Ácido retinoico y función pulmonar
Retinoic acid and pulmonary function
Elías Parra–Hernández*, Héctor Nava–Reyes*, Pedro Zamudio–Cortés*
* Departamento de Investigación en Genética, INER.
]]>Correspondencia:
Elías Parra–Hernández.
Departamento de Investigación en Genética.
Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias.
Calzada de Tlalpan 4502, colonia Sección XVI. México, DF., 14080.
Teléfono: 5666–45–39, extensión 256.
e–mail: elias27eph@yahoo.com
Trabajo recibido: 24–01–2005 ]]> Aceptado: 03–III–2005
RESUMEN
El ácido retinoico (AR) es el principal metabolito de la vitamina A y es esencial, tanto en el desarrollo embrionario como en mantener el crecimiento en el organismo adulto. Asimismo, el AR es importante en periodos durante los cuales hay una proliferación celular acelerada, como ocurre en el desarrollo pulmonar. En el pulmón de los mamíferos el AR induce la formación y septación alveolar durante el desarrollo y periodo posnatal, pero este evento no sucede en el pulmón adulto. Sin embargo, hay evidencia que señala que el AR induce una regeneración alveolar completa cuando los alveolos han sido destruidos por tratamientos nocivos. En este artículo revisamos algunos de los efectos que tiene el AR en el desarrollo y regeneración pulmonar, así como su importancia terapéutica en enfermedades pulmonares.
Palabras clave: Vitamina A, ácido retinoico, regeneración, daño pulmonar.
ABSTRACT
Retinoic acid (RA), the main metabolite of vitamin A (retinol) is essential for both normal embryonic development and maintenance of differentiation in an adult organism. RA is important during periods of rapid cell proliferation, such as when development of lung occurs. In the mammalian lung RA induces alveoli formation and septation in the development and postnatal period but in the adult mammalian lung this event cannot be induced. Nevertheless, there is evidence that RA induces the complete regeneration of alveoli that have been destroyed by noxious treatments. In this paper, we review some of effects of RA in the development and regeneration of the lung and its importance in the therapy of pulmonary diseases.
Key words: Vitamin A, retinoicacid, regeneration, pulmonary damage.
]]> INTRODUCCIÓN
Desde hace muchos años se ha estudiado la importancia que tiene la vitamina A (retinol) y el ácido retinoico (AR), principal metabolito, como reguladores en el desarrollo embrionario y el crecimiento. También se ha investigado la relación que tiene la vitamina A en el desarrollo pulmonar en etapas pre y posnatales. Recientemente ha surgido un interés primordial en esta relación debido a datos que indican que el AR tiene un papel regenerativo en el daño pulmonar. Son muchos los factores que están interrelacionados en la regulación del metabolismo y expresión genética asociados con el retinol (RO) y el AR, tanto a nivel celular como tisular, muchos de los cuales se observan en el pulmón.
El objetivo principal de este artículo es ofrecer una revisión de algunos de los efectos que tiene el AR en el metabolismo, desarrollo y regeneración pulmonar; así como analizar algunos de los resultados que se han obtenido con respecto a este último punto, lo cual podría llevar a proponer este compuesto en el tratamiento de enfermedad pulmonar.
FUNCIÓN BIOLÓGICA DE LA VITAMINA A
Los micronutrientes desempeñan una función metabólica vital, debido a que están involucrados en la mayoría de las reacciones y rutas bioquímicas conocidas. En la dieta se pueden encontrar muchos de los micronutrientes que los seres vivos necesitan, entre los cuales se encuentran carbohidratos, ácidos grasos, proteínas, aminoácidos, minerales y vitaminas1.
La palabra vitamina proviene del latín vita que significa vida y de la palabra amina la cual deriva de tiamina (vitamina B12) ya que fue éste el primer factor alimenticio preparado de forma pura. Si bien, el término vitamina A se ha utilizado para denotar compuestos químicos específicos, como el RO o sus esteres, en la actualidad este término se utiliza como un nombre descriptivo para compuestos liposolubles que son similares en cuanto a estructura y actividad biológica al RO, incluyen al RO, retinal (RA), y AR (Figura 1). Un término más general, retinoide, incluye compuestos naturales con actividad de vitamina A y análogos sintéticos independientemente de si éstos cuentan con actividad biológica. En la actualidad, son más de 10,000 los retinoides que se han aislado o sintetizado químicamente debido a sus aplicaciones farmacológicas2,3.
