Importancia de los linfocitos T γδ en la respuesta inmunitaria de los bovinos
Importance of γδ T lymphocytes in the bovine immune response
Carlos Ramón Bautista Garfas*
* Centro Nacional de Investigación Disciplinaria en Parasitología Veterinaria, Instituto Nacional de Investigaciones Forestales, Agrícolas y Pecuarias, Carretera Federal Cuernavaca–Cuautla núm. 8534, km. 11.5, 62550, Jiutepec, Morelos, México.
]]>Recibido el 19 de abril de 2010
Aceptado el 10 de diciembre de 2010.
Abstract
The bovine γδ T lymphocytes conform a very important cell subset, not completely understood, which provides protective immune responses to the bovines. Their roles in non–specific and acquired immune responses of bovines are analyzed and discussed, including those of γδ T cells from other species.
Key words: bovine lymphocytes, immune response, γδ T lymphocytes.
Resumen
Los linfocitos T γδ de los bovinos constituyen una subpoblación de células T importante, no completamente comprendida, que lleva a cabo respuestas inmunitarias protectoras de dichos rumiantes. Se analiza y discute su papel, tanto en la respuesta inmunitaria no–específica como en la adquirida de los bovinos, incluyendo la de células T γδ de otras especies.
]]> Palabras clave: linfocitos de bovino, respuesta inmunitaria, linfocitos T γδ.
Introducción
Los linfocitos T se originan de los progenitores linfoides en el tejido hematopoyético de la médula ósea y se diferencian en el timo (órgano linfoide primario). Las células T maduras después se dirigen a los órganos linfoides secundarios periféricos, incluyendo otro tejido linfoide (por ejemplo, los ganglios linfáticos, bazo y tejido linfoide asociado con mucosas –MALT, entre otros) que virtualmente cubren todo el cuerpo, y también a la circulación para conformar parte de los linfocitos recirculantes. Los bovinos, como otras especies de vertebrados, presentan dos subpoblaciones principales de linfocitos T: los que expresan el receptor de T (TCR) αβ para antígenos extraños y los que expresan el TCR γδ. Sin embargo, los bovinos tienen una proporción de linfocitos T γδ circulantes mucho más grande que la que se observa en otras especies.1 En este sentido, se ha sugerido, con base en la observación, que los porcentajes de linfocitos T γδ en sangre periférica varían tanto entre las distintas especies de vertebrados que éstas pueden ser clasificadas como "γδ alta" o "γδ baja".2 Entre las especies"γδ baja" se incluye a los humanos y ratones (2–5%)3, 4 y en las especies "γδ alta" se incluye a las gallinas (15%),5 cerdos (24%)6 y ganado bovino (20–40% y hasta 70% en neonatos)7–9 (Figura 1).
La concentración alta de células T ?d en rumiantes y cerdos se atribuye a la presencia de una subpoblación de células T ?d que expresa la molécula workshop cluster 1 (WC1) en rumiantes y el ortólogo en cerdos. WC1 y ortólogos han sido identificados solamente en artiodáctilos, incluyendo rumiantes, cerdos y camélidos.10, 11 La información disponible actualmente sugiere que ésta es una población única de células T ?d que ha evolucionado en artiodáctilos. La concentración de linfocitos T WC1– ?d identificada en rumiantes y cerdos es similar a la concentración observada en humanos y ratones.12, 13 El análisis de las células T ?d en gallinas no ha revelado una explicación de la alta concentración de las células T γδ. En este contexto, se ha demostrado que las células T ?d de ave son heterogéneas, tanto en las características del antígeno CD8, como en la localización tisular y sus características funcionales como la proliferación y la expresión de ARNm.14 Recientemente se caracterizaron anticuerpos de reacción cruzada para el estudio de las poblaciones de linfocitos T ?d en caballos y muchas especies de primates.15 Otras especies en las que se ha identificado linfocitos T ?d son borregos,16 cabras,17 perros,18 gatos,19 ratas,20 conejos21 y cuyes.22
Los linfocitos T ?d son los primeros linfocitos T que se desarrollan; se pueden encontrar en sitios de entrada al organismo (tejidos asociados con células epiteliales, tales como el intestino, la mucosa pulmonar y la piel), se acumulan durante la infamación y están involucrados en las respuestas inmunitarias contra un amplio espectro de agentes patógenos. Se ha indicado que en todas las especies de vertebrados estudiadas hasta la fecha, los linfocitos T γδ están presentes de manera abundante en los epitelios y que la mayoría de sus funciones se desconoce.23
¿Son los linfocitos T γδ el eslabón entre las respuestas inmunitarias innata y adquirida?
