Luis Torre–Bouscoulet* Jorge Salas–Hernández* María E.Y. Furuya
Efecto de la rhDNasa sobre la obstrucción bronquial irreversible en adultos con asma grave
Effect of rhDNase on irreversible bronchial obstruction in severe adult asthma
Mario H. Vargas* Luis Torre–Bouscoulet* Jorge Salas–Hernández* María E.Y. Furuya
]]> * Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias.
Hospital de Pediatría, Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS.
Correspondencia:
Dr. Mario H. Vargas.
Unidad de Investigación.
Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias.
Calzada de Tlalpan 4502, colonia Sección XVI. México DF, 14080.
Teléfono (52–55) 5665–0043, fax (52–55)5665–4623 ]]>
e–mail: mhvargasb@yahoo.com.mx
Trabajo recibido: 17–1–2005
Aceptado: 02–11–2005
RESUMEN
Introducción: En algunos pacientes asmáticos la obstrucción de las vías aéreas no puede ser revertida por tratamiento broncodilatador y/o corticosteroideo. Esta obstrucción irreversible se ha atribuido a la remodelación de las vías aéreas, pero otros mecanismos, como el taponamiento mucoso, no se han explorado.
Objetivo: Evaluar si la rhDNasa, enzima ampliamente usada para fluidificar el moco respiratorio en la fibrosis quística, mejora las variables espirométricas y la calidad de vida de pacientes con asma grave.
Pacientes y métodos: Diez pacientes adultos (6 mujeres) con asma grave, dependientes de corticosteroides, recibieron nebulizaciones diarias de 2.5 mg de rhDNasa durante 14–28 días. Se realizaron espirometrías por lo menos cada semana, evaluando la capacidad vital forzada (FVC), el volumen espiratorio forzado al primer segundo (FEV1, la relación FEV1/ FVC y el flujo espiratorio máximo (PEF). Los cambios espirométricos se evaluaron mediante análisis de regresión. Se aplicó un cuestionario de calidad de vida antes y al final del tratamiento.
Resultados: Las variables espirométricas no cambiaron en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, al menos un paciente tuvo mejoría de la función pulmonar, de acuerdo con las pendientes ascendentes estadísticamente significativas en la FVC, el FEV1 y la relación FEV1/FVC. Aunque otros sujetos también tuvieron cambios ascendentes (2 pacientes) o descendentes (2 pacientes) de las pendientes, éstos sólo ocurrieron en una de las variables espirométricas. Como grupo, los pacientes mostraron tendencia a la mejoría en la calidad de vida.
]]> Conclusiones: Aunque la rhDNasa no modifica la obstrucción bronquial irreversible en la gran mayoría de los pacientes con asma grave, una pequeña proporción de ellos podría obtener algún efecto benéfico.Palabras clave: Asma, rhDNasa, dornasa alfa, taponamiento mucoso, obstrucción bronquial.
ABSTRACT
Background: In some asthma patients airway obstruction can not be reverted by bronchodilator and/ or corticosteroid treatment. This irreversible obstruction has been attributed to the remodeling process of airways, but other mechanisms such as mucus plugging have not been explored.
Objective: To evaluate if rhDNase, an enzyme extensively used to fluidize the mucus in cystic fibrosis, improves spirometric variables and quality of life of asthmatic patients.
Patients and methods: Ten adult patients (6 females) with severe corticosteroid–dependent asthma received daily nebulizations of 2.5 mg rhDNase during 14–28 days. Spirometries were performed at least at weekly intervals to evaluate the forced vital capacity (FVC), forced expiratory flow at the first second (FEV1, the FEV1/FVC ratio and peak expiratory flow (PEF). Changes in spirometric variables were assessed by regression analysis. An asthma quality of life questionnaire was applied before and at the end of treatment.
Results: Spirometric variables did not change in most patients. However, pulmonary function improved in one patient, according to the statistically significant ascending slopes in FVC, FEV1 and FEV1/FVC. Although other subjects also had ascending (2 patients) or descending (2 patients) slopes, these changes only occurred in one spirometric variable. As a group, there was a trend for improvement in quality of life.
Conclusions: Although rhDNase does not modify the irreversible bronchial obstruction in most patients with severe asthma, a small proportion of them might obtain some beneficial effect.
Key words: Asthma, rhDNase, dornase alpha, mucus plugging, bronchial obstruction.