En 1913, Davis y McCollum4 y, casi al mismo tiempo, Osborney Mendel5, observaron que las ratas no podían desarrollarse de forma normal con una dieta purificada compuesta por hidratos de carbono, proteínas, grasas y minerales, a menos que se añadiera a ésta mantequilla, aceite de hígado de bacalao o extracto de yema de huevo. Dedujeron que estas sustancias contenían un factor, hasta ese momento desconocido, que era indispensable para el crecimiento y desarrollo normal de estos animales. A dicho factor se le denominó liposoluble A.
Durante los años veinte se estableció la importancia del papel biológico de la vitamina A mediante estudios de restricción que mostraron cambios característicos en pollos y cerdos adultos, que incluyeron queratinización del epitelio, xeroftalmia, ceguera y degeneración nerviosa asociados a la médula espinal que resultaron en pérdida de coordinación y síntomas de enfermedad del nervio motor6,7. Por el mismo tiempo, Steenbock y Coward8 demostraron que el β–caroteno (CAR), componente normal de las plantas, puede reemplazar en la dieta a la vitamina A, estableciendo con ello el papel de ciertos carotenoides como pro–vitamina A, pero no fue sino hasta que se sintetizó la vitamina A y el CAR en forma pura que, se iniciaron investigaciones más precisas de sus efectos en el organismo9.
La vitamina A tiene funciones importantes mediadas por diferentes formas de la molécula; por ejemplo, el RO se requiere para un funcionamiento adecuado de la retina, regula eventos involucrados en la diferenciación, proliferación y muerte celular en varios tejidos, y participa regulando el crecimiento del niño y del adulto, se requiere en la espermatogénesis en el hombre y para la concepción y el desarrollo normal del embrión, en la mujer. El AR mantiene la diferenciación y crecimiento en el organismo adulto, sin embargo, es insuficiente para regular la gestación completa del embrión. Con base en esto, es interesante observar que para mantener las funciones de la vitamina A se requiere de la interacción de varios retinoides10–15.
]]>EFECTOS ADVERSOS Y USOS TERAPÉUTICOS DEL ÁCIDO RETINOICO
La relevancia biológica del RO y sus derivados, principalmente el AR, toma interés durante la embriogénesis en donde el exceso o la deficiencia producen severas anomalías, tanto en modelos experimentales como en el humano. Hale16, en 1933, reportó que embriones de cerdo desarrollados bajo condiciones de deficiencia en vitamina A presentaron anoftalmia, en otras especies se observaron defectos en el sistema nervioso central (SNC [hidrocefalia y espina bífida]), ojo (anoftalmia y microftalmia), cara (paladar hendido), dentición, oído (otosclerosis), extremidades, sistema urogenital (ovarios ectópicos, pseudohermafroditismo y defecto renal), pulmón (hipoplasia) y corazón (septación ventricular incompleta, defectos de septación aorticopulmonar y valvulus communisy17–19.
El tipo de experimentos opuestos, en los cuales se administra un exceso de RO al embrión, comenzó hasta 195320, cuando la ruta metabólica de la vitamina A se estableció y se identificó al AR como el principal compuesto con actividad biológica en la célula. El AR, pero no el RO, fue altamente teratogénico para mamíferos gestantes afectando múltiples sistemas, incluyendo el SNC (microcefalia, exencefalia, hidrocefalia y espina bífida), ojo (anoftalmia, exoftalmia y microftalmia), cara (labio y paladar hendido, anormalidades craneales, hipoplasia maxilar y mandibular), oído (ausencia o deformación), extremidades (acortamiento, ectrodactilia, sindactilia), atresia esofágica y anal, hipoplasia tímica, corazón (trasposición cardiovascular, hipoplasia aórtica), además de defectos en útero, riñon, tiroides y pituitaria21. Es importante señalar que las alteraciones observadas en modelos experimentales son muy similares a las reportadas en humanos22, también de que la presencia de poco o mucho AR es dañino para el embrión, cuyas células se encargan de regular de manera estricta los niveles endógenos de este compuesto para obtener un balance correcto.
