Surfactante pulmonar exógeno en adultos con síndrome de dificultad respiratoria aguda
Pulmonary surfactant exogenous in adults with acute respiratory distress syndrome
Yinet Barrese-Pérez,* Angela Olga Hidalgo-Sánchez,‡ Yisel Ávila-Albuerne,* Rolando Uranga-Piña,* Elaine Díaz-Casañas,§ Octavio Fernández-Limia§
*Centro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos (CENCEC), La Habana, Cuba;
‡Ministerio de Salud Pública (MINSAP), La Habana, Cuba; ]]>
§Centro Nacional de Sanidad Agropecuaria (CENSA), San José de las Lajas, Mayabeque, Cuba.
Trabajo recibido: 09-III-2015; aceptado: 08-VII-2015
RESUMEN. Objetivo: Determinar el efecto del surfactante pulmonar (Surfacen®) en la recuperación de la oxigenación en adultos con síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). Material y métodos: Adultos entre 18 y 75 años con SDRA, se incluyeron (48 pacientes) en un ensayo clínico fase II, controlado, aleatorizado y multicéntrico. Un grupo (24) recibió tratamiento de surfactante pulmonar cada ocho horas, durante tres días, en dosis de 100 mg totales, junto al tratamiento estándar (oxigenación y ventilación mecánica). El grupo control (24) sólo recibió el tratamiento estándar. El efecto se evaluó a través del índice PaO2/FiO2, la distensibilidad estática (Cs) y la radiografía de tórax. Otras variables estudiadas fueron la mortalidad, días de intubación, de ventilación mecánica (VM) y de estancia en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI). Resultados: Existieron diferencias estadísticamente significativas (p = 0.0399) entre los grupos en el índice PaO2/FiO2, la Cs (p = 0.005). No hubo diferencias estadísticas en la radiografía de tórax (p = 0.7177), la mortalidad (0.3652), días de intubación endotraqueal (p = 0.2659), de VM (p = 0.3582) y estancia en la UCI (p = 0.2941). Conclusiones: El uso del surfactante pulmonar (Surfacen®) junto al tratamiento estándar en adultos con SDRA mejoró significativamente la oxigenación.
Palabras clave: Surfactante exógeno, síndrome de dificultad respiratoria aguda, adultos.
ABSTRACT. Objective: To determine the effect of the lung surfactant (Surfacen®) in the recovery of the oxygenation in adults with acute respiratory distress syndrome (ARDS). Material and methods: Adults between 18 and 75 years with acute respiratory distress syndrome, were included (48 patients) in a clinical trial phase II, controlled, randomized and multicentric. A group (24) received treatment of lung surfactant every eight hours, during three days, in dose of 100 total mg, next to the standard treatment (oxygenation and ventilation mechanics). The group control (24) alone received the standard treatment. The effect was evaluated through the index PaO2/FiO2, compliance (Cs) and the thorax X-Ray. Other studied variables were the mortality, days of intubation, of ventilation mechanics (VM) and of stay in the Unit of Intensive Cares (UCI). Results: It existed differences statistically significant (p=0.0399) among the groups in the index PaO2/FiO2, compliance (p = 0.005). There were not statistical differences in the thorax X-Ray (p = 0.7177), the mortality (p = 0.3652), days of intubation endotracheal (p = 0.2659), of ventilation mechanics (p = 0.3582) and stay in the UCI (p = 0.2941). Conclusions: The use of the lung surfactant (Surfacen®) next to the standard treatment in adults with ARDS improved oxygenation significantly.
Key words: Exogenous surfactant, acute respiratory distress syndrome, adults.
]]> INTRODUCCIÓN
El síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) es una insuficiencia respiratoria grave debida a edema no hemodinámico causado por aumento de la permeabilidad de la barrera alvéolo-capilar y secundario a daño pulmonar agudo, siendo un problema frecuente en las Unidades de Cuidados Intensivos (UCI). Descrito en 1967 por Ashbaugh et al.1 con una etiología y fisiopatología heterogéneas. El diagnóstico del SDRA está basado en una combinación de criterios clínicos, hemodinámicos y de oxigenación. A partir de las definiciones del Consenso de la Conferencia Americana-Europea (AECC) en 19942 se establecieron los criterios diagnósticos que fueron utilizados hasta que en junio de 2012 se publican las conclusiones de una reunión llevada a cabo en Berlín3 por encargo de la American Thoracic Society, la Society of Critical Care Medicine, ambas de los Estados Unidos de América, en conjunto con la European Society of Critical Care Medicine. El propósito era alcanzar un acuerdo sobre una nueva definición del SDRA que homogeneizara criterios y que permitiera un fácil reconocimiento de la entidad,4 así como una mejor y más racional inclusión prospectiva de pacientes en ensayos clínicos.
