Ergotamina
Ergotamine-Migrane
Fernando Zermeño
Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía Manuel Velasco Suárez, Subdirección de Neurología.
Correspondencia:
Fernando Zermeño. ]]>
Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía Manuel Velasco Suárez. Subdirección de Neurología.
Insurgentes Sur 3877. Col. la Fama.
14269 México D.F.
Recibido: 20 febrero 2003.
Aceptado: 17 marzo 2003
RESUMEN
La ergotamina ha sido aceptada universalmente como tratamiento primario de la migraña. Esta sustancia derivada del hongo claviceps purpurea es conocida desde la antigüedad y usada como tratamiento de la migraña desde 1883 seguido por numerosas publicaciones; sin embargo, otros autores no están de acuerdo y piensan que actúa como placebo. La ergoytamina se absorbe en el tracto gastrointestinal y se excreta en la bilis. Los distintos estudios son contradictorios y recomendamos el uso de medicamentos simples y si no actúan se puede usar la ergotamina en diferentes formas y si falla después de tres ataques abandonarse.
Palabras clave: ergotamina, migraña, diferentes métodos de uso, resultados.
]]>ABSTRACT
Ergotamine has being used and accepted as a good meted for treatment of migrane. This sustance is product of a fungas the claviceps purpurea that was known for many centuries and was used for migrane treatment since 1883 and followed by many publications. However other autors think that is only a placebo. Ergotamine is absorbed at gastrointestinal tract and secret with bile. The contradictory studies can be reduced that if the drug is not efective in three treatments should be changed.
Key words: ergotamine, migrane, differemt ways of use, results.
No hay muchos conocimientos de cómo tratar la migraña. Hay conferencias nacionales e internacionales en forma regular, los trabajos proliferan, artículos aparecen en forma frecuente en los medios de información proclamando nuevos remedios (manipulación cervical y biofeedback). Que están de moda, la radio local la TV y el teléfono intentan educar a la sociedad.
Sin embargo, la cefalea nunca es un síntoma aislado aunque en un ataque de migraña; para el paciente es el principal motivo de queja y lo que más quiere que le curen. También el tratamiento debería de basarse en el conocimiento de la patogenia del ataque, aliviar o prevenir el dolor por la alteración de los mecanismos fisiológicos. Desafortunadamente el doctor se encuentra en desventaja considerable. No hay una definición satisfactoria de migraña, la patogenia se conoce poco y la severidad, frecuencia y tipo de los ataques de migraña varía de manera considerable: algunos pacientes continúan trabajando mientras que otros se incapacitan totalmente.
Los animales de investigación no sufren migraña y el músculo liso vascular está lejos de tener propiedades funcionales uniformes; no sólo las venas difieren de las arterias y de las arteriolas sino los vasos de sitios diferentes pueden diferir de otros en su actividad funcional.
Por más de 40 años la ergotamina ha sido el tratamiento para el ataque agudo de migraña; no obstante, su mecanismo de acción no es completamente conocido solo el apoyo clínico de su eficacia: no hay duda que la ergotamina desde su introducción en la terapéutica ha permanecido como la droga principal en el tratamiento del ataque agudo de migraña (Saxena, Vlaam-Schluter-1974), La ergotamina es la droga de elección en el tratamiento de los ataques de migraña alrededor del mundo (Tfelt Hansen-1980) el tartrato de ergotamina es la droga consistentemente más efectiva en el tratamiento de ataques agudos 12 pero no está apoyada por seguimientos clínicos.
]]> ¿Cuál es la acción de la ergotamina?
Existe la referencia de una pústula maligna en la espiga del grano de centeno en un retablo Asirio de 600 A.C. y epidemias de ergotismo crónico (fuego sagrado o fuego de San Antonio) causado por comer centeno contaminado por el hongo claviceps purpúrea ocurridos en Europa a lo largo de la Edad Media. El hongo es negro; como espuela ligeramente curva en la cabeza del grano y el nombre de ergot es derivado del francés palabra que significa espolón de gallo. Sin embargo, a pesar de que el ergot en el siglo 17 fue causa de estas epidemias continuaron hasta el siglo 20 y la última probablemente en Francia en 1951 10.