A pesar de los efectos adversos ocasionados por la administración de AR, ha mostrado ser eficiente en el tratamiento de desórdenes de la piel como el acné quístico, psoriasis y otras dermatosis queratinizantes23–25. Debido a la capacidad que tiene el AR para regular el crecimiento de células con mutaciones, se ha evaluado como preventivo y terapéutico en una gran variedad de lesiones malignas y premalignas en el humano incluyendo cáncer de piel, cabeza y cuello, pulmón, hígado, glándula mamaria, leucoplaquia, leucemia promielocítica aguda (LPA) y síndromes mielodisplásicos26. Hoy día, el AR se utiliza para inducir remisión en la LPA, teniendo una respuesta satisfactoria hasta en un 90% si se utiliza como monoterapia27. Por otro lado, este metabolito puede activar genes involucrados en el desarrollo pulmonar y promover la septación y crecimiento alveolar en los periodos pre y posnatal28. Asimismo, se conoce que hay una relación entre el nivel de RO y el grado de obstrucción de las vías aéreas, estudios realizados en modelos animales sugieren que el AR promueve la reparación y/o realveolización de lesiones del parénquima pulmonar asociadas a enfisema.
METABOLISMO Y MECANISMO DE ACCIÓN DEL ÁCIDO RETINOICO
Las investigaciones realizadas desde hace muchos años han tenido el propósito de responder a las preguntas ¿Qué es el AR? y ¿Cuál es su modo de acción? El AR es una molécula endógena que se deriva del RO y se encuentra en el vertebrado en desarrollo y en el adulto, tiene un peso molecular bajo (300 Da), es lipofílico y su distribución tisular está regulada por enzimas que lo sintetizan y eliminan. El RO se obtiene del hígado de pescado, huevos, leche, mantequilla y plantas, y se ingiere de la dieta en forma de retinil esteres (RE) o como carotenoides, de los cuales el más importante es el CAR (Figura 2). En la luz intestinal los RE se hidrolizan a RO por la acción de enzimas retinil–éster hidrolasas (REH), y de esta forma es absorbido por los enterocitos, en donde el RO es unido a la proteína celular de unión al retinol tipo II (CRBP–II) para ser esterificado por medio de la enzima lecitin–retinol aciltransferasa (LRAT) antes de ser transportado a través del torrente circulatorio. El CAR pasa al enterocito en donde es reducido a RA y posteriormente a RO por reacciones realizadas por las enzimas caroteno–15, 15' dioxigenasa (CDIO) y la retinal reductasa (RETRED), respectivamente. Para su transporte, los RE se unen a otros lípidos de la dieta en los quilomicrones (QM) y de esta forma circulan en la sangre de donde aproximadamente el 75% son tomados por los hepatocitos. En estas células, los RE son hidrolizados a RO por medio de REH; este RO puede seguir dos rutas: ser secretado por los hepatocitos en la circulación o ser transportados a las células estrella (también llamadas células almacenadoras de grasa, lipocitos o células Ito) para su almacenamiento. En los hepatocitos y células estrella el RO se une a la proteína celular de unión al RO tipo I (CRBP–I); para poder ser transportados en la circulación, el RO forma un complejo con la proteína de unión al RO (RBP) y con la transterritina (TTR) (complejo RO–RBP–TTR). En el torrente circulatorio el complejo RO–RBP–TTR representa el 90–95% de la vitamina A presente en la circulación y de esta forma es transportado a los órganos blanco, entre ellos ojo, piel, tejido adiposo, riñon, testículos, médula ósea y pulmón. El almacenamiento del RO en el hígado es en forma de RE y se calcula que del 80 al 90% de ellos se encuentra en las células estrella. Aún no está bien descrito cuál es el mecanismo de transporte y almacenamiento que sigue el RO en este tipo de células29–33.
La célula blanco toma el RO unido a la RBP por medio del receptor para RBP presente en la membrana plasmática. Dentro de la célula el RO se une a la CRBP–I y es transformado a RA, por la acción enzimática de RO o alcohol deshidrogenasas (RoDH o ADH), y posteriormente a AR por medio de la retinaldehído deshidrogenasa (RALDH). Este AR se metaboliza a productos inactivos, ácido 4–oxo–retinoico, ácido 4–hidroxi–retinoico, ácido 18–hidroxi–retinoico y ácido 5,8–epoxy–retinoico, por medio de dos citocromos P450 (CYP26A1 y CYP26B1), y finalmente se excreta34–37 (Figura 3).