Estudios recientes sitúan la incidencia del SDRA entre el 4.6 y 8.1% de los pacientes ingresados en unidades de cuidados críticos, entre el 6.3 y 12.0% de los pacientes que requieren ventilación mecánica (VM) y alrededor de tres millones de personas/año cuando se refieren a la población general.5-7 En Cuba, según el criterio de los especialistas, alrededor del 40% de los pacientes ingresados en las UCI se les diagnostica SDRA.
Las causas del SDRA son múltiples, pero se reconocen con mayor frecuencia: por afección pulmonar directa y por afección pulmonar indirecta, incluyéndose en esta última el síndrome séptico, los traumatismos no torácicos, las transfusiones múltiples y el secundario a cortocircuito cardiopulmonar.8,9
Las tasas de mortalidad por SDRA varían desde un 30 a 75%, y la mayoría de las muertes son consecuencia de un fallo multiorgánico.2,6 La VM con presión positiva al final de la espiración (PEEP) forma parte de la estrategia fundamental del tratamiento en pacientes con fallo respiratorio hipoxémico.8
Los surfactantes exógenos se han utilizado como alternativa en el tratamiento del SDRA en numerosos ensayos clínicos, reportándose en todos un beneficio en la función pulmonar medido a través de la mejoría de la oxigenación, sin reducción significativa de la mortalidad, ni para el tiempo de ventilación, ni la estadía en la UCI.10
En Cuba se desarrolló y se comercializa un surfactante pulmonar natural (Surfacen®) que es obtenido a partir del lavado broncoalveolar de pulmones de cerdo a través de un proceso de purificación de los principios activos del que resulta una composición de fosfolípidos (95%); fundamentalmente dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), proteínas hidrofóbicas (SP-B y SP-C) 1.5% y otros lípidos (3.5%). Es un liofilizado blanco, estéril, conteniendo 50 mg en cada vial.11
El objetivo de este estudio fue determinar el efecto del surfactante pulmonar (Surfacen®) en la recuperación de la oxigenación en adultos con síndrome de dificultad respiratoria aguda.
]]> MATERIAL Y MÉTODOS
Se diseñó un ensayo clínico fase II, multicéntrico, controlado, aleatorizado y abierto con dos grupos de tratamiento. Los comités de ética de investigación humana de las instituciones hospitalarias participantes (17) aprobaron el protocolo de investigación.
Se evaluaron 254 pacientes, de ellos se incluyó a 48 adultos de 18 a 75 años a quienes se les diagnosticó SDRA según los criterios de Consenso de la Conferencia Americana-Europea (AECC) en 1994.2 Se obtuvo el consentimiento informado de los familiares de cada paciente incluido. Los criterios de inclusión y exclusión fueron:
Criterios de inclusión
1. Presencia de SDRA en las primeras 24 horas de diagnosticado, dado por los criterios diagnósticos antes mencionados.2. PEEP > 5 cm H2O.
3. Pacientes cuyos familiares den su consentimiento por escrito de participación en el estudio.
4. Edad comprendida entre 18 y 75 años, ambas inclusive.
Criterios de exclusión
]]>1. Mujeres embarazadas, en período de lactancia o puerperio.2. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
3. Hipersensibilidad al Surfacen® u otro componente de la formulación.
A los pacientes (24) del grupo A se les practicó tratamiento estándar (oxigenación y ventilación mecánica) y se les administró Surfacen® a través del tubo endotraqueal, cada ocho horas, durante tres días hasta completar nueve aplicaciones, en dosis de 100 mg totales. A los pacientes (24) del grupo B se les practicó tratamiento estándar. En ambos grupos se aplicaron los tratamientos concomitantes requeridos para tratar las enfermedades que originaron el SDRA.
El efecto del tratamiento se evaluó a la hora, a las cuatro y a las ocho horas de cada administración de Surfacen® para el grupo A y en el grupo B en esos mismos tiempos a partir de la evaluación inicial, mediante valoración clínica, gasometría arterial y los parámetros de VM. La variable principal fue el índice PaO2/FiO2. En la evaluación final se otorgaron las categorías de paciente respondedor cuando el índice PaO2/FiO2 alcanzó valores mayores a 200 mmHg y evolucionó satisfactoriamente con recuperación del SDRA y paciente no respondedor cuando este índice no alcanzó valores mayores a 200 mmHg y no evolucionó satisfactoriamente a la recuperación del SDRA.