Entre los alcoloides del ergot se encuentra la ergotamina, ácido lisérgico, bromocriptina, metisergida que poseen un gran espectro de acciones farmacológicas.
La ergotamina fue aíslada por Stoll en 1918 pero su estructura química se conoció hasta 1951 y se sintetizó por Hoffman Frey y Ott en 1961.
La ergotamina es un aminoácido del ergot y dentro del rango terapéutico tiene cuatro propiedades básicas 10.
Vasoconstrición: resulta de la acción directa de la ergotamina sobre los alfa adreno receptores y se ha mostrado que está vaso constricción selectiva en la circulación carotídea al menos en el perro (Saxena 1974) y en el mono 6 se piensa puede ser un simple reflejo acumulado diferido de la droga que llega a sitios activos causados por diferencias en el flujo sanguíneo y dilución de la droga.
Aellig y Berde 1 demostraron que la acción de la ergotamina depende del tono vascular preexistente. Si el tono fue alrededor de 4 RU (IRU=l unidad de resistencia =mm de Mercurio por mL por minuto) resulta vaso construcción pero si la resistencia vascular es alta se presenta vasodilatación. Esta acción bifásica puede ser un factor importante en determinar su efecto sobre las circulaciones craneal y extracraneal. En resumen el efecto vaso constrictor está aumentado por la síntesis de prostaglandinas. En la cual probablemente resulta del potente efecto vaso constrictor causado por la ergotamina 32.
Sensibilización del músculo liso
In vitro se ha demostrado sensibilización del músculo liso a la estimulación simpática de drogas estimulantes posiblemente causada por inhibición de la captura de noradrenalina pero ésta hipótesis es controvertida.
]]>Antagonismo a la serotonina
Tanto in vitro como in vivo se ha confirmado el efecto inhibitorio de la ergotamina sobre las respuestas presoras causadas por la serotonina en el músculo liso vascular (Saxena1974) pero se necesitan concentraciones elevadas para inhibir el efecto estimulante sobre el músculo liso no vascular (bronquios o intestino) 13.
Inhibición del reflejo baroreceptor vasodilatación
Noradrenalina I.V. suficiente para elevar la presión sanguínea, sistémica causa vasodilatación periférica resultante del reflejo baroreceptor activo inhibido por el centro vaso motor. El tartrato de ergotamina inhibe este reflejo, el sitio de inhibición es periférico.
Altas concentraciones de ergotamina tienen un efecto inhibitorio sobre el efecto oclusivo carotideo inhibiendo la liberación de tiramina provocada por espasmo pulmonar y por captura de monoamina volviéndose un agente bloqueador de los alfa adreno receptores inhibiendo la liberación de la transmisión neuronal autónoma.
¿Dónde podría actuar la ergotamina en un ataque de migraña?
A pesar de las investigaciones en la última década la patogenia de la migraña permanece aún sin entenderse. Los hallazgos experimentales son complejos y difíciles de evaluar y comprender y a veces contrapuestos. La teoría clásica de constricción de los vasos intracraneales seguida de vaso dilatación de las arterias extracraneales con constricción de capilares del cuero cabelludo permanece en términos simples para darse corno cierto. Estudios con Xenon 133 intracarotídeo han confirmado la reducción del flujo sanguíneo el cual puede ser global 28 o regional 34 durante el aura y parece estar. causada por vasoconstricción arterial y no arteriolar. La causa de la vaso constricciónes objeto de mucho debate. Muchos cambios bioquímicos se han encontrado pero los que más se han estudiado son los papeles de la noradrenalina, serotonina y plaquetas. En un enfoque ecléctico puede resumirse corno sigue: El paciente con migraña tienen genéticamente determinada una inestabilidad neurovascular.
