Exposición al plomo y su relación con el tiempo requerido para embarazo
Lead exposure and time to pregnancy
Juan Luis Guerra-Tamayo, M en CI; Leticia Hernández-Cadena, M en CI; Martha María Téllez-Rojo, Dr en CI; Adriana del S Mercado-García, M en CI; Maritsa Solano-González, LII; Mauricio Hernández-Avila, Dr en CI; Howard Hu Dr en CII,III
ICentro de Investigación en Salud Poblacional, Instituto Nacional de Salud Pública, Cuernavaca, Morelos, México
IIChanning Laboratory, Department of Medicine, Brigham and Women's Hospital Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, USA ]]>
IIIOccupational Health Program, Department of Environmental Health, Harvard School of Public Health, Boston, Massachusetts, USA
RESUMEN
OBJETIVO: Determinar los efectos de la exposición al plomo relacionados con el tiempo requerido para embarazo.
MATERIAL Y MÉTODOS: Entre 1997 y 2001 se realizó un estudio en 142 mujeres residentes en la Ciudad de México, participantes en un estudio de cohorte para evaluar diversos efectos del plomo sobre la salud reproductiva. Se realizaron mediciones de plomo en sangre y en hueso a cada una de las participantes en el momento de ingresar al estudio, y se obtuvo información relativa a la exposición y otras variables de interés a través de un cuestionario. A cada una de las participantes se les siguió hasta el momento en que se embarazaron, o bien, hasta el tiempo de término del estudio, con el propósito de determinar la asociación entre la exposición al plomo y el tiempo requerido para quedar embarazada. El análisis estadístico se llevó a cabo utilizando curvas de Kaplan-Meier y modelos de riesgos proporcionales de Cox.
RESULTADOS: Del total de mujeres que iniciaron el estudio se embarazaron 42, de las cuales 34 lo lograron antes del primer año de seguimiento y ocho posteriormente. Las medias de las concentraciones de plomo en sangre fueron de 9.3 µg/dl; en rótula y tibia fueron de 16.0 y 11.0 µg Pb/g de hueso mineral, respectivamente. No se detectaron diferencias en los niveles de plomo en sangre respecto al tiempo que durante el estudio requirió la mujer para embarazarse en el primer año; no obstante, se encontró que en las mujeres con plomo en sangre por encima de 10 µg/dl el riesgo de no embarazo fue cinco veces mayor [IC 95% (1.9-19.1)] después de un año de seguimiento, comparado con aquellas mujeres con plomo en sangre por debajo de 10 µg/dl.
CONCLUSIONES: La exposición a concentraciones altas de plomo puede ser un factor de riesgo importante en el tiempo requerido para que una mujer quede embarazada, principalmente en aquellas que siendo fértiles tienen periodos mayores de un año buscando un embarazo. Este artículo también está disponible en: http://www.insp.mx/salud/index.html
Palabras clave: tiempo requerido para embarazo; plomo; fecundidad; análisis de supervivencia; México
ABSTRACT
]]> OBJECTIVE: To determine the effects of lead exposure on the time elapsed to become pregnant.Key words: time to pregnancy; lead; fertility; survival analysis; Mexico
Se ha documentado que el plomo constituye un factor de riesgo para aborto espontáneo,1 bajo peso al nacer y ganancia de peso en el primer mes posparto;2 disminución del perímetro cefálico e inhibición del desarrollo cognoscitivo.3,4
En lo que se refiere a su efecto tóxico en el periodo de gestación existen estudios toxicológicos en animales, en los que se han documentado efectos sobre la implantación del óvulo5, supresión subclínica de las concentraciones circulatorias de la hormona luteínica, la folículo estimulante y estradiol, sin producir signos visibles de irregularidad menstrual,6 alteraciones persistentes en el ciclo menstrual e incluso, probablemente, una menopausia prematura.7
En el estudio de Xuezhi J8 se describe la existencia de una posible asociación entre las concentraciones del metal y los efectos adversos en el sistema reproductor, específicamente trastornos menstruales y amenaza de aborto en mujeres expuestas; sin embargo, en otras investigaciones no se ha documentado dicha asociación.9
]]> Los estudios sobre los efectos del plomo y el tiempo requerido para quedar embarazada (TRE) son controvertidos y están principalmente enfocados a parejas con esposos ocupacionalmente expuestos. Algunos documentan que sí existe asociación,10 y otros sugieren que no la existe entre esta exposición y el TRE.11-13En la actualidad, las investigaciones relacionadas con el TRE se consideran importantes en los estudios de epidemiología reproductiva, por el posible efecto de los xenobióticos y, en particular, del plomo, puesto que los efectos de la exposición a este contaminante podrían interferir con el proceso biológico del embarazo y disminuir la fecundidad entre mujeres expuestas.14-16
En México no existen estudios relacionados con los efectos de este elemento y el TRE en mujeres expuestas, por lo que nos propusimos desarrollar el siguiente trabajo, con el objetivo de evaluar si las concentraciones de plomo en sangre se asocian con un mayor TRE.