Las variables secundarias fueron la distensibilidad estática (Cs), evolución radiológica, la mortalidad, días de intubación, VM y de estancia en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI).
Se realizaron radiografías de tórax diariamente durante los tres primeros días de tratamiento y al quinto día, valorando la presencia o ausencia de infiltrados inflamatorios en los campos pulmonares. Cada día se clasificó la evolución radiológica en mejoría, estabilidad o empeoramiento según la disminución, mantenimiento o aumento de los infiltrados pulmonares.
Se controlaron las variables de edad, sexo, color de la piel y clasificación de la causa del SDRA (directas e indirectas).
El proceso de aleatorización se realizó a través de sobres sellados, previamente identificados con un código y precisando el tratamiento para cada paciente de acuerdo con una lista aleatoria generada automáticamente en un ordenador y utilizando el sistema Statistica, de manera que el número total de pacientes del grupo A coincidió con los del grupo B.
]]> Para el análisis estadístico se aplicaron los softwares SAS para Windows, versión 9.1.3, SPLUS 6.2 e East 4.0. Se realizaron tests de normalidad para verificar los requisitos de las pruebas t y se hicieron análisis de correlación entre las diversas variables cuantitativas. Además, se emplearon estadígrafos y herramientas descriptivas para ilustrar los resultados, se utilizaron los tests clásicos asociados a tablas de contingencia, como test chi-cuadrada y test exacto de Fisher y se realizaron pruebas de comparación de medias independientes (test T); en casos necesarios, se acudió al test no paramétrico asociado de Mann-Whitney y Wilcoxon. Se consideró diferencia estadísticamente significativa una p < 0.05.
RESULTADOS
La muestra se distribuyó homogéneamente entre los grupos en relación con las características iniciales y demográficas, como se puede apreciar en la tabla 1. El promedio de edad fue de 46 años.
El 25.0% (12 pacientes) interrumpió definitivamente el tratamiento antes de concluir el esquema indicado, no observándose diferencias estadísticamente significativas entre los grupos (p = 0.1824); 6 pacientes (3 de cada grupo) interrumpieron debido a causas no previstas en el protocolo de investigación, dadas por dificultades presentadas con la disponibilidad de reactivos y equipos para las evaluaciones gasométricas de los mismos (tabla 1).
En la tabla 1 se muestra además el comportamiento del tipo de lesión pulmonar, donde no se encontró diferencias estadísticamente significativas.
En el análisis de efecto teniendo en cuenta la evaluación final dada por las categorías de paciente respondedor y no respondedor (tabla 2), se obtuvo significación estadística a favor del grupo A, tanto en el análisis por intención de tratar; (reducción del riesgo absoluto/RRA de 29.16% (IC 95%) y número necesario de pacientes a tratar/NNT de 3.4) como en el análisis por protocolo (RRA de 28.45% (IC 95%) y NNT de 3.5).
En ambos grupos el índice PaO2/FiO2 fue mayor o igual a 200 mmHg en la medida que avanzó el tratamiento. Sin embargo, se evidenció que en el grupo A estos valores fueron mayores e incluso, en determinadas evaluaciones su superioridad fue significativa (figura 1). Por otra parte, el número de veces en que el índice PaO2/FiO2 alcanzó valores superiores o iguales a 200 mmHg fue estadísticamente significativo (p = 0.0170) en el grupo A, que tuvo una media de 12 ocasiones, respecto al grupo B, en que la media fue de ocho momentos.
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El análisis de las variables gasométricas y ventilatorias se muestra en la tabla 3, evidenciándose un comportamiento estadísticamente significativo posterior a tratamiento en las variables FiO2, PEEP y Cs.
Los resultados de la evaluación radiográfica se pueden apreciar en la tabla 4 en cuya respuesta no se encontró diferencias estadísticamente significativas (p = 0.7177).
Los días de intubación endotraqueal, VM y estancia en la UCI no dependieron del grupo de tratamiento al que se aleatorizaron los pacientes, como se muestra en la tabla 5.
En el estudio falleció el 50.0% de los pacientes con un comportamiento similar en ambos grupos.
