Compuestos disruptores endocrinos y su participación en la programación del eje reproductivo
Endocrine disruptor compounds and their role on the developmental programming of the reproductive axis
Carolina Guzmán,* Elena Zambrano*
* Departamento de Biología de la Reproducción, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán.
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Recibido el 5 de julio de 2006. ]]> Aceptado el 12 de diciembre de 2006.
ABSTRACT
Different perturbations during fetal and post natal development unleash endocrine adaptations that permanently alter metabolism, increasing the susceptibility to develop later disease, process known as "developmental programming"'. Endocrine disruptor compounds (EDC) are widely spread on the environment and display estrogenic, anti–estrogenic or anti–androgenic activity; they are lypophilyc and stored for long periods on the adipose tissue. Maternal exposure to EDC during pregnancy and lactation produces the exposure of the fetus and neonate through placenta and breast milk. Epidemiological and experimental studies have demonstrated reproductive alterations as a consequence of intrauterine and/or neonatal exposure to EDC. Diethystilbestrol (DES) is the best documented compound, this synthetic estrogen was administered to pregnant women at the BO and 60 to prevent miscarriage. It was implicated in urogenital abnormalities in children exposed in utero and withdrawn from the market. The "DES daughters" are women with high incidence of vaginal hypoplasia, spontaneous abortion, premature delivery, uterine malformation, menstrual abnormalities and low fertility. The "DES sons" show testicular dysgenesis syndrome, which is characterized by hypospadias, cryptorchidism and low semen quality. This entity is also associated to the fetal exposure to anti–androgens as flutamide. The effects on the reproductive axis depend on the stage of development and the window of exposure, as well as the dose and the compound. The wide distribution of EDC into the environment affects both human health and ecosystems in general, the study of their mechanisms of action is extremely important currently.
Key words. Endocrine disruptor compounds. Reproductive axis. Developmental programming.
RESUMEN
Diversas perturbaciones durante el desarrollo fetal y posnatal desencadenan adaptaciones endocrinas que modifican permanentemente el metabolismo, incrementando la susceptibilidad para el desarrollo de enfermedades, proceso conocido como "programación durante el desarrollo". Los compuestos disruptores endocrinos (CDE) se encuentran en el medio ambiente y presentan actividad estrogénica, antiestrogénica o antiandrogénica; son altamente lipofílicos y se almacenan por periodos prolongados en el tejido adiposo. La exposición materna a CDE durante el embarazo y la lactancia permite su paso al producto a través de la placenta y la leche materna. Estudios epidemiológicos y experimentales han demostrado alteraciones en el eje reproductivo como consecuencia de la exposición intrauterina y/o neonatal a CDE. El compuesto mejor documentado es el dietilestilbestrol (DES), este estrógeno sintético fue administrado a mujeres embarazadas durante los 50s y 60s y retirado del mercado por su implicación en anormalidades urogenitales de los bebés expuestos in útero. Las denominadas "hijas del DES" son mujeres con alta incidencia de hipoplasia vaginal, malformaciones uterinas, irregularidades menstruales, baja fertilidad y alta prevalencia de aborto espontáneo y parto prematuro. Por su parte, "los hijos del DES" presentan una entidad clínica conocida como síndrome de disgenesia testicular caracterizado por hipospadias, criptorquidia y baja calidad del semen. Este síndrome también se asocia a la exposición fetal a compuestos antiandrogénicos como la ñutamida. Los efectos en el eje reproductivo dependen del estadio de desarrollo y del tiempo de exposición, así como de la dosis y el compuesto del que se trate. La extensa presencia de CDE en el ambiente afecta la salud humana e impacta al ecosistema en general por lo cual es de suma importancia el estudio de los mecanismos involucrados en su acción.
Palabras clave. Compuestos disruptores endocrinos. Eje reproductivo. Programación durante el desarrollo.