Material y métodos
A partir de una cohorte de 463 mujeres residentes en la Ciudad de México, atendidas en cuatro clínicas del Instituto Mexicano del Seguro Social, en las que se ha venido estudiando diversos efectos del plomo sobre la salud reproductiva, se decidió hacer un estudio anidado en mujeres no embarazadas17,18 para determinar la asociación entre las concentraciones de plomo en sangre y TRE.
Al inicio del estudio se reclutaron 173 mujeres no embarazadas, y de éstas 142 en edad fértil, con intención de embarazarse, y quienes aceptaron participar en el estudio, previa firma de una carta de consentimiento informado. Se excluyeron las mujeres con trastornos psiquiátricos, consumo diario de una o más bebidas alcohólicas, adicción a drogas ilícitas o uso habitual de medicamentos controlados, prescritos por un médico.19,20
El periodo de reclutamiento comprendió de junio de 1997 a marzo de 2001, y fueron seguidas hasta conseguir el embarazo o hasta el término del estudio (septiembre de 2001). Este comenzó con la aplicación de un cuestionario a las participantes, en el que se obtuvo información general, sociodemográfica, así como de su historia reproductiva (fecha de última menstruación, antecedentes de embarazos y abortos). También en ese momento se les realizaron mediciones de plomo en sangre venosa y en hueso.
Se consideró al embarazo como evento de interés y, como censuras, a aquellas mujeres que no se embarazaron al término del estudio o abandonaron el mismo antes del cierre. El TRE se definió a partir del ingreso al estudio y de la fecha de la última menstruación, y el tiempo asociado con las censuras se definió a partir de la fecha de ingreso al estudio y de la fecha de salida o del término del estudio sin embarazo.
La medición de plomo en sangre se realizó utilizando el método de espectroscopia de absorción atómica en horno de grafito (Perkin-Elmer 2100). La unidad de medición fue microgramo de plomo por decilitro de sangre (µg/dl), con un rango de calibración de 5 a 50 µg/dl, en donde el valor mínimo de detección es menor a 1 µg/dl (la precisión de este método usualmente está dentro de 1 µg/dl). El análisis de plomo en sangre se llevó a cabo en los laboratorios del Hospital American British Cowdray (abc), que se encuentra dentro del programa de estandarización del Wisconsin State Laboratory of Higiene, Madison, Wisconsin, Estados Unidos de América.21
]]> En este estudio se decidió medir plomo en rótula y tibia como representantes de hueso trabecular y cortical, respectivamente, mediante el aparato kxrf, el cual utiliza una fuente de 109Cd de rayos g, que provoca la emisión de fotones fluorescentes dirigidos al hueso blanco, y al encontrar partículas de plomo refleja estos rayos, los cuales son detectados y contabilizados por el aparato. La precisión de este método está parcialmente limitada por la masa ósea. La unidad de medición empleada fue microgramo de plomo por gramo de hueso mineral (µg Pb/g).21Análisis de los datos. La información de la cohorte de la cual surge este estudio se registró en cuestionarios precodificados y se capturó en un programa elaborado para tal efecto. Para el manejo de dichos datos se preparó un manual de documentación, conformándose una base maestra de datos integrada por las variables a utilizar y por los resultados de las concentraciones de plomo en sangre y hueso.
