Administración del 8–OH–DPAT en el núcleo ventromedial hipotalámico: caracterización de la conducta alimentaria

Administration of 8–OH–DPAT in the ventromedial hypothalamic nucleus: characterization of feeding behavior

Verónica Elsa López Alonso, Juan Manuel Mancilla Díaz, Melissa Rito Domingo, Armando Giovanni Jiménez Fujarte, Daniel Díaz Urbina

Laboratorio de Psicobiología de la Alimentación, FES Iztacala, Universidad Nacional Autónoma de México.

Recibido: Abril 21, 2010 ]]> Revisado: Junio 2, 2010
Aceptado: Junio 22, 2010

Resumen

La presente investigación evaluó los efectos del agonista de los receptores 5–HT_1A 8–OH–DPAT sobre la Secuencia de Saciedad Conductual (SSC) en ratas. El 8–OH–DPAT fue administrado vía central en el núcleo ventromedial hipotalámico (NVH) de ratas. Los sujetos experimentales fueron mantenidos bajo un paradigma de auto–selección dietaría consistente en proteínas, carbohidratos y grasas. El alimento y el agua estuvieron disponibles todo el tiempo. La administración intra–NVH del agonista 5–HT_1A fue asociada al incremento selectivo de la ingesta de carbohidratos. El análisis de la SSC reveló que la administración del 8–OH–DPAT demoró el desarrollo natural de la SSC. Los resultados llevan a concluir que los receptores 5–HT_1A del NVH participan en la modulación de la ingesta de alimento, se discute la posible participación de la interacción con otros sistemas de neurotransmisores.

Palabras clave: agonista 5–HT_1A, ingesta de alimento, secuencia de saciedad conductual.

Abstract

The present study evaluated the effects of 5–HT_1A receptor agonist 8–OH–DPAT on the Behavioral Satiety Sequence (BSS) in rats. The 8–OH–DPAT was administered via central in the hypothalamic ventromedial nucleus (VMN) in rats. The experimental subjects were kept under a dietary self–selection paradigm consisting of proteins, carbohydrates and fats. Food and water were available all the time. Intra–VMN administration of 5–HT_1A agonist was associated with the selective increase in carbohydrate intake. The BSS analysis revealed that the administration of 8–OH–DPAT delayed the natural development of the BSS. The results lead to the conclusion that 5–HT_1A receptors in the NVH involved in the modulation of food intake, is discussed the possible involvement of interactions with other neurotransmitters systems.

Keywords: 5–HT_1A agonist, food intake, behavioral satiety sequence.

Introducción

Las evidencias respecto a la participación de la serotonina (5–HT) sobre el control de la ingesta de alimento y peso corporal son amplias (Blundell 1984; Leibowitz, Alexander, Cheung & Weiss, 1993; Leibowitz & Alexander, 1998). Esta amina biogénica es considerada como un mediador importante de la saciedad. En la literatura está establecido que el aumento de la actividad del sistema serotoninérgico al ser estimulado periférica o centralmente promueve la saciedad (Clifton, Barnfield & Philcox, 1989; Fletcher & Paterson, 1989; Halford & Blundell, 1996; Hewitt, Lee, Dourish & Clifton, 2002; Kitchner & Dourish, 1994; Leibowitz & Alexander, 1998; Leibowitz, Weiss & Suh, 1990; Weiss, et al., 1991). La utilización de fármacos que reducen la actividad serotoninérgica o que bloquean la disponibilidad de 5–HT (antagonistas de los receptores 5–HT o inhibidores de la liberación de 5–HT), han sido implicados en la inducción del efecto hiperfágico. Mientras que los agentes farmacológicos que facilitan la liberación de 5–HT (agonistas 5–HT, inhibidores de recaptura y fármacos que incrementan la liberación de 5–HT) causan hipofagia (Blundell 1984; Garattini, Mennini, Bendotti, Invernizzi & Samanin, 1986; Mancilla, Escartín, López & Camacho, 2006). Particularmente la estimulación de los subtipos de receptores 5–HT_1B, 5–HT_2A y 5–HT_2C se han relacionado con la mediación de la respuesta hipofágica entretanto que el subtipo 5–HT_1A se ha vinculado con la hiperfagia (Currie, Coscina & Fletcher, 1998; Jhanwar–Uniyal, Moorjani & Kahn 1994; Schreiber & De Vry, 2002; Schreiber, Selbach, Asmussen, Hesse & De Vry, 2000).