]]> INTRODUCCIÓN
El término "programación durante el desarrollo" define al proceso mediante el cual condiciones adversas durante las etapas tempranas de la vida, ya sea fetal o posnatal, incrementan la susceptibilidad a padecer enfermedades en la edad adulta. Estudios epidemiológicos retrospectivos en diversas poblaciones humanas relacionan el bajo peso al nacimiento con hipertensión,1 enfermedades coronarias,2 diabetes tipo 2, resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa,3 y obesidad,4 entre otras. Con base en este tipo de investigaciones se propone que las principales enfermedades del adulto se originan en los estadios más tempranos de la vida.5 El crecimiento y desarrollo fetal e infantil constituyen los periodos de mayor plasticidad celular y dependen en gran medida, además del componente genético, del ambiente intrauterino y posnatal en que se desenvuelve el individuo. En consecuencia, las etapas fetal y neonatal son las de mayor riesgo en la programación de la salud y la enfermedad.3,6 La exposición materna a diferentes perturbaciones durante el embarazo y la lactancia, tiene consecuencias adversas en el fenotipo de su descendencia.
El eje reproductivo es susceptible de programación por distintas influencias ambientales, como la nutrición materna durante el embarazo y la lactancia.7,8 En años recientes se ha observado la creciente prevalencia de infertilidad o subfertilidad masculina asociada con baja calidad del semen y alta incidencia de cáncer testicular.9 Mientras que en la mujer se han identificado baja fertilidad, anormalidades menstruales y tumores urogenitales.10
Estas alteraciones clínicas han sido asociadas con la exposición prenatal, y en general durante periodos críticos del desarrollo, a diferentes contaminantes de origen industrial denominados en conjunto compuestos disruptores endocrinos (CDE). Los CDE se definen como sustancias exógenas que pueden actuar como agonistas o antagonistas hormonales alterando la síntesis, almacenamiento y metabolismo hormonal,11 y que tienen la capacidad de actuar en organismos intactos, así como en su descendencia.12
Estas alteraciones, programadas por la exposición fetal y neonatal a compuestos químicos presentes en el medio ambiente, afectan la fisiología normal del eje reproductivo, originando cambios a diferentes niveles del eje hipotálamo–hipófisis–gónada.
COMPUESTOS DISRUPTORES ENDOCRINOS
Los CDE pueden ser tanto de origen natural (ejemplo: los fitoestrógenos contenidos en la soya) como de origen industrial (ejemplo: los residuos producidos en la fabricación de pinturas y plásticos), o bien otros compuestos sintéticos empleados por el hombre con diversos fines (ejemplo: plaguicidas como el DDT). Estos compuestos pueden tener actividad estrogénica, antiestrogénica, antiandrogénica, o pueden interactuar con otros ejes neuroendocrinos como el eje tiroideo, así como con el sistema inmune, e incluso pueden tener más de un tipo de actividad.13 En general, estos compuestos son altamente lipofílicos, lo que permite su almacenamiento por periodos prolongados en el tejido adiposo.11 La existencia de ventanas críticas durante el desarrollo y maduración del eje reproductivo produce variaciones en los efectos del CDE, por lo cual el periodo de exposición, así como la dosis juegan un papel crucial en la programación de alteraciones fenotípicas. En el embarazo, el feto puede ser expuesto a diferentes CDE por vía transplacentaria; y durante la lactancia, a través de la leche, debido a la movilización de las reservas lipídicas maternas, necesaria para satisfacer la demanda energética del recién nacido lactante14 (Figura 1).