Se elaboraron tablas de vida, con las cuales observamos la probabilidad de no embarazo de las participantes para intervalos de tiempo, así como la tasa de riesgo de otras variables. Se generó el estimador de las curvas de sobrevida, Kaplan-Meier,22-25 con el que se obtuvo una representación gráfica de la proporción de mujeres que no lograron el embarazo en algún momento del estudio. Posteriormente, se hicieron pruebas de LogRank24 para evaluar las diferencias entre las curvas de supervivencia en los diferentes niveles de cada una de las variables categóricas de interés: plomo en sangre, rótula y tibia; grupos de edades, escolaridad, pareja estable, embarazo previo, fumar cigarrillos, alimentos en loza de barro vidriada con plomo e índice de masa corporal.25-28
Para encontrar la asociación entre las concentraciones de plomo en sangre y el TRE se ajustó por posibles confusores como edad, embarazo previo e índice de masa corporal.26-30 Se efectuó un análisis de supervivencia en el cual la variable de repuesta observada fue el tiempo para embarazo o la censura, y la de exposición fueron las concentraciones de plomo en sangre, medidas de manera dicotómica, utilizando como punto de corte 10 µg/dl. Esta variable no cumplió los supuestos de riesgos proporcionales de Cox, por ello fue necesario considerarla y manejarla como una variable dependiente del tiempo.24
Los modelos de riesgos proporcionales de Cox24 permitieron determinar el efecto conjunto de los factores pronósticos que resultaron significativos de forma individual y de aquellos que, por su plausibilidad biológica, fueron considerados previa verificación de los supuestos de riesgos proporcionales, utilizando los residuos de Schoenfeld. Asimismo, se realizó un diagnóstico de valores influyentes, y se utilizaron los residuos de Cox-Snell, Martingalas y de devianza.31
Resultados
La población de estudio incluyó 142 mujeres, de las cuales 42 (29.6%) se embarazaron, y 100 (30.4%) no; de éstas, 31 aportaron información y luego abandonaron el estudio. Los principales motivos de abandono fueron cambio de domicilio (42.0%), falta de interés (38.7%), negativa del esposo (9.7%), enfermedad (6.5%) y falta de tiempo (3.2%). La edad de las participantes osciló entre los 14 y los 41 años, con una media de 27.
La media de las concentración de plomo en sangre fue de 9.3 µg/dl, mientras que sus concentraciones en rótula y tibia fueron de 16.0 y 11.0 µg Pb/g de hueso mineral, respectivamente. En el estudio no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en las medias de las concentraciones de plomo en sangre y en rótula entre las mujeres que abandonaron el estudio, las que sí lo terminaron sin lograr el embarazo y las que se embarazaron. Aunque encontramos diferencias estadísticamente significativas en las medias de las concentraciones de plomo en tibia, no creemos que pudiera introducir algún sesgo en el resultado (cuadro I).
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El 66.2% de las participantes tenía menos de 30 años de edad, con una edad media de 27; 85% tuvo un nivel escolar de secundaria o superior; 76.8% de las parejas eran estables; 72.5% refirieron embarazo previo; 40.1% de las mujeres fueron clasificadas con un índice de masa corporal de delgada; 21.8% refirió ser fumadora, y solamente 9.9% utilizó loza de barro vidriada con el metal para cocinar o almacenar alimentos. Las estadísticas correspondientes, estratificadas por el grupo de las que sí se embarazaron y las que no, se presentan en los cuadros IIa y IIb.
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En las mujeres que no se embarazaron la media de las concentraciones de plomo en sangre fue ligeramente superior en relación con la de las que sí se embarazaron en 0.3 µg/dl. Las concentraciones de plomo en rótula también fueron más altas (3.1 µg Pb/g de hueso mineral) en las que no se embarazaron, en relación con las embarazadas. Sin embargo, las medias de las concentraciones de plomo en tibia fueron superiores en 3.4 µg Pb/g de hueso mineral en las que sí se embarazaron, en relación con las que no lo hicieron. Las concentraciones de plomo en tibia fueron las únicas que mostraron diferencias significativas (cuadros IIa y IIb).
En la figura 1 se muestra el estimador Kaplan-Meier de la variable plomo en sangre para el grupo expuesto y el no expuesto, definidos como aquellas mujeres con concentraciones de plomo en sangre (Pbs) > 10 µg/dl y Pbs < 10 µg/dl, respectivamente, donde se observa que el comportamiento es similar en el primer año del seguimiento y, posteriormente, se aprecia una diferencia significativa entre ellas, pues el TRE es mayor en las mujeres expuestas en relación con las no expuestas.