El AR y su isómero, el ácido 9–cis–retinoico (9–cis–RA), actúan por medio de receptores; para que esto se lleve a cabo, ambos compuestos son transportados al núcleo por medio de la proteína celular de unión al ácido retinoico (CRABP). No se sabe realmente si el AR y el 9–cis–RA son producidos por rutas enzimáticas diferentes o si pueden ser interconvertidos por isomerización38,39. El AR ejerce influencia sobre la actividad genética del núcleo debido a su unión con factores de transcripción activados por ligando que son los receptores del ácido retinoico (RAR) y los receptores X de retinoides (RXR). El humano, la rata y el ratón cuentan con tres tipos de RAR (α, β y γ) y tres de RXR (α, β y γ), cada uno de los cuales tiene varias isoformas. La manera de actuar de los receptores es por medio de la formación de heterodímeros (RAR/RXR) que reconocen secuencias consenso conocidas como elementos de respuesta al ácido retinoico (RARE)40–42 (Figura 3).
]]> Con lo anterior, podemos observar que existen varios puntos en los cuales la respuesta celular al AR está regulada por: a) la ingesta de RO de la sangre, b) la participación de enzimas que convierten el RO a AR, c) la presencia de receptores RAR y RXR, y d) la colaboración de reguladores y represores que interactúan con RAR y RXR.
FUNCIÓN DEL ÁCIDO RETINOICO EN EL DESARROLLO PULMONAR
El desarrollo del tejido pulmonar involucra la formación de un pulmón primitivo a partir del endodermo del tubo digestivo del embrión y la ramificación de las vías aéreas, este evento consta de tres fases de maduración: fase pseudoglandular, en la cual hay una ramificación aérea continua; fase canalicular, en donde se observa adelgazamiento del epitelio y diferenciación celular; y fase de estado sacular, con presencia de una rápida proliferación de fibroblastos intersticiales, gemación alveolar, septación y diferenciación del epitelio en células tipo I y II43–45. La participación del AR en la formación del pulmón se estableció con los hallazgos de que los fetos de ratas alimentadas con una dieta deficiente en RO muestran agenesis del pulmón izquierdo o un primordio pulmonar rudimentario; dicho efecto se atribuyó a un mecanismo del desarrollo asociado con la deformación del canal laringotraqueal, fenotipo que se rescata por la reintroducción de vitamina A en la dieta de la madre en los días 10 y 11, antes de que el primordio pulmonar se haya formado17
Durante su desarrollo, el pulmón está compuesto de dos capas tisulares: el epitelio y el mesénquima. El epitelio produce factores de crecimiento (por ejemplo, factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento transformante [TGF–β] y proteasas como las metaloproteínas de la matriz) e interacciones célula–célula, además, dirige la proliferación de fibroblastos y los depósitos de matriz. Por su parte, el mesénquima también produce factores de crecimiento (epidérmico, humano, fibroblastos 7, TGF–α y TGF–β) y moléculas de la matriz (colágena, elastina y proteoglicanos)46,47. La expresión de muchos de los factores en estas capas tisulares está regulada temporal y espacialmente por el AR.
La mayoría de las células adquieren RO del plasma, aunque algunos órganos como el pulmón, cuentan con REH y pueden adquirir RO directamente de la hidrólisis de RE. Estudios sobre desarrollo embrionario y acumulación de RO en rata muestran tres fases durante el periodo gestacional: la primera fase (días 7–9) se caracteriza por la acumulación de altas concentraciones de RO en el embrión, principalmente en el pulmón; la segunda fase (días 11–14) involucra la transferencia de RO–RBP de la madre al feto, y la tercera fase (días 16–20) marca el inicio de la producción de RBP por el feto44. La acumulación de RO en el pulmón fetal se debe en gran parte a que este órgano cuenta con fibroblastos que tienen la capacidad de almacenar RO en forma de granulos lipidíeos, estas células son llamadas células intersticiales lipídicas (LIC) y son capaces de sintetizar AR49,50.