COMPUESTOS ESTROGÉNICOS
]]> Existe una gran cantidad de CDE con actividad estrogénica, que incluye contaminantes de origen industrial (ejemplos: octilfenol y bisfenol A) y fitoestrógenos (ejemplos: genisteína y daidzeína); sin embargo, el CDE más ampliamente documentado es el xenoestrógeno dietilestilbestrol (DES). Este compuesto es un estrógeno sintético, cuyo mecanismo de acción, al igual que el del 17β–estradiol, es activar los receptores de estrógenos alfa15 y beta.16Este CDE fue ampliamente utilizado durante las décadas de los 50s y 60s para prevenir abortos espontáneos y otras complicaciones del embarazo. En los 70s el DES fue retirado del mercado por su implicación en la creciente incidencia de anormalidades urogenitales en las niñas y niños expuestos in útero.11 Las denominadas "hijas del DES" son mujeres con alta tasa de displasia cervical,18 hipoplasia vaginal, adenoma vaginal de células claras y malformaciones uterinas,17,19 irregularidades menstruales, disminución de fertilidad,17 así como embarazo ectópico, aborto espontáneo y parto prematuro.20 Mientras que los "hijos del DES" presentan quistes epididimales, hipospadias, criptorquidia y baja calidad del semen.9'17 La exposición fetal en los periodos susceptibles del desarrollo, es la responsable de los efectos adversos del DES. Durante la vida intrauterina, en particular en el periodo correspondiente a la diferenciación de tejidos reproductivos, el DES interactúa con los receptores a estrógenos, alterando la diferenciación tisular, lo cual da como resultado malformaciones en genitales internos.21 Uno de los mecanismos propuestos para explicar la programación durante el desarrollo es la adquisición de improntas genómicas.6 En el caso particular del DES en el periodo fetal, se ha descrito la expresión anormal del gen estrógeno dependiente de la lactoferrina, lo cual podría estar implicado en otras alteraciones reproductivas, particularmente uterinas.22 La administración de DES durante el desarrollo temprano muestra efectos similares en diversas especies animales como la oveja11 y el ratón23 (Cuadro 1). En animales de laboratorio, ha sido posible el estudio de los efectos de DES incluso a nivel hipotalámico e hipofisario. En ratas hembras se ha observado la masculinización hipotalámica,24 así como el incremento en las concentraciones circulantes de FSH y LH.25
Existe controversia con respecto a los efectos transgeneracionales de la exposición a DES en la vida intrauterina. Un ejemplo que apoya esta hipótesis es el caso reportado recientemente de una mujer que desarrolló carcinoma ovárico y cuya abuela consumió DES durante el embarazo,18 en contraste algunos autores reportan ausencia de efectos de DES en las nietas.26 Con respecto a los varones, se ha observado mayor riesgo de hipospadias cuando la madre fue expuesta a DES in útero.21
Las isoflavonas contenidas en la soya: genisteína y daidzeína también presentan actividad estrogénica. A pesar de que se conocen sus efectos protectores contra el cáncer de seno y próstata en humanos y roedores,28,29 hay estudios controvertidos sobre la acción de estos fitoestrógenos durante el periodo neonatal sobre el eje reproductivo, ya que por un lado su administración durante toda la lactancia en ratas incrementa el peso uterino, adelanta la pubertad y produce estro persistente,30 mientras que otros autores reportan que la exposición a genisteína al final de la lactancia no produce alteraciones en el desarrollo sexual.29 El eje reproductivo es altamente sensible a las acciones hormonales en el periodo neonatal. Considerando que los fitoestrógenos activan los receptores de estrógenos,31 es importante hacer un manejo adecuado de las fórmulas lácteas para recién nacidos que contengan soya.
Diferentes CDE de origen industrial como el octilfenol (compuesto relacionado con los detergentes, plásticos y pinturas) y el bisfenol A (predominante en los plásticos) han demostrado efectos estrogénicos en animales de laboratorio,32,33 (Cuadro 1) y sugieren la existencia de ventanas de susceptibilidad durante el desarrollo temprano dependientes del sexo.
En animales de laboratorio, la administración prenatal de CDE estrogénicos diferentes a DES, como la genisteína y el octilfenol, también se asocia con masculinización hipotalámica30,34 y alteraciones en la secreción de FSH.35,36
COMPUESTOS ANTIESTROGENICOS
Los compuestos derivados de dioxinas y compuestos similares a dioxinas como los bifenilos policlorados (PBC) se liberan al ambiente por plantas de incineración. Son utilizados en pesticidas, solventes, plásticos, además de ser los más estudiados por su actividad antiestrogénica.37 Los PCB se han identificado en animales y humanos, en muestras de sangre, tejido adiposo, placenta, cerebro y en la leche materna.38 Las dioxinas y PCB funcionan como agonistas del receptor a arilcarbonos, este último interactúa con diversos receptores, como los receptores a estrógenos, y modifica su función normal,39 también están implicados en alteraciones del eje tiroideo.40
El contacto con dioxinas previo a la pubertad aparentemente no tiene impacto en la edad de la menarca; sin embargo, a pesar de no ser significativo, las niñas expuestas a este compuesto antes de los ocho años tienden a mostrar retraso en el inicio de la pubertad.41,42 La exposición temprana a este tipo de compuestos se relaciona con el alargamiento de los ciclos menstruales.43
]]> También existen evidencias de la acción de los CDE antiestrogénicos en el desarrollo de cáncer de mama sensible a estrógenos. Las mujeres de Seveso, Italia (población altamente expuesta a dioxinas por un accidente industrial en 1976), parecen tener menor incidencia de este tipo de cáncer cuando el contacto con el CDE fue durante la infancia,44 mientras que si el contacto fue durante la vida adulta la probabilidad de desarrollar diferentes tipos de cáncer se incrementa.44,45En roedores hembras expuestas a dioxinas durante la gestación se han observado efectos antiestrogénicos transgeneracionales46 (Cuadro 1).