La microinyección de 5–HT en el hipotálamo medial produce cambios selectivos sobre los patrones temporales de la conducta alimentaria y selección dietaría; reduciendo selectivamente la ingestión de carbohidratos. Estos efectos se han observado en diferentes núcleos del hipotálamo medial incluyendo al núcleo ventromedial del hipotálamo (NVH) (Leibowitz & Alexander 1998; Leibowitz, et al., 1990). El NVH es una región importante para la regulación de la ingesta de alimento, secreción de hormonas y homeostasis metabólica. La destrucción del NVH y áreas adyacentes produce hiperinsulinemia, hiperfagia, metabolismo de lípidos anormal y obesidad (Stenger, Fournier & Bielajew, 1991). A través de la historia el NVH se ha venido implicado con el control de la saciedad. El trabajo pionero de Hetherington y Ranson (1942) demostró que la lesión del NVH causa sobrealimentación y una ganancia excesiva de peso. En tanto que, Kennedy (1950) fue el primero en proponer que el NVH era el centro cerebral de la saciedad. Por otra parte Mayer (1955) hipotetizó que el NVH era el lugar donde se localizaban los glucoreceptores responsables de iniciar la saciedad (teoría glucostática de la alimentación). Actualmente se tiene conocimiento de que la tasa de disparo de algunas neuronas dentro del NVH es influenciado por la disponibilidad de glucosa y afecta la actividad del sistema nervioso simpático (Lee, et al., 2007).

Adicionalmente, también se sabe de la presencia de los subtipos de receptores 5–HT_1B y 5–HT_2C en el NVH (Nishimura, Nishihara, Torii & Takahashi, 1996; Park, Harrold, Widdowson & Williams, 1999). Investigaciones como la de Hijiki, Inoue, Iwasaki, Ichihara y Kiriike, (2004) muestran que la infusión de m–CPP (agonista de los receptores 5–HT_1B/2C) directamente en el NVH reduce la ingesta de alimento vía receptores 5–HT_1B y 5–HT_2C. Utilizando técnicas de binding se ha evidenciado la presencia del receptor subtipo 5–HT_1A en el NVH en alta densidad (Li, Battaglia & Van de Kar, 1997; Li, Muma, Battaglia & Van de Kar, 1997). La función de este receptor con respecto a la ingesta de alimento es controversial, los reportes de investigación sugieren un efecto bifásico sobre la ingesta de alimento (De Vry & Schreiber, 2000). Algunas investigaciones han reportado el incremento de la ingesta de alimento al administrar el agonista selectivo 5–HT_1A 8–OH–DPAT (Dourish, Hutson, & Curzon, 1985; Dourish, Hutson, Kennett & Curzon, 1986; Hutson, Dourish & Curzon, 1988). Empleando la metodología de auto–selección dietaría se sugiere que el efecto hiperfágico es específico sobre la ingestión de carbohidratos (Luo, Ransom & Li, 1990). También se ha reportado que el 8–OH–DPAT es capaz de bloquear el efecto hipofágico inducido por fármacos como la colecistoquinina, la fenfluramina y la fluoxetina (Currie, et al., 1998; Currie, Braver, Mirza & Sricharoon, 2004; Poeschla, Gibbs, Simansky & Smith, 1992). Contrariamente, algunas investigaciones sugieren que la administración periférica del 8–OH–DPAT reduce la ingesta de alimento (Simansky & Vaidya, 1990) y la administración central en el núcleo paraventricular hipotalámico y en el rafé medio también disminuyen la ingesta de alimento al inicio del ciclo de oscuridad (López, Mancilla, Rito, González & Escartín, 2007; Wirtshafter, 2001).

En términos generales se ha dicho que la hipofagia inducida por la administración de fármacos serotoninérgicos se debe a la aceleración del proceso de saciedad. Algunos investigadores han sugerido que los fármacos que liberan la 5–HT y los que estimulan los receptores 5–HT_2C y/o 5–HT_1B específicamente incrementan la saciedad en ratas (Clifton, Barnfield & Curzon, 1993; Halford, Wanninayake & Blundell, 1998; Kitchner & Dourish, 1994; Samanin & Grignashi, 1996; Simansky & Vaidya, 1990). Para determinar sí la hipofagia inducida por un fármaco se debe al desarrollo de la saciedad o a reacciones colaterales adversas como nausea, sedación, hiperactividad y/o paladeabilidad del alimento, la utilización del análisis de Secuencia de Saciedad Conductual [SSC] suele ser una buena alternativa (López, Mancilla & Escartín, 2002). Se ha observado que justo en el momento en que finaliza la ingestión de alimento se inicia el desarrollo de un patrón conductual altamente estereotipado (Gao, Harvey, Mook & Zeigler, 1998). Después de que cesa la ingesta de alimento, el animal se acicala o explora el interior de su caja–habitación y la secuencia típicamente finaliza con el animal en una postura de descanso. Halford et al. (1998) denominan a esta secuencia como SSC y la definen como la transición ordenada de comer, actividad, acicalamiento y descanso medidos durante el período de post–ingesta. De tal forma que la SSC parece estar fuertemente relacionada con el proceso de satisfacción (terminación del intervalo de alimentación) y el desarrollo de la saciedad (inhibición postingesta de alimento).