Se ha señalado que muchas de las respuestas de los linfocitos T γδ parecen estar dirigidas contra agentes patógenos como bacterias, virus y parásitos24 e incluso se ha sugerido que los linfocitos T γδ pudieran representar el primer paso en la evolución de la inmunidad adaptativa, reforzando la defensa gastrointestinal contra la invasión microbiana como resultado de un traumatismo incrementado por las lesiones e infecciones cuando los primeros peces hospederos desarrollaron una mandíbula.25 En este sentido, se ha observado que los linfocitos T γδ de bovino responden directamente a los patrones moleculares asociados con patógenos (PMAP) a través de la expresión de receptores para PMAP, por lo que se ha sugerido que los linfocitos T γδ desempeñan un papel relevante en la respuesta inmunitaria innata26 y se ha propuesto que actúan como eslabón entre las respuestas inmunitarias innata y adquirida.27–29 En los tejidos asociados con células epiteliales y sitios de infamación, las células del sistema inmunitario innato, tales como las células mieloides, células epiteliales, células dendríticas y algunas células T especializadas, incluyendo las células T γδ, pueden encontrar microbios invasores vía reconocimiento de PMAP. En las células T γδ, los PMAP, tales como preparaciones con lipopolisacárido crudo (LPS), inducen la expresión selectiva de algunas quimiocinas, como la proteína infamatoria de macrófago–1γδ (MIP–1γδ) y la MIP–1γδ.26 En el análisis global de expresión de genes, se ha observado que los linfocitos T γδ de bovino expresan transcritos para distintos receptores de PAMP, incluyendo receptores carroñeros (scavenger), como el CD36, receptores tipo Toll y CD11b, entre otros.29 Aunque recientemente se demostró la expresión de CD36 en linfocitos T γδ de bovino, se ha señalado, sin embargo, que la importancia de estos receptores en las respuestas a PMAP por dichas células, no ha sido suficientemente explorada.29 Se ha sugerido que la respuesta a PMAP induce una sensibilización de células T γδ que da por resultado una respuesta más vigorosa a vías de señalización de citocinas y antígeno. Los linfocitos T γδ activados por PMAP se definen por la regulación de un número selecto de citocinas, que incluyen MIP 1 alfa y MIP 1 beta, y por antígenos, como el receptor de superficie alfa de IL2 (IL–2R alpha) y CD69, en ausencia de un marcador prototípico de una célula T γδ activada, el IFN–γδ. Las células T γδ activadas por PMAP son más capaces de proliferar en respuesta a IL–2 o IL–15 en ausencia de antígeno. Asimismo, los PMAP como la endotoxina, el peptidoglicano y el beta–glucano son agentes efectivos para sensibilizar células T γδ, pero los más potentes agonistas antígeno–independiente, definidos hasta la fecha, son los taninos oligoméricos condensados producidos por algunas plantas.30 En este contexto, se ha demostrado que el genoma de los bovinos (Btau_3.1) contiene un repertorio grande y diverso de genes del receptor delta de las células T (TRD), cuando se compara con los genomas de las especies "T γδ baja", lo que sugiere que las células T γδ de bovino tienen un papel importante en la función inmunitaria, puesto que se podría predecir que dichas células se unen a una gran variedad de antígenos.31
]]> Papel de los linfocitos T γδ de bovino en infecciones por agentes patógenosEn relación con el apartado anterior, se ha observado que los linfocitos T γδ actúan contra diversos agentes patógenos: virus, bacterias y parásitos. En el Cuadro 1 se presentan algunos de los patógenos que son reconocidos por los linfocitos T γδ de bovino.
Con respecto al estudio de agentes patógenos en bovinos y linfocitos T γδ, llama la atención el interés mostrado a las infecciones por micobacterias.27,36,37
Funciones de los linfocitos T γδ
El interés por conocer las funciones de los linfocitos T γδ, particularmente de rumiantes, ha estimulado la investigación en esta área en las últimas dos décadas, lo que ha dado por resultado un mayor conocimiento de las actividades biológicas de estos linfocitos, entre las que se incluyen la presentación de antígeno a otros linfocitos, inducción de células efectoras, memoria inmunitaria, modulación de la respuesta inmunitaria, producción de citocinas, reconocimiento de moléculas conservadas en patógenos y vigilancia inmunitaria en mucosas (Cuadro 2).