COMPUESTOS ANTIANDROGÉNICOS
Los andrógenos desempeñan un papel crucial en el desarrollo temprano de los machos, de ellos depende la masculiniz ación de los órganos reproductivos y del cerebro. La exposición fetal a compuestos con actividad antagonista al receptor de andrógenos, o inhibidora de la síntesis de los mismos, es asociada con malformaciones urogenitales.9 En el humano estas malformaciones, así como la baja en la fertilidad masculina, forman parte del denominado síndrome de disgenesia testicular (SDT). De acuerdo con su grado de severidad, el cuadro clínico incluye uno o más de los siguientes síntomas: cáncer testicular, hipospadias, criptorquidia y baja calidad del semen.9 En muchos casos la incidencia de SDT se asocia con la región geográfica. En zonas conocidas por la presencia de contaminantes como el DDT y otros CDE, se ha observado alta incidencia de malformaciones urogenitales así como baja proporción de machos respecto a hembras en la fauna silvestre.47 La lista de CDE con actividad antiandrogénica incluye pesticidas como el vinclozolin, y el DDE (metabolito bio–acumulable y poco biodegradable del DDT). También se encuentran compuestos de origen industrial como los ftalatos, dioxinas y PCB, así como otros de uso farmacológico como la flutamida. Los niños expuestos a DDE intrauterina o durante la lactancia presentan hipospadias, criptorquia y politelia.48
En especies de roedores se ha documentado un cuadro similar al SDT por exposición prenatal a flutamida o ftalatos47,49 (Cuadro 1). Los hallazgos en estas especies incluyen ciertos mecanismos involucrados en la baja calidad del semen como el alto índice de apoptosis en los estadios andrógeno–dependientes del desarrollo espermático.50 Además se ha observado demasculinización hipotalámica y conductual por la exposición fetal a dioxinas y PCB.47
En el caso de los antiandrógenos también se ha observado el paso transgeneracional de los efectos a nivel de células germinales. Para el caso particular del vinclozolin los ratones machos expuestos in útero al CDE heredan las alteraciones en la línea germinal hasta por cuatro generaciones. Tales anomalías incluyen baja cuenta espermática debida a la alta incidencia de apoptosis aunada a la baja motilidad espermática.12,51
Los derivados de ftalatos son ampliamente utilizados en la fabricación de plásticos, cosméticos y polímeros como el PVC; están presentes en una gran variedad de materiales con que tenemos contacto cotidiano. En general, los derivados de ftalato no son compuestos con actividad antiandrogénica, sino que están asociados con la inhibición de la biosíntesis de andrógenos52 con lo que conducen a malformaciones urogenitales similares a las ocasionadas por compuesto antagonistas del receptor de andrógenos.47
En la rata, la exposición fetal a ftalatos produce disminución en la expresión testicular de enzimas esteroidogénicas que se traduce en menor síntesis de testosterona52 (Cuadro 1). En roedores machos expuestos a dioxinas durante la gestación se han observado efectos antiandrogénicos que incluyen demasculinización morfológica y conductual47 (Cuadro 1).