]]>INTRODUCCIÓN
Una característica del asma es la reversibilidad de la obstrucción de las vías aéreas después de la administración de un broncodilatador, con o sin la adición de un corticosteroide; en algunos pacientes persiste obstrucción que no puede ser revertida aun con dosis altas de corticosteroides1–5. Esta obstrucción irreversible se ha atribuido a cambios estructurales de las vías aéreas conocidos como "remodelación"6–8, que incluyen engrasamiento de la pared bronquial, metaplasia mucosa, hiperplasia y/o hipertrofia de miofibroblastos y miocitos y depósito subepitelial de colágenas I, IlI y V, pero aún quedan interrogantes al respecto5,7. Los sujetos que fallecen durante una exacerbación grave de asma tienen intenso taponamiento mucoso de la luz bronquial9–11. Además, desde hace mucho tiempo se sabe que los pacientes con asma moderada o grave pueden expectorar moldes bronquiales de moco solidificado (llamados espirales de Curschmann)12, lo que sugiere que el moco se compactó dentro de las vías aéreas periféricas. Por tanto, es razonable sospechar que la oclusión parcial o total de bronquios pequeños o bronquiolos debida a taponamiento mucoso puede ser una causa más de la obstrucción irreversible que se observa en pacientes con asma grave.
La DNasa I recombinante humana (rhDNasa) se ha usado ampliamente en el tratamiento de la fibrosis quística. La molécula fragmenta el DNA extracelular contenido en el moco, por lo que disminuye la viscoelasticidad de éste y lo transforma de un gel denso a un líquido fluido en cuestión de minutos13. Un gran número de estudios controlados multicéntricos (revisados por Kearney y Wallis)14 han demostrado la eficacia de la rhDNasa aerolizada en pacientes con fibrosis quística estable, en quienes la espirometría mejora progresivamente15,16.
En los pacientes con fibrosis quística, el moco tiene un alto contenido de DNA, que varía de 4 a 14 mg/mL17, de modo que el efecto benéfico de la rhDNasa no es sorprendente. Por el contrario, en el moco respiratorio de los pacientes asmáticos hay una concentración mucho menor de DNA, de alrededor de 7µg/mL18. A pesar de esta gran diferencia en el contenido de DNA, algunos informes de casos aislados han confirmado que la rhDNasa fluidifica los tapones mucosos de pacientes con asma grave, ya que su administración directa dentro de los bronquios taponados produce una rápida resolución de la obstrucción19–23. Por tanto, es probable que la rhDNasa posea algún otro mecanismo para fluidificar las secreciones, además de su bien conocida actividad enzimática. En este sentido, un estudio en fibrosis quística encontró que la rhDNasa mejora el transporte mucociliar modificando el patrón de fosfolípidos del moco24, mientras que otros muestran que las mucinas de pacientes neumópatas contienen 25 a 40% de lípidos25, y que la compactación del moco en los que mueren en estado asmático es principalmente debida a los lípidos26.
Por lo anterior, el objetivo del presente estudio fue investigar si la nebulización diaria de rhDNasa en pacientes asmáticos con obstrucción bronquial irreversible podría producir un aumento de los volúmenes y flujos espiratorios y/o una mejoría en la calidad de vida.
PACIENTES Y MÉTODOS
Este fue un estudio prospectivo llevado a cabo en el Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias (INER), en la ciudad de México. Se invitó a participar en el estudio a pacientes adultos con asma grave dependiente de corticosteroides27 y atendidos en la Clínica de Asma. Estos pacientes habían tenido en los últimos tres meses síntomas asmáticos (sibilancias y disnea) de forma casi ininterrumpida, así como un patrón espirométrico de tipo obstructivo, a pesar del uso frecuente de broncodilatadores y corticosteroides inhalados (>1 mg de beclometasona o su equivalente) u orales. Aunque la investigación se diseñó originalmente como un estudio clínico controlado, el grupo control fue eliminado subsecuentemente debido a que los primeros tres pacientes que recibieron placebo (solución salina fisiológica), tuvieron una alta frecuencia de exacerbación de los síntomas asmáticos durante su nebulización. El protocolo fue aprobado por los comités Científico y Bioético del INERy cada paciente firmó una carta de consentimiento informado antes de ingresar al estudio. No se incluyeron pacientes que tuvieran alguna otra enfermedad pulmonar crónica, insuficiencia respiratoria grave, historia de participación en protocolos de investigación con rhDNasa, mujeres embarazadas o lactando. Se les pidió a los pacientes que mantuvieran las mismas dosis de los corticosteroides inhalados u orales durante el estudio. Se permitió el uso de agonistas β2 de acción rápida hasta cuatro horas antes de cada una de las evaluaciones espirométricas. Antes del inicio del estudio y al final del mismo se le pidió a cada paciente que contestara la versión española del Asthma Quality of Life Questionnaire28, validada por Sanjuas y colaboradores29. Este cuestionario consta de 32 preguntas, agrupadas en cuatro áreas (síntomas, respuestas a estímulos ambientales, limitación de actividades y disfunción emocional). Cada pregunta tiene siete posibles respuestas que otorgan una calificación del 1 al 7 (mientras menor es la calificación final, mayor gravedad del asma).