]]> Varios factores (tiramina y hipoglicemia ) disparan la liberación de noradrenalina neuralla cual aumenta la agregación plaquetaria y actúa sobre las alfa Adreno receptores causando vasoconstricción. La agregación posiblemente ayudada por la serotonina (factor liberador) ejemplo: ácidos grasos o tiramina liberan serotonina y adenosina trifosfato de las plaquetas. Ambas: serotonina y adenosina trifosfato causan agregación plaquetaria más tarde resumiendo la serotonina causa constricción de las arterias extracraneales pero posiblemente dilata los capilares del cuero cabelludo. Algunos estudios han demostrado una caída de la serotonina del plasma al inicio del ataque migrañoso con el correspondiente aumento del ácido hidroxiindol acético en la orina. La caída de la serotonina parece ser específica de la migraña y no se ha encontrado en pacientes con cefalea tensional, vómitos o estrés 23.La reserpina que es un depletor de serotonina que frecuentemente provoca migraña en pacientes suceptibles y la cefalea se alivia con Serotonina I.V. 18 . Más apoyo al papel de la Serotonina en un mayor rol en la migraña se basa en los estudios de la conducta de las plaquetas. Durante los períodos libres de cefalea en los migrañosos tienen una respuesta alta de agregación a la adenosina difosfato más que los pacientes controles; durante el aura la agregación aumenta y se cae en la fase de cefalea 7.
La causa de la cefalea se conoce poco. Tanto el flujo extra corno intracraneal (sanguíneo) aumentan durante la cefalea y puede persistir después de que la ergotamina ha mejorado dicho aumento.
Se ha postulado que la acidosis láctica pos-isquémica confirmada por aumento de lactato y baja de nivel de bicarbonato en el LCR es responsable de la hiperperfusión 34 pero no parece tener relación la duración y severidad de la isquemia con la severidad de la cefalea.
En resumen, cefalea severa no se encuentra en pacientes que tienen anoxia cerebral por otras causas como por ejemplo T.l.A.S. Hay otros factores posiblemente prostaglandinas que son liberadas por serotonina jugando un papel importante. La vaso-dilatación per se no es responsable de la cefalea corno cuando se presenta por otras razones como después de la inhalación de dióxido de carbono tampoco hay cefalea. Muchos investigadores apoyan la hipótesis de respuesta de inflamación local estéril, el edema resultante y el efecto irritante de la serotonina sobre la pared del vaso asociado a la liberación de otras sustancias vasoactivas e inflamatorias como Quininas Prostaglandinas e Histamina. Otros han sugerido un mecanismo más central resultando el dolor por una alteración funcional de neurotransmisores en el sistema nociceptivo ocasionado por la serotonina 35.
No hay una teroría que tenga una explicación adecuada para los pródronos como aumento del estrés, hambre, sed, sensación de bienestar etc., y la selectividad de la vasoconstricción, ya que los síptomas prodrómicos ocurren a veces, durante toda la cefalea, tampoco hay explicación para la unilateralidad del dolor.
La ergotamina tiene un gran espectro de actividades farmacológicas pero su efectividad es casi seguro resultado de sus propiedades vasoconstrictoras 15 . Se mostro que la ergotamina intravenosa reducía la amplitud del pulso de la arteria temporal superficial y de la occipital en un rango del 50% la reducción inicia inmediatamente con un máximo a los 35 minutos con un descremento de la intensidad de la cefalea la cual declina paralelamente con la baja de la amplitud de la pulsación.
También se demostró en un paciente durante craneotomía que la ergotamina I.V. redujo el 20% del diámetro de la meníngea media y en otro paciente no tuvo el mismo efecto en la meníngea media, cerebral media y sus ramas. Un estudio posterior en 16 pacientes confirmó que la ergotamina I.M. no alteró el flujo sanguíneo cerebral 16 . En contraste otros estudios más recientes en pacientes durante un ataque de migraña y con asimetría significativa de la arteria temporal en cuanto a pulsación usando fotopletismografia durante la compresión de la carótida común y la temporal superficial los autores concluyen una contribución de la circulación intra craneal en la cefalea 23.
Mientras que el antagonismo de la ergotamina con la Serotonina no hay explicación satisfactoria. Un estudio reciente sobre receptores opiaceos mostró que la serotonina es necesaria para inhibir la transmisión de la sensación dolorosa. La ergotamina (molécula) tiene el mismo anillo indol que la serotonina; durante la cefalea los niveles de serotonina bajan y se le ha postulado que la ergotamina puede aliviar la cefalea por reemplazar a la serotonina permitiendo a los opiaceos endógenos inhibir los impulsos dolorosos aferentes 30.
