modelos preclínicos contra el cáncer cervical.⁵² De igual manera, diversas vías y vehículos de inmunización se han utilizado en diversos modelos tumorales murinos asociados al VPH (cuadro III).

Interferones: Los interferones son las citocinas más estudiadas como tratamiento para el cáncer cervical. Esta familia de citocinas tiene propiedades antivirales, antiproliferativas e inmunomoduladoras.⁵³ Las lesiones cervicales asociadas al VPH y que se tratan con interferón recombinante pueden eliminar el virus y, en algunos casos, la infección latente. Sin embargo, el tratamiento con los IFN-a y g recombinantes en pacientes con neoplasias intraepiteliales cervicales (NICs) y en carcinomas cervicales bien establecidos, han generado resultados muy inconsistentes y su eficacia ha sido controversial.^54-56 Es probable que estos resultados sean dependientes de los subtipos del interferón utilizados. El IFN-b es más efectivo que el IFN-a y generalmente el IFN-g es el que tiene mayor efectividad contra neoplasias. Asimismo, la actividad tóxica del IFN-b es muy alta comparada con drogas quimoterapéuticas, como el cisplatino, taxol y gemcitabine.⁵⁷ Así, reiteradamente, la terapia génica local con IFN-b tiene una amplia aplicación en la clínica en pacientes con cáncer.⁵⁸ No obstante, respecto a la terapia génica con interferón para el tratamiento del cáncer cervical, hasta este momento sólo se ha demostrado el uso del IFN-b en terapia génica en ratones desnudos, en un modelo tumoral generado con el uso de una línea celular de carcinoma cervical (ME180). En este modelo se demuestra que el uso de adenovirus recombinantes que expresan el gen de IFN-b es capaz de disminuir el desarrollo tumoral y la sobrevida de los ratones con tumor.⁵⁹

GM-CSF: El factor estimulador de colonias de granulocitos-monocitos es un potente activador de la respuesta inmune antitumoral y se ha probado mediante terapia génica en diferentes modelos tumorales en animales y en ensayos clínicos en humanos.^77-78

El uso del GM-CSF como adyuvante en la terapia génica contra cáncer cervical ha sido probado mediante el diseño ex vivo de líneas celulares tumorales, transformadas con las proteínas de VPH y transfectadas con el gen de GM-CSF.⁷⁹ El tratamiento en modelos tumorales en ratón asociados al VPH y con la terapia génica ex vivo ha permitido determinar que el GM-CSF es capaz de inhibir el desarrollo tumoral de una manera dosis dependiente.⁸⁰ Además, el tratamiento en conjunto de GM-CSF y la IL-2 aumenta la protección contra tumores recurrentes después de ser eliminados por cirugía e inhibe la formación de metástasis, las cuales no son inhibidas tan sólo con el tratamiento con el GM-CSF.⁷³ Se ha determinado que el efecto antitumoral del GM-CSF es dependiente del reclutamiento de APCs al sitio de inmunización, como las CD, las cuales son consideradas como las más eficientes células inmuno-estimuladoras que presentan antígeno, y son capaces de activar a los linfocitos T CD4⁺ y CD8⁺ antígeno-específicos.⁷⁸ En este sentido, el efecto antitumoral del GM-CSF en la terapia génica contra el cáncer cervical es dependiente del resto de los antígenos virales del VPH, principalmente por las oncoproteínas E6 y E7. Por lo tanto, el tratamiento con el GM-CSF y la inmunización con los oncogenes E6 y E7 potencializa la respuesta de los linfocitos T CD8⁺ citotóxicos antígeno-específicos contra E6/E7 y la protección antitumoral en tumores que expresan los mismos antígenos.^81,82