Todos los pacientes se nebulizaron diariamente con 2.5 mg de rhDNasa (Pulmozyme®, Laboratorios Roche, México), incluyendo fines de semana, ya sea en el propio Instituto o en su domicilio, siendo la duración total del tratamiento de 14 ó 28 días. La primera nebulización siempre se realizó en el INER con el fin de corroborar la ausencia de efectos secundarios, además de enseñar el procedimiento a aquellos pacientes que se nebulizaron en sus hogares. Las nebulizaciones fueron hechas antes de las 10:00 a.m. usando un nebulizador comercial (Hudson Updraft II, Temecula, CA). En aquellos pacientes nebulizados en el Instituto se les realizó una espirometría casi todos los días, antes de la nebulización de rhDNasa. En aquellos nebulizados en su domicilio, las espirometrías se realizaron por lo menos cada semana.
]]> Las espirometrías fueron hechas usando un espirómetro portátil (modelo Pony, Cosmed SRL, Italia), con el paciente sentado y sin pinzas nasales. Se pidió a los pacientes que realizaran un máximo de ocho maniobras de espiración forzada, hasta obtener los criterios de aceptabilidad y reproducibilidad recomendados por la American Thoracic Society (ATS)30. Las variables espirométricas evaluadas fueron FVC, FEVr relación FEV1/FVC y PEF, todas ellas expresadas como porcentaje del valor ideal predicho, de acuerdo con las fórmulas de Quanjer31.Las calificaciones del cuestionario de calidad de vida, obtenidas antes y al final del estudio, fueron comparadas mediante la prueba de Wilcoxon. Las modificaciones de las variables espirométricas durante el estudio se evaluaron mediante la pendiente de la línea de regresión. La probabilidad de que la pendiente fuera diferente de cero se evaluó mediante una prueba t32. Los datos se analizaron mediante el programa estadístico Prophet v5.0 (BBN Technologies, Cambridge, Mass.). La significancia estadística se fijó en p<0.05 bimarginal. Los datos en el texto se muestran como promedio ± error estándar (EE).
RESULTADOS
Se estudiaron 10 pacientes (6 mujeres y 4 hombres) que recibieron nebulizaciones diarias de rhDNasa. Las características de la población estudiada se muestran en la Tabla I; su edad promedio (±EE) era de 52.6±3.4 años (extremos, 34–66 años), y todos tenían asma de larga evolución durante 27.6±3.9 años (extremos, 7–52 años). La espirometría inicial mostró un patrón obstructivo en la mayoría de los pacientes. Los valores básales, expresados como porcentaje del valor predicho fueron FVC, 75.9±5.7%; FEV1 53.9±4.4%; relación FEV/FVC, 71.5±4.0%, y PEF, 54.7±8.8%.
Las tendencias temporales de las variables espirométricas, evaluadas a través de las pendientes de las líneas de regresión se muestran en la Tabla II. Como se puede observar en esta Tabla, un paciente (sujeto 3) tuvo pendientes ascendentes estadísticamente significativas en la mayoría de las variables espirométricas. Cambios aislados, en una variable, también se observaron en otros pacientes, ya sea con pendientes ascendentes (sujetos 5 y 10) o descendentes (pacientes 8 y 9). Puesto que la ATS recomienda que se evalúen los cambios en el FEV1 para vigilar la gravedad de la obstrucción de las vías aéreas33. Los resultados individuales de esta importante variable espirométrica se muestran en la Figura 1.