En el pulmón, el AR modula varios aspectos de la diferenciación celular y del metabolismo de la matriz por medio de la interacción con receptores específicos, como el RAR–α que se ha asociado con la diferenciación del epitelio y los cambios estructurales durante la transición del estado pseudoglandular a canicular; el RAR–β que incrementa la transición del estado sacular hasta alcanzar un estado terminal con la inducción de células epiteliales tipo I y II; el RAR–γ que está asociado a células del mesénquima, donde se encuentran las LIC que rodean las paredes alveolares, alcanzando niveles importantes durante la septación alveolar51,52.
El análisis genético de los receptores RAR y RXR ha demostrado la importancia de la señalización del AR en el desarrollo del pulmón por la formación de heterodímeros. Estudios realizados con ratones knockout indican que RAR–α contribuye en la regulación de la formación de alveolos después del periodo perinatal, pero no durante el mismo, mientras que RAR–β es un inhibidor de la formación alveolar durante el periodo perinatal funcionando como un regulador negativo del mismo53,54. Además de identificar a estos receptores como moléculas importantes en la formación alveolar también demuestran que son reguladores periodo–específico de la formación de alveolos. La ausencia de RAR–γ se asocia con defectos en el cartílago traqueal, así como con la carencia de alveolos o con el aspecto agrandado de los mismos; además, los animales que carecen de RAR–γ mueren después de nacer55. Asimismo, el estudio de receptores RXR indica que RXR–α y RXR–β intervienen en la maduración del tejido pulmonar. La ausencia de RXR–α se asocia con retraso en la maduración del pulmón, hígado e hipoplasia de la pared ventricular cardiaca56,57. En este sentido, las observaciones realizadas por McGowan son muy interesantes, ya que en esos experimentos los ratones que carecen de RAR–y–RXR–α tienen una falla importante en la septación de los sáculos alveolares que constituyen la región de intercambio gaseoso en el pulmón inmaduro58. El trabajo de McGowan, asociado a los reportes de que RAR–γ revierte el enfisema en ratas, sugiere que este receptor, formando heterodímeros con RXR–α es un elemento nuclear clave por medio del cual el AR induce la formación de alveolos59. Así, estos estudios genéticos revelan el importante papel que tiene el ácido retinoico y los receptores RAR y RXR en la formación alveolar, como también que este compuesto puede inducir nueva actividad genética que incluye la regeneración de tejidos y órganos.
REGENERACIÓN PULMONAR INDUCIDA POR EL ÁCIDO RETINOICO
]]> Como hemos visto, el AR es una molécula que se requiere en el desarrollo y maduración del pulmón, al igual que las moléculas implicadas en su señalización, su metabolismo, así como los receptores con los cuales interactúa. Esto demuestra que todos estos elementos deben estar presentes en la regeneración pulmonar y/o que la falta de regeneración se debe a la falla de alguno de ellos.Durante el desarrollo embrionario y en el periodo posnatal hay formación de alveolos y división o septación alveolar, tanto en humanos como en ratones. Después de este periodo, la septación alveolar y la formación de alveolos se detiene. Si consideramos que la función principal de este órgano es mantener un intercambio gaseoso adecuado, el cual depende del área de superficie de intercambio gaseoso (ASIG), compuesta en su mayoría por alveolos, entonces una ASIG inadecuada conduce a enfermedades en las cuales el área formada es insuficiente para mantener el intercambio gaseoso ocasionando disnea, hipoxia y muerte celular. El AR tiene la capacidad de inducir la reparación y regeneración alveolar, por lo que las enfermedades que afectan el área de intercambio gaseoso pueden ser tratadas con AR para regenerar el tejido dañado60.
En la formación alveolar las enzimas encargadas de la síntesis del AR (RALDH–1 y RALDH–2) se encuentran presentes en el periodo posnatal y se expresan en células del parénquima y del mesotelio pleural cuando hay incremento en la proliferación celular de los alveolos, sugiriendo que el AR participa en este proceso61. Pero ¿Podrá el AR inducir la formación alveolar cuando ésta se ha perdido o cesado? En 1997, Massaro y Massaro reportaron los resultados de un estudio en el cual demuestran que el tratamiento con AR en ratas adultas, puede revertir las condiciones patológicas del enfisema experimental62. En estos experimentos los animales fueron tratados con una enzima proteolítica, elastasa, para inducir daño pulmonar, enzima que es liberada por varias células pulmonares cuando hay alteraciones en el funcionamiento del pulmón, lo que conduce a la patogénesis del enfisema. La instilación intratraqueal de elastasa es un modelo experimental que induce edema perivascular y daño hemorrágico pulmonar; posteriormente, el pulmón se vuelve enfisematoso perdiendo su elasticidad y los alveolos aumentan de volumen y se deforman. Estos cambios estructurales se deben a la reducción del contenido de elastina y a la ruptura de las fibras de esta proteína que soportan la arquitectura pulmonar indicando que el daño a los componentes de la matriz y del tejido conectivo son las principales causas de este padecimiento. Por otro lado, la elastasa tiene la capacidad de dañar el epitelio aéreo y las células del endotelio vascular. La pérdida de la integridad estructural y de la función pulmonar inducida por elastasa, en modelos animales, pueden ser representativas de los cambios que ocurren en el enfisema humano63–65.