¿Es posible inducir respuestas inmunitarias protectoras a través de la activación de linfocitos T γδ?
Se ha indicado que en todas las especies estudiadas hasta la fecha, los linfocitos T γδ están presentes de manera abundante en epitelios, como son los de los tractos respiratorio,55 gastrointestinal,56,57 reproductivo58,59 y piel;9,23,60,61 asimismo, se ha señalado que muchas de las funciones de esta subpoblación de linfocitos T son todavía desconocidas.62–64
Manipulación de la respuesta inmunitaria a través de la activación de linfocitos T γδ
El interés por conocer de qué manera actúan las diferentes células que conforman el sistema inmunitario y de qué forma pueden ser estimuladas artificialmente, es la base para desarrollar vacunas o inmunoterapias para prevenir o controlar las distintas enfermedades que afectan al hombre y sus animales domésticos. En este contexto, se ha demostrado en distintos ensayos que la vacunación contra diferentes agentes patógenos es capaz de inducir linfocitos T γδ protectores. En el caso de los bovinos, se ha demostrado que los linfocitos T γδ de animales vacunados, pero no los de bovinos no–vacunados con un herpesvirus 1 (BHV1) vivo modificado, mostraron un aumento significativo en la expresión de CD25 cuando se incubaron in vitro con BHV1.65 Similarmente, se ha observado que la inmunización de bovinos con Cowdria ruminantium induce linfocitos T γδ con actividad protectora.35 En otra serie de experimentos se demostró que los linfocitos T WC1+ γδ protectores son generados en respuesta a la vacunación contra Leptospira borgpetersenii en bovinos66–68 y que la respuesta protectora está dirigida al útero, órgano blanco de la infección por Leptospira, lo que coincide con la observación de que los linfocitos T γδ representan la mayor población de linfocitos T en el útero de los rumiantes.58,59 Además, la inmunización de bovinos con la vacuna muerta de Leptospira induce una población de linfocitos T WC1+ γδ de memoria.68 Asimismo, se ha sugerido que en humanos vacunados con BCG (Bacilo Calmette–Guérin) de Mycobacterium bovis se desarrollan células T γδ de memoria, que dan reacción cruzada con antígenos presentes en los microorganismos del complejo Mycobacterium tuberculosis.46 En este orden, otros investigadores demostraron que los linfocitos T γδ de cerdos jóvenes son amplificados funcionalmente por la inmunización con la vacuna BCG de M. bovis, sugiriendo que dicha subpoblación celular desempeña un papel importante en la respuesta inmunitaria adquirida, generada por la vacunación con BCG.69 Asimismo, se ha demostrado que los linfocitos T γδ de humano sensibilizados y amplificados, vía células dendríticas infectadas con BCG, se manifiestan como una población de células citotóxicas de memoria que expresan una cantidad elevada de perforina, y que son eficientes matando monocitos infectados con micobacterias.70
En otro ensayo se demostró que la vacunación con la vacuna viva contra el virus de la viruela del canario en humanos, induce linfocitos T γδ que producen Interferon–γδ de manera incrementada, lo que sugiere que se pudiera amplificar una respuesta inmunitaria de memoria tipo 1.71 En este contexto, estudios llevados a cabo en ratones sugieren que linfocitos T γδ protectores constituyen una población inducida por la inmunización con esporozoitos irradiados de Plasmodium yoelii, que es capaz de disminuir la carga parasitaria pre–eritrocítica, lo que representaría una población efectora significativa que puede ser inducida por la vacunación.72
]]> Por otro lado, se ha observado que la inmunidad tipo Th1 inducida por células dendríticas infectadas con BCG sobre células T CD4 vírgenes, fue incrementada por células T γδ activadas con fármacos como BrHpp (bromohydrin–pyrophosphate) o Zol (zoledronate), lo que sugiere que las drogas que activan a células T γδ podrían ser utilizadas para amplificar la inmunidad tipo Th1 inducida por BCG.73 Los linfocitos T γδ comparten funciones similares con las células dendríticas, como la captación y presentación de antígeno,74 y con otros linfocitos innatos, NK (asesinos naturales) y NK–T (T asesinos naturales), la actividad citotóxica y tumoricida, además de la estimulación de la maduración de células dendríticas.75,76 En este sentido, se ha sugerido la manipulación del sistema