]]> El papel de la ergotamina en el tratamiento
La ergotamina fue usada por primera vez en el tratamiento de la migraña 17,18 . El primer estudio sistemático en 12 pacientes con resultados favorables en 8 pacientes fue publicado19 y fue seguido por un numeroso grupo de publicaciones en la siguiente década (1930) las cuales señalaban la eficacia de la ergotamina.
Lennox 24 reportó la brusca terminación de la cefalea en 90 % de pacientes que usaron ergotamina subcutánea ó intravenosa y comentó que hacer perder el tiempo al médico en pacientes con migraña sería solo si se descubriera una droga mejor31 reportó la repentina terminación de 1,042 cefaleas en 89 pacientes usando ergotamina subcutánea, teniendo en cuenta el estrés inmediato y el dolor calculó que sus pacientes se habían liberado de 39,000 horas de sufrimiento11 en sus 2,500 pacientes con migraña también señalaron la importancia de la temprana y adecuada administración. La administración oral o rectal no influyen en el resultado que fueron buenos en el 50% de los pacientes, pero cuando la dosis era parenteral el éxito aumentaba a 80 %. Un resultado parecido publicado 46. En un estudio más reciente de ergotamina efervescente4 reportó que el 40.2% de los ataques fueron suficientemente tratados y la mejoría (alivio) moderado fue obtenido en un 37.9% más aún que los autores no definen éxito. Tanto el lector como el autor pueden ahora empezar a saber porque ellos veían tantos pacientes con migraña.
Estudios más recientes no concuerdan con estos resultados iniciales. La ergotamina sublingual no demostró ser más efectiva que el placebo5 y más tarde se mostró que cantidades terapéuticas de ergotamina no son absorbidas a través de la mucosa oral 37 . En un estudio doble ciego cruzado con 88 pacientes se demostró que la ergotamina oral no es más efectiva que el placebo 44.
En contraste un estudio de 20 pacientes mostró que la ergotamina oral es más efectiva que el placebo pero no más efectiva que el ácido Tolfenámico (potente inhibidor de la síntesis de prostaglandinas) en reducir la duración e intensidad de los ataques 19. Estudios comparativos de ergotamina con otras drogas han demostrado que es menos efectiva que el midrin un medicamento que contiene isometepteno, paracetamol y de cloranfenazona 47 y tan efectiva como el migraleve (1973). Lo único que se puede concluir es que el promedio de duración de la migraña siguiendo tratamiento con ergotamina es de 13.5 hs. y después de tratamiento con migraleve es de 18.8 hs. Tanto la ergotamina como el dextroprofoxifeno compuesto (dextropropoxifeno Napsilato 100 mg AAS 350 mg y fenazona 150 mg) fueron igualmente efectivos y superior al AAS para reducir la frecuencia e intensidad de los ataques 18 y en un seguimiento más reciente comparando la ergotamina con la metoclorpramida y una combinación de las dos fueron igualmente eficientes las dos primeras pero la combinación fue más efectiva en reducir la duración de los ataques.
En todos estos estudios los efectos colaterales de la ergotamina fueron mayores en forma significativa que con los otros medicamentos 17.
Los resultados son variables y existe un marcado contraste con los lineamientos de apoyo de eficacia de la ergotamina en los textos y en la revisión de artículos sobre migraña. Hay alguna explicación?.
Los seguimientos de medicamentos para la migraña son especialmente difíciles por tres razones. La frecuencia, severidad, duración y tipo de ataque de migraña varía enormemente y yo creo que cuando el doctor informa acerca de un seguimiento de migraña en su paciente con síntomas relacionados con psicopatología complica más las cosas.
Secundariamente hay muchos problemas en la planeación y designación del seguimiento a cada paciente que debe ser tratado, por un régimen estándar y no por una dosis que sea bien tolerada por sus requerimientos; a pesar de cuidadosas instrucciones los pacientes pueden fallar en tomar sus medicamentos tan pronto como su ataque inicia la obediencia puede variar y hasta hace poco los niveles plasmáticos de ergotamina no podían ser medidos. En la mayoría de los seguimientos el número de pacientes es corto y el periodo cross over también corto, en un seguimiento de 49 36 no se pueden sacar conclusiones finalmente es solo hasta hace poco que se ha empezado a entender la farmacocinética de la ergotamina y los estudios han mostrado que su biodisponibilidad varía ampliamente.