En los experimentos realizados por Massaro y Massaro, la administración diaria (12 días) de AR mantiene el volumen pulmonar promedio, el número de alveolos, la distancia entre las paredes alveolares y la ASIG. Los autores atribuyeron dichos hallazgos al proceso de septación inducido por el AR que divide los alveolos y aumenta el área de intercambio gaseoso. Asimismo, empleando otros modelos experimentales hay reportes que indican que el AR tiene la capacidad de restaurar la destrucción alveolar66–69. Sin embargo, otros estudios indican que el AR no puede revertir el daño pulmonar asociado a la instilación de elastasa ni el ocasionado por humo de cigarro, uno de los principales inductores de enfisema pulmonar en el humano70–73.
El empleo de animales de laboratorio en el estudio del daño pulmonar no permite hacer una clara asociación entre los cambios histológicos y las alteraciones en la función pulmonar inducidos por elastasa. Nishi y colaboradores, reportaron que la administración de AR a conejos no revierte los cambios en la función pulmonar ni evita la disminución en la ASIG74. Estos efectos contradictorios sugieren que la reparación de la estructura alveolar no necesariamente tiene que inducir un mejoramiento en la función pulmonar. Mao y colaboradores, administraron AR (50 mg/m2/d) a pacientes con enfisema pulmonar severo75; sin producirse mejoría en la tomografía computarizada, ni en parámetros fisiológicos, mostrando que el AR falló en revertir el daño por enfisema; nos preguntamos si el admitir pacientes en edad avanzada y con enfisema severo, además de la marcada disminución en las concentraciones plasmáticas de AR observadas, haya influido en los resultados.
La discrepancia encontrada en los diferentes estudios respecto al efecto terapéutico del AR en el daño por enfisema pulmonar se puede deber, en parte, a la variabilidad de las concentraciones utilizadas y a la duración del tratamiento, lo cual conduce a una interpretación equivocada de los resultados.
CONCLUSIONES
El AR tiene un papel primordial en el desarrollo embrionario, en la homeostasis celular y en mantener el desarrollo posnatal en muchos tejidos, incluyendo el pulmón. Aunque muchas de las respuestas observadas en el manejo del AR parezcan ser contradictorias, es evidente que este compuesto tiene la capacidad de normalizar el funcionamiento celular.
En la actualidad, el AR se emplea con éxito en el manejo de desórdenes dermatológicos y en la anemia promielocítica aguda, pero su uso en enfermedades pulmonares como el enfisema, se encuentra aún en sus inicios. La capacidad del AR para regular procesos celulares in vivo está asociada con una elevada incidencia de efectos adversos como toxicidad de la piel y de mucosas, hiperlipidemia, alteraciones visuales, dolor de cabeza, náuseas, pérdida de cabello, fatiga, etcétera, por lo que se debe tener cuidado al emplearlo terapéuticamente, buscando incrementar su eficacia y reducir su toxicidad; así, es muy importante la investigación orientada a la búsqueda de dosis y duración adecuadas para el uso terapéutico del AR. También hay que definir los mecanismos moleculares por los cuales el AR puede inducir regeneración y reparación alveolar. Por último, hay que analizar la posibilidad de que este compuesto pueda tener algún efecto profiláctico y/o inducir la regeneración alveolar y reversión del daño pulmonar en sus etapas iniciales. Este tipo de investigaciones, así como estudios clínicos, son necesarias para disminuir la incidencia de enfermedades como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la cual amenaza con elevar la incidencia de mortalidad a nivel mundial76,77.
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