Interleucina 12: La IL-12 es una citocina que por sus propiedades como inmunomodulador de la respuesta celular y de la actividad antitumoral se ha usado ampliamente en la terapia génica en diversos tumores murinos. Se han demostrado sus efectos en la inhibición del avance del tumor y reducción del número de metástasis experimentales.^83-85 Es probable que la IL-12 sea una de las citocinas que más se usa como terapia génica contra el cáncer cervical. Su efecto adyuvante se ha demostrado en diversos modelos animales con tumor asociados al VPH. El tratamiento con el gen de IL-12 se ha empleado usando la terapia génica no viral (DNA desnudo),^86,87 terapia génica viral con el uso de adenovirus,⁸⁸ terapia génica ex vivo,⁸⁹ y en combinación con los oncogenes E6 y E7,^87,88 así como con genes de moléculas inmunomoduladoras de la respuesta inmune celular como B7.⁸⁹ El efecto de represión del crecimiento tumoral se observa en todos los casos. Además, la IL-12 es capaz de inhibir la formación de metástasis experimentales y se considera como un buen candidato para el tratamiento basado en la terapia génica contra el cáncer cervical. El efecto antitumoral de IL-12 es dependiente de la activación y proliferación de los linfocitos T CD8⁺ citotóxicos,⁸⁸ y del aumento en la producción de IFN-g en el sitio de inmunización, el cual es producto de la activación de las células NK.^84,88 Adicionalmente, el uso de IL-12 en la terapia génica contra el cáncer cervical se ha empleado en conjunto con otras citocinas como el GM-CSF e IL-2, donde ocurre un aumento del efecto protector contra el avance del tumor.⁹⁰ Sin embargo, el mejor efecto adyuvante se ha observado por la administración peritumoral de IL-12 y el GM-CSF.

De igual manera, se han probado diferentes combinaciones de citocinas como terapia génica en modelos tumorales experimentales asociados al VPH. La administración de IL-2 y el GM-CSF en conjunto inhiben el desarrollo tumoral y la formación de tumores residuales después de la cirugía o quimioterapia en sistemas experimentales. No obstante, el tratamiento únicamente con GM-CSF no tiene capacidad de inhibir la metástasis a pulmón, y se requiere de IL-12 para inhibir este proceso.⁷³ Se ha demostrado que el tratamiento simultáneo con IL-2, IFN-g y GM-CSF en un modelo tumoral experimental asociado al VPH-16, inhibe la formación de tumores recurrentes y no se detectan diferencias en la actividad citotóxica de los linfocitos T CD8⁺ del bazo.⁶⁷ Por otro lado, la terapia génica con citocinas como tratamiento para el cáncer cervical ha sido probada en conjunto con terapias combinadas, usando RNA antisentido para E7,⁹⁰ antígenos de VPH,^82,88,91 terapia génica suicida,^72,92 citocinas recombinantes⁷³ y moléculas coestimuladoras de la respuesta inmune celular como B7-1 y B7-2.^89,92

Conclusiones

En la actualidad el tratamiento contra diferentes enfermedades oncológicas ha evolucionado a pasos muy acelerados. Esto ha sido posible gracias a la influencia de la ingeniería genética y de la genómica en la medicina, que han permitido cambiar la perspectiva de los tratamientos y terapias contra las neoplasias. En este sentido, la terapia génica es una herramienta muy útil en la biomedicina moderna y, gracias a la capacidad de transferencia de DNA para corregir la acción de un gen alterado y favorecer la activación de la respuesta inmune, tiene un potencial enorme para el tratamiento, prevención o eliminación de algunos tipos de cáncer.

Recientemente, las investigaciones en torno al tratamiento de las neoplasias están enfocadas principalmente en conocer el origen del cáncer, las alteraciones celulares generadas durante la evolución tumoral y los mecanismos moleculares de la evasión de la respuesta inmune. Este conocimiento en conjunto con la biomedicina han permitido plantear el uso de nuevos fármacos, proteínas o el uso del DNA para controlar y/o corregir los defectos celulares, así como activar la respuesta inmune para eliminar a la célula tumoral.

De esta manera, las citocinas son excelentes candidatos para inhibir el avance del cáncer, ya que son consideradas como moléculas inmunoreguladoras que promueven la maduración, activación y migración de las células efectoras de la respuesta inmune al sitio de la neoplasia.

Agradecimientos

Victor Hugo Bermúdez Morales y Oscar Peralta Zaragoza son becarios del CONACyT con los números de expedientes 125098 y 117983, respectivamente.

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Fecha de recibido: 31 de mayo de 2005
Fecha de aprobado: 28 de octubre de 2005