]]>DISCUSIÓN
Las características de los pacientes incluidos, son similares a las descritas en otros trabajos, sin encontrar diferencias estadísticamente significativas en cuanto al sexo y el color de la piel, aunque predomina el masculino blanco.7,12,13
En cuanto a las causas que provocaron el SDRA en este trabajo no hubo diferencias entre los grupos y fueron las indirectas las más frecuentes. En los ensayos realizados por los grupos de Spragg14 y Willson15 se puso de manifiesto que cuando la causa del SDRA es sistémica se reduce el impacto y la efectividad de la terapia con surfactante exógeno. No obstante se demostró que Surfacen® en las dosis y esquema de tratamiento empleado, fue eficaz en elevar la oxigenación, respuesta que se verifica a través de la relación PaO2/FiO2, que en el grupo A alcanzó valores superiores a 200 mmHg en más de una ocasión con una frecuencia significativa (p = 0.0170) respecto a los reportes del grupo B, así como una reducción del riesgo absoluto a permanecer por debajo de 200 de índice PaO2/FiO2 de 28.45%; lo que está en correspondencia con otros estudios con similar número de pacientes y diferentes surfactantes exógenos.14,16-18 La mejora en la oxigenación incrementa la eficiencia de la ventilación al permitir que disminuyan los valores requeridos de FiO2 y PEEP, así como que aumente la distensibilidad estática, lo que se corrobora en los pacientes del grupo A.
Aunque el número de dosis de Surfacen® no repercutió en la respuesta (p = 0.0930), se conoce que dicho surfactante se metaboliza rápidamente y puede inactivarse con facilidad, por lo que el uso de múltiples dosis como las aplicadas en este estudio se relaciona con una disminución de las complicaciones debidas al SDRA y con la tendencia a la mejora clínica de los pacientes.19
En los pacientes con SDRA se espera que la respuesta radiológica sea tardía debido a la lenta evolución clínica. En este estudio no se detectó diferencias estadísticamente significativas para esta variable independientemente del grupo de tratamiento; sin embargo Rodríguez et al.20 reportaron disminución del proceso inflamatorio en un caso pediátrico, atribuyendo este efecto a las propiedades biofísicas, antinflamatorias y antibacterianas del Surfacen®.
La mortalidad (50%) no se modificó con la administración de surfactante y se corresponde con lo reportado para el SDRA.7,21 En este sentido Kesecioglu et al.22,23 señalan que el tratamiento con surfactante aumenta la supervivencia, lo que se contradice con un estudio posterior realizado por este mismo autor donde disminuyó.12 Spragg et al.14 tampoco encontraron que el tratamiento con surfactante modificara la mortalidad. Importante resulta que, a pesar de que el mayor número de pacientes fallecidos pertenecían al grupo A, las causas de muerte no se relacionaron con la administración del surfactante, sino a las enfermedades de base de los pacientes en el momento en que les fue diagnosticado el SDRA, lo que es característico de esta afección donde la mayoría de las muertes son a causa de fallo multiorgánico.12
En relación con los indicadores hospitalarios se evidenció un comportamiento similar al de otras investigaciones.24 La reducción alcanzada respecto a los días requeridos de VM e intubación endotraqueal y de estancia en la UCI no fue estadísticamente significativa.
Se puede concluir que el tratamiento combinado de la administración de Surfacen® en bajas dosis repetidas junto a oxigenación y VM, resultó eficaz en mejorar la oxigenación, sin modificar la mortalidad, ni los indicadores hospitalarios.
]]>Agradecimientos
Agradecemos a los investigadores de las instituciones hospitalarias los coordinadores de la investigación clínica y coordinadores provinciales de ensayos clínicos su participación y colaboración en el estudio, sin los cuales no se hubiera podido llevar a cabo la investigación.
REFERENCIAS
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Correspondencia:
Dra. Yinet Barrese Pérez
Centro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos (CENCEC).
Calle 5ta. A e/60 y 62, Playa, La Habana, Cuba.
Correo electrónico: yinet@cencec.sld.cu;
yinetbp@infomed.sld.cu
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Notas
Conflicto de intereses:
â€Declaramos que la Ing. Elaine Díaz Casañas y el Dr. Octavio Fernández Limia tienen conflicto de intereses pues son plantilla del centro promotor, pero no participaron en la obtención, registro y evaluación de los datos, sólo en el diseño y en la discusión de los resultadosâ€.
Este artículo puede ser consultado en versión completa en: http://www.medigraphic.com/neumologia