inmunitario a través de la estimulación de los linfocitos T γδ para amplificar la maduración de las células dendríticas por medio del uso de moléculas no peptídicas derivadas de diferentes microorganismos con el objeto de desarrollar nuevas vacunas o inmunoterapias.77,78Con base en lo anterior, sería conveniente averiguar si la inmunidad protectora inespecífica conferida por la inoculación de Lactobacillus casei en ratones contra los parásitos Trichinella spiralis, en donde se observó un incremento en la producción de interferon–γδ79 y Babesia microt,80 depende, y en qué grado, de la estimulación de linfocitos T γδ. Asimismo, la observación de que al inocular L. casei dos días antes de la aplicación de la vacuna mixta contra babesiosis bovina, se incrementa la efectividad de la misma al desafío81 sugiere evaluar la participación de dicha población celular en la protección ya que se registró un incremento de la producción de interferon–γδ (determinado por PCR en tiempo real) en los grupos de animales tratados solamente con L. casei y con L. casei y la vacuna, en comparación con los grupos de bovinos testigo y solo tratados con la vacuna. En este contexto, se ha indicado que los linfocitos T γδ son productores de interferon–γδ.36,68
La información analizada indica que los linfocitos T γδ conforman una población de células T que desempeña diversas actividades como son la regulación de la respuesta inmunitaria, producción de citocinas, actividad citotóxica, presentación de antígeno, reconocimiento de patrones moleculares asociados con patógenos, memoria inmunitaria, entre otras y que interaccionan con otras células inmunitarias como las células dendríticas y los linfocitos NK y NK–T. En el caso del genoma bovino Btau_3.1, se ha demostrado la existencia de 13 miembros en la familia de genes WCI y es probable que su diversidad contribuya a las diferencias funcionales que se han observado entre las poblaciones de células T γδ.31 Sin embargo, todavía quedan por conocer muchas funciones y establecer con certeza cuál es su participación en la respuesta inmunitaria, con el objeto de diseñar nuevas vacunas e inmunoterapias para el control de enfermedades de los bovinos. Por ejemplo, una de las actividades que se han sugerido para los linfocitos T γδ de bovino, es su participación en la protección de edad contra la infección por Babesia spp,39 pero que no se ha demostrado experimentalmente, lo que tendría implicaciones importantes para el control de la babesiosis bovina.
En cuanto a la capacidad de los linfocitos T γδ de generar una gran variedad de receptores de antígeno82,83 se ha propuesto que estas células desempeñan un papel importante en una variedad de procesos homeostáticos de inmunidad innata y adaptativa84 y no–inmunitarios, así como en situaciones patológicas a través del reconocimiento de diferentes antígenos, control de infecciones y modulación del desarrollo de tumores.85 En este sentido, recientemente se demostró que los linfocitos T γδ de humano son capaces de inducir respuestas robustas de linfocitos efectores CD8+ Tγδ.86 Similarmente se ha demostrado que los linfocitos T γδ proporcionan un estímulo temprano esencial de IFN–γ que condiciona a las células dendríticas para una sensibilización eficiente de linfocitos T CD8+ y el pleno desarrollo de una respuesta protectora,87 lo que no solamente dilucida en parte el papel de los linfocitos T γδ y las células dendríticas en las interacciones entre las respuesta inmunitaria temprana y la respuesta inmunitaria adaptativa posterior, sino que también ayuda en el diseño de enfoques novedosos para el desarrollo de una vacuna eficiente contra tuberculosis —administrada vía mucosas— por medio de la manipulación de linfocitos T γδ.88
Con relación a lo anterior, en un estudio reciente se demostró que los eosinóflos de humano expresan un receptor γδTCR/CD3 con características similares al receptor γδTCR de los linfocitos T γδ. Los autores han propuesto que dicho receptor contribuye a las respuestas innatas contra micobacterias y tumores e incluso puede representar una interacción adicional entre células mieloides y células linfoides,89 hallazgo que esclarece un poco mas el funcionamiento de la compleja respuesta inmunitaria de los vertebrados.
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