]]> COMPUESTOS QUE AFECTAN INDIRECTAMENTE AL EJE REPRODUCTIVO
La función del eje reproductivo depende en gran medida de la correcta función de otros ejes neuroendocrinos como el tiroideo,53 por lo que la exposición a CDE que afectan este eje tiene severas repercusiones en la función reproductiva. La exposición humana a PCB durante el embarazo disminuye las concentraciones circulantes de T3 en la madre,54 lo cual puede dañar al feto, en particular femenino. Un ejemplo del daño provocado por la exposición fetal a este tipo de compuestos es el incremento de las concentraciones de T3, T4 libre y TBG con disminución en TSH que se observa en muestras de sangre de bebés femeninos y que sugiere menor sensibilidad hipotalámica–hipofisaria a T4 libre en las neonatas.40 Otros compuestos que alteran este eje son las sales perclóricas empleadas en el tratamiento de la tiro–toxicosis. El perclorato es un inhibidor competitivo en la captación del yodo por las células foliculares de la tiroides y aumenta el metabolismo de las hormonas tiroideas.55 En la hembra, las hormonas tiroideas son indispensables para el desarrollo y crecimiento folicular. En el estadio preantral, los folículos ováricos presentan numerosos sitios de unión para hormonas tiroideas,53 por lo que en la rata hembra la administración de CDE que afectan al eje tiroideo, también producen alteraciones reproductivas56,57 (Cuadro 1).
PERSPECTIVAS Y CONCLUSIONES
En términos de salud pública, es de gran relevancia el estudio de la programación durante el desarrollo, ya que se ha demostrado el origen de enfermedades metabólicas como la diabetes tipo 2, la obesidad y la hipertensión. Las adaptaciones que sufre un individuo en los estadios más tempranos de su vida, y en respuesta al ambiente intrauterino y posnatal, modifican su organismo a nivel metabólico para asegurar su supervivencia a corto plazo; sin embargo, estas mismas adaptaciones, aunque necesarias, pudieran no ser tan benéficas a largo plazo, y poner en riesgo la salud en la etapa adulta. La extensa presencia de CDE en el ambiente e incluso su acumulación en diversas especies animales, algunas de consumo humano, impacta tanto a la salud como a los ecosistemas. En animales de vida silvestre se han observado alteraciones en la proporción machos:hembras como en el caso específico de Florida, EU, donde la contaminación con DDT no sólo ha ocasionado graves alteraciones ambientales sino que en algunas especies como el lagarto se ha encontrado un alto grado de demasculinización.58 Otra especie afectada en esta región es la pantera, en que la exposición prenatal a CDE ha generado la feminización de los machos haciéndolos menos aptos para la reproducción59. En las zonas geográficas altamente contaminadas se han observado más casos como los anteriores en diversas especies de mamíferos, reptiles y peces; en tales áreas como es el caso de Rusia el consumo humano de carnes y pescados contaminados incrementa la exposición a CDE60.
El estudio de la programación del eje reproductivo por exposición temprana a CDE es de gran importancia. Su implicación en la salud reproductiva de la descendencia incluye alteraciones en el desarrollo sexual, infertilidad y padecimientos como los observados en las "hijas del DES" y el SDT. Aún más, la posible adquisición de improntas genómicas en respuesta al ambiente intrauterino y posnatal adverso, principalmente las generadas en la línea germinal, asegura el paso transgeneracional de tales padecimientos.51 La exposición ocupacional de los padres es otro posible origen de alteraciones reproductivas y endocrinas que podrían ser heredadas a los hijos por mecanismos no genómicos (Figura 1).
Por otra parte, muchos de estos compuestos pudieran tener más de un tipo de actividad endocrina, actuando como agonistas de un receptor y como antagonistas de otro, dependiendo del tejido, la concentración e incluso el estadio de desarrollo. En esta revisión se reseñan los efectos más importantes de la exposición durante el desarrollo temprano, pero hay que tomar en consideración la diversidad de efectos que pudieran presentar compuestos como los PCB e incluso que en general, tanto humanos como animales de vida silvestre están expuestos simultáneamente a más de un compuesto presente en el ambiente.
La mayor parte de los efectos de los CDE han sido detectados mediante estudios epidemiológicos y clínicos; sin embargo, la experimentación con animales nos permite, de una manera controlada, determinar los mecanismos celulares y moleculares implicados en la respuesta fisiológica observada. La integración de los conocimientos generados por estos tres tipos de estudios debe ser una de las prioridades de los planes de salud así como de la investigación biomédica. La identificación de estos mecanismos sería la clave en la prevención de enfermedades, no sólo reproductivas, sino también metabólicas y permitiría la intervención médica en los estadios de vida más tempranos del desarrollo.
AGRADECIMIENTOS
]]> Carolina Guzmán es estudiante del Programa de Doctorado en Ciencias Biomédicas, Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México y fue apoyada por Conacyt (169728) y DGEP, UNAM.
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