Se ha argumentado que el efecto sobre la ingesta de alimento del 8–OH–DPAT posiblemente sea dependiente de la metodología utilizada, dosis, periodos y tiempo de observación. Pero se desconocen los mecanismos de acción a través de los cuales se produce la respuesta hipofágica o hiperfagica. Por lo que es necesario continuar investigando para establecer los mecanismos involucrados para inducir uno u otro efecto. Dado lo anterior, el objetivo general de la presente investigación fue determinar el papel de la estimulación del subtipo de receptor 5–HT_1A del núcleo ventromedial hipotalámico (NVH) sobre la ingesta de alimento y secuencia de saciedad conductual.

Método

Sujetos

Dietas

Hidratos de carbono (harina de maíz Maseca, maíz nixtamalizado, Molinos Azteca de Chalco S.A. de C.V., planta Teotihuacan), proteínas (proteína aislada de soya 91.5% marca Supro 500 E, distribuido por Protein Technologies International, S.A. of C.V. Checkerboard Square, St. Louis, MO), grasas (manteca vegetal Inca. Elaborado por Anderson Clayton & Co. S.A. de C.V., Tultitlán, Estado de México). El agua fue enriquecida con Vitater, un suplemento vitamínico (hecho en México por Laboratorio Maver).

Fármacos

Los fármacos utilizados fueron: 2,5–Dimetoxi–4–iodoamphetamina (DOI agonista 5–HT_2A, también activa receptores 5–HT_2C, 7.2 μg/0.5μl); 8–hidroxi–2–(di–n–propilamino)tetralina (8–OH–DPAT agonista selectivo 5–HT_1A, 0.5 μg/0.5μl). Este fármaco fue adquirido con Sigma Chemical Co., St. Louis, MO. Todos los fármacos fueron infundidos a una velocidad de 1μl/3min en el núcleo ventromedial hipotalámico (NVH). Para asegurar una difusión completa de las sustancias el microinyector permaneció un minuto adicional dentro de la cánula guía, luego fue retirado. La administración de los fármacos se realizó con una jeringa digital para fluidos de alta precisión (Hamilton Co., Reno, NV).

Cirugía estereotáxica

Los animales fueron anestesiados con hidrato de cloral (350mg/kg). Una vez anestesiados, se fijaron a un estereotáxico y se les implantó una cánula 2 mm por arriba del NVH del lado derecho. Las coordenadas sugeridas se tomaron del Atlas Estereotáxico de Paxinos y Watson (1986). Las coordenadas fueron corregidas previamente por ensayo y error en un grupo piloto, inyectando azul de metileno a través de la cánula guía hasta teñir el NVH. Posterior a la corrección, las coordenadas fueron las siguientes: posterior a bregma –2.30 mm; lateral a la línea media 0.6 mm y de profundidad a partir de dura madre –8.0 mm. Finalmente se aplicaron 50.000 u/kg, im de penicilina benzatínica para prevenir infecciones.

Procedimiento

Se colocaron a las ratas de manera aleatoria en cajas habitación, individuales, cada una de ellas con tres comederos y mantenidas en un ciclo invertido de luz–oscuridad de 12x12 hr con libre acceso a agua y comida. Los animales se pesaron a las 8:00 hr, una hora antes de iniciar el ciclo de oscuridad (9:00 hr). Las ratas tuvieron acceso a una dieta de fuentes separadas para carbohidratos, proteínas y grasas. Cada nutrimento se cambió de lugar de acuerdo a un orden preestablecido, para evitar "preferencia de lugar". El tiempo bajo estas condiciones fue de una semana.

Después de lo anterior, los animales fueron sometidos a cirugía estereotáxica. Cuatro días posteriores a la cirugía (período de recuperación), los animales fueron asignados aleatoriamente a un grupo de diez animales cada uno (control ó 8–OH–DPAT). Las ratas fueron inyectadas dentro de NVH con salina seguida por salina (control) ó salina seguida de 8–OH–DPAT (8–OH–DPAT). A todos los animales se les administraron dos inyecciones dentro del NVH, el tiempo entre una y otra administración fue de diez minutos. Una vez iniciado el período de oscuridad se realizó un registro de duración continua de 60 min, al finalizar el registro se pesaron y rellenaron los comederos (cuidando de recolectar lo que cayera del comedero) para determinar el consumo de alimento.