La comparación entre el cuestionario de calidad de vida inicial y final mostró una clara tendencia para que los pacientes refirieran mejoría de los síntomas al final del estudio. Sin embargo, sólo el área de respuesta a estímulos ambientales alcanzó significancia estadística (Figura 2)
DISCUSIÓN
En algunos pacientes asmáticos la obstrucción de las vías aéreas no puede ser revertida con el uso de broncodilatadores y corticosteroides, fenómeno que se ha atribuido principalmente al proceso de remodelación de las vías aéreas. En el presente estudio exploramos la posibilidad de que el taponamiento mucoso de las vías aéreas constituya un mecanismo adicional de dicha obstrucción. Nuestros resultados muestran que en la mayoría de los pacientes asmáticos la nebulización de rhDNasa por hasta 28 días no produjo cambios notables en las variables espirométricas, lo que sugiere que el taponamiento mucoso no es un factor importante de la obstrucción irreversible. Sin embargo, por lo menos en uno de los 10 pacientes se observó una mejoría progresiva en casi todos los parámetros espirométricos. Por tanto, es posible que cuando menos en una pequeña proporción de pacientes con asma grave el taponamiento mucoso represente un componente obstructivo adicional. Es poco probable que el tipo de tratamiento antiasmático haya influido en esta mejoría, ya que este último no se modificó durante el estudio. De forma interesante, otros pacientes tenían pendientes ascendentes o descendentes en variables espirométricas aisladas. Esta inconsistencia en la respuesta a la rhDNasa se ha observado también entre los pacientes con fibrosis quística, la enfermedad que constituye la principal indicación terapéutica de la rhDNasa. En un estudio reciente15 administramos rhDNasa nebulizada a 21 niños mexicanos con fibrosis quística, y encontramos que al final de los tres meses de tratamiento, sólo el 62% de ellos tenían un incremento significativo del FEV1, mientras que los restantes no mostraron cambios espirométricos debidos al medicamento.
]]> Aunque se ha publicado que algunos pacientes con exacerbaciones graves de asma y complicaciones por taponamiento mucoso obtienen un efecto benéfico con la rhDNasa1 es posible que la composición del moco producido durante un ataque de asma sea diferente a la del moco producido durante periodos intercrisis, lo que podría explicar la ausencia de efecto de la rhDNasa en nuestro estudio. En apoyo a esta posibilidad, se ha demostrado que pacientes con exacerbaciones de asma tienen una cantidad notablemente mayor de células inflamatorias en su expectoración, en comparación con las fases estables de la enfermedad34. Más aún, en los ataques graves de asma, los neutrófilos parecen ser el tipo celular predominante en el proceso inflamatorio, en lugar de los eosinófilos observados en el asma crónica35,36. Además, en el estudio antes mencionado la mejoría en la espirometría de los niños con fibrosis quística sólo alcanzó significancia estadística a los tres meses de nebulizaciones diarias de rhDNasa15. Portante, una posibilidad más para explicar el casi nulo efecto de la rhDNasa en el presente estudio es que no se alcanzó la duración óptima del tratamiento, y por ello se requerirían de estudios más prolongados para corroborar esta especulación.El fracaso de la rhDNasa para producir mejoría de las variables espirométricas en la mayoría de los pacientes, contrasta con los resultados del cuestionario, puesto que muchos pacientes refirieron algún grado de mejoría en su calidad de vida. Esta discrepancia concuerda con la falta de congruencia entre las mediciones funcionales respiratorias y la percepción de los síntomas, tal como ha sido previamente descrito37–39.
Las limitaciones potenciales del estudio son la falta de un grupo control y la variabilidad en el número y momento preciso de los estudios espirométricos. Sin embargo, hasta donde sabemos, éste es el primer estudio que investiga la casi obvia posibilidad de que el taponamiento mucoso intenso pueda estar participando en la obstrucción irreversible observada en pacientes con asma grave. Nuestros resultados sugieren que un pequeño número de pacientes con obstrucción irreversible de las vías aéreas debida a asma grave podrían obtener una leve mejoría espirométrica mediante la nebulización diaria de rhDNasa durante dos a cuatro semanas. Por tanto, se requieren mayores estudios para corroborar esta posibilidad.
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