La ergotamina se absorve poco e irregularmente en el tracto gastrointestinal, se metaboliza en el hígado y excretada en las bilis 27.
]]> Usando ergotamina marcada con tritum 25 predijo una dosis pico de 3 Ng/Ml 3 horas después de ingerir 4 mg de ergotamina con cafeína 29 . Usando el método de radio inmuno ensayo encontró ergotamina en el plasma después de una hora en 3 sujetos normales que habían tomado 1mg de ergotamina efervecente oral por la noche rápidamente el nivel mostró un pico de 2Ng/Ml. a los 45 minutos. Pero en un paciente con 0.25 mg el nivel cayó rápidamente a las 2 1/2 hrs. de ergotamina IM mostró un nivel máximo a los 15 minutos pero la ergotamina no se detectó 4 horas después. En un paciente que había tomado 0.36 mg de ergotamina por vía oral. Medihaler pensó que había tratado con éxito la migraña.Usando alta definición de cromatografia líquida con detección con Fluorescencia no se detectó ergotamina en el plasma de 9 hombres que tomarón ergotamina a pesar de la mejoría observada en varios. Igualmente no se detectó ergotamina en 3 pacientes migrañosos después de tomar 2 mg de ergotamina oral 8 . Usando la técnica de radioinmuno ensayo 3 midió el grado de absorción de la ergotamina por vía rectal y por inyección en 3 voluntarios. Los niveles sanguíneos fueron altos después de 30 minutos de la inyección IM 60 minutos de la vía rectal y 2 horas de la oral a pesar de que hubo variación entre los sujetos sobre todo cuando fue I.M. Un hallazgo sorprendente fue el aumento secundario en los niveles entre las 24 y 48 hrs. pero se ha descubierto que el efecto vaso constrictor de la ergotamina permanece más de 24 hs 39 . La farmacocinética de la ergotamina efervecente es similar a la oral y rectal, no obstante, que la absorción es más rápida 2.
Los factores que influyen marcadamente en las variables de biodisponibilidad son la motilidad gástrica que disminuye en el ataque de migraña 43 la presencia de comida en el estómago y el grado de disolución de tabletas sólidas.
CONCLUSIÓN
La ergotamina no es un medicamento mágico.
Se sobreprescribe y se abusa de el y los estudios de biodisponibilidad y seguimiento muestran que la tiene poco o ningún papel en el tratamiento de un ataque agudo de migraña. No debe usarse en profilaxis excepto en "neurolagía" mligrañosa en que la ergotamina rectal puede tener alguna utilidad. La ergotamina parenteral es poco conveniente para el paciente; muchos efectos por la inyección y no hay estudios comprobados con placebo.
La migraña continúa rodeada de magía y mitología, muestra una asombrosa facilidad para responder al placebo como medicación y proporcionar al médico su confianza pudiendo proporcionar mejoría en muchos ataques de su paciente.
También muchos pacientes están drogados porque 33 no es necesario siempre prescribir muchos pacientes necesitan sólo confianza y una explicación de sus síntomas.
Sí el tratamiento es necesario se empieza primero con analgésicos simples, por lo regular con metoclopramida y estoy convencido que esta combinación hace diferencia importante ya que las tabletas deben tomarse tan pronto como el ataque inicia.
]]> Si esto falla usar migraleve o midrin y si esto no hay mejoría sugiero ergotamina parenteral: subcutánea o intramuscular.Para aquellos que se niegan a inyectarse solos y otros tratamientos han fallado se ofrece ergotamina oral usualmente cafergot en dosis única en 2-4 miligramos con metoclopramida pero haciendo ver al paciente no repetir la dosis si la cefalea continua.
Sí la ergotamina falla después de tratar tres ataques debe de abandonarse.
Se debe tratar siempre la migraña con un plan preconcebido y el tratamiento es un arte y una ciencia. El arte incluye en sostener una relación adecuada doctor-paciente, consumiendo tiempo en escuchar y aconsejar al paciente estableciendo autoridad y confianza con él y la familia además de la enfermedad. La ciencia radica en diagnóstico correcto escogiendo la medicina correcta en el paciente adecuado con horario correcto.
El médico más sabio es aquel que conoce la inutilidad del mayor número de medicamentos (ANON).
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