Medidas conductuales

Para realizar el análisis de la secuencia de saciedad conductual (SSC), los 60 minutos de registro continuo fueron divididos en 12 segmentos de 5 minutos cada uno y se analizaron considerando las siguientes categorías conductuales: ingesta (definida como el tiempo en segundos que dedican las ratas para alimentarse), descanso (tiempo en segundos en el que las ratas permanecen inactivas con cabeza en el piso), otras conductas (tiempo en segundos que dedican para, desplazarse, husmear, levantarse sobre las patas traseras etc. dentro de la caja–habitación) y acicalarse (tiempo en segundos que pasan lavando y limpiando cualquier parte de su cuerpo).

Determinación de glucosa en suero

Al finalizar el periodo de observación (1h) los sujetos fueron decapitados. Se recolectó 1.5 ml de sangre del tronco en tubos de vidrio de 10 ml, se dejó coagular la sangre por un lapso de 15–20 min a temperatura ambiente. Cuando se observó la retracción del coagulo se centrifugó el tubo por un periodo de 10 min a 3500 r.p.m. Posteriormente se separó el suero sobrenadante empleando una micropipeta. El suero fue usado para determinar la concentración de glucosa basado en la reacción de la glucosa oxidasa / peroxidasa (GOD–POD). El kit comercial glucosa por trinder GOD–POD fue adquirido con Spinreact–Lab Center de México S.A de C.V.

Histología

El cerebro fue removido y se mantuvo 7 días en formol al 10.0 %. Posteriormente se realizaron cortes histológicos coronales de 70 μm de espesor con un vibratomo, para luego teñirlos con la técnica de Nissl y poder así verificar el sitio de implantación de la cánula.

(Análisis de resultados)

Posterior a la verificación del sitio de implantación (Figura 1), los grupos quedaron conformados de la manera siguiente: grupo Control (n=7) y grupo 8–OH–DPAT (n=8).

Los resultados se expresan en términos de la media ± Error Estándar de la Media (EEM). Cada unidad de análisis (ingestión de proteínas, carbohidratos y grasas, niveles de glucosa), se analizó empleando una Prueba t no relacionada. El criterio estadístico para significancia fue p < .05. El procesamiento estadístico se llevó a cabo con el paquete denominado SPSS (versión 13.0 para Windows).

Resultados

Ingestión

El análisis reveló que el grupo al que se le administró el 8–OH–DPAT incrementó significativamente la ingesta de carbohidratos (X̅ = 2.15, EEM = 0.30) comparado con el grupo control (X̅ = 0.98, EEM = 0.33, t (13) = –2.6; p< 0.05) (Figura 2). En la ingestión de proteínas y grasas no se encontraron efectos significativos debidos a la administración intrahipotalámica del 8–OH–DPAT.

Concentración de glucosa en suero

El análisis de la concentración de glucosa no mostró diferencias estadísticas significativas entre el grupo control y el grupo 8–OH–DPAT, una hora después de haber administrado el agonista. Sin embargo en la figura 3 se puede observar la tendencia a reducir el nivel de glucosa en el grupo al que se le administró el 8–OH–DPAT.

Secuencia de Saciedad Conductual

El grupo control muestra un desarrollo ordenado de la SSC, es decir conducta de ingesta (ver figura 4A), seguida de la presencia de otras conductas, acicalarse y posteriormente el descanso. La transición entre la conducta de alimentarse y el descanso para este grupo se observó entre los períodos 5 y 6. La administración del agonista 5–HT_1A 8–OH–DPAT demoró el desarrollo de la SSC (ver figura 4B). En cuanto a la transición de la conducta de alimentarse y de descanso se observó un desplazamiento a la derecha (período 10), al compararse con el grupo control. El desarrollo de la conducta de descanso se retardó pero se conservó el patrón típico de la SSC.

Discusión

Estudios previos han mostrado que la actividad de la serotonina en el hipotálamo está relacionada con el control de la conducta alimentaria y el peso corporal (Leibowitz, et al., 1993; Leibowitz & Alexander, 1998). Los estudios en roedores indican que bajas dosis de 5–HT o de fármacos que incrementan la liberación de la 5–HT inhiben de forma preferencial la ingesta de carbohidratos más que la de grasas o proteínas (Wurtman & Wurtman, 1977, 1979 a, 1979b). Este fenómeno es mediado en parte por receptores 5–HT localizados en varios núcleos del hipotálamo medio. En la presente investigación, la administración del agonista 8