En el cuadro III se presentan los factores pronósticos del modelo de riesgos proporcionales después de ajustar por edad (continua), embarazo previo e índice de masa corporal (igualmente continua). Se observa que en las mujeres con plomo en sangre por encima de 10 µg/dl el riesgo de no embarazo es cinco veces mayor (p<0.05) después de un año de seguimiento, en relación con aquellas con plomo en sangre por debajo de 10 µg/dl. Además, se estudiaron otros factores como escolaridad y tabaquismo, pero éstos no mostraron asociación estadística significativa.
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Se verificó que las variables incluidas en el modelo cumplieran con los supuestos de riesgos proporcionales. Asimismo, que los residuos de devianza cumplieran con los supuestos de homogeneidad y no correlación.
Al realizar el diagnóstico del modelo se encontraron tres puntos influyentes. Al excluir estas observaciones, los riesgos variaron de 0.17 a 0.12 para la variable plomo en sangre y de 4.4 a 9.39 para la variable embarazo previo; en las otras variables los resultados fueron similares. Se decidió mantener estas observaciones en el estudio por su plausibilidad biológica.
Se evaluó la exposición crónica a plomo a través de la exposición de plomo en hueso, sin embargo los resultados no mostraron asociación estadística significativa con el TRE.
Discusión
Si bien desde finales del siglo xx se han establecido medidas destinadas a disminuir las concentraciones ambientales de plomo en México (como su remoción en gasolinas), la exposición ambiental en las mujeres en edad reproductiva actualmente es elevada,32-38 ya que en el presente estudio las medias de las concentraciones de plomo en sangre y hueso fueron superiores a las encontradas por otros autores.9,39,40
La medición de plomo en sangre ha sido utilizada durante mucho tiempo como uno de los biomarcadores de dosis internas; sin embargo, ésta mide la exposición reciente o constante (exógena y/o endógena), mientras que las concentraciones de plomo en hueso son un biomarcador de exposición, tanto de dosis interna como de dosis biológica efectiva para el tejido óseo. Aunque la vida media de dicho elemento en hueso varía en el orden de décadas, es importante tener presente que el hueso es un tejido vivo, dinámico, cuyo proceso de resorción está controlado por diferentes factores metabólicos y hormonales, lo cual hace muy compleja su fisiología.21
]]> Los estudios enfocados a investigar la exposición al plomo y el TRE son escasos; un ejemplo es el estudio realizado por Sallem M9 en mujeres expuestas al plomo, en el que no encontró asociación estadísticamente significativa entre la exposición al plomo y la reducción de la fecundidad; no obstante, su estudio estuvo limitado por una muestra pequeña y una baja tasa de participación.Por otra parte, son numerosos los estudios de exposición al plomo y el TRE en parejas en las cuales el esposo ha estado expuesto ocupacionalmente, pero los resultados son controversiales11,12 Este es el caso del estudio realizado por Apostoli A y colaboradores,13 quienes, aunque no encontraron asociación entre la exposición al plomo y la disminución de la fecundidad, sí reportaron haber hallado una asociación estadísticamente significativa en las mujeres con mayor TRE cuyos esposos se encontraban expuestos.
Por su naturaleza, nuestro estudio pudiera presentar algunas limitaciones debido a que no fue inicialmente diseñado para esta investigación. Entre ellas destacan: a) falta de información sobre potenciales confusores y factores de riesgo relevantes para el embarazo, como frecuencia de relaciones sexuales, fertilidad de la pareja, ejercicios exagerados, estrés, medicamentos contraceptivos, tranquilizantes, analgésicos, alcohol, cafeína y nicotina, entre otros, y b) la precisión de la medición del evento de interés, es decir, el embarazo.
Se sugiere que en próximos estudios, en los que se analice la relación entre exposición al plomo y TRE, se controle por factores como historia sexual, reproductiva y anticonceptiva, además de disponer de un tamaño muestra mayor que arroje un mayor poder estadístico.
Se concluye que en la muestra analizada el plomo en sangre mostró tener asociación con el TRE en aquellas mujeres que tuvieron problemas para lograrlo después del primer año.
Agradecimientos
Agradecemos la participación del Servicio de Ginecología de las clínicas del Instituto Mexicano del Seguro Social de la Ciudad de México y, especialmente, a los maestros en ciencias Lourdes Flores y Salvador Zamora, por sus aportaciones en el análisis de supervivencia.
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Fecha de recibido: 27 de marzo de 2003
Fecha de aprobado: 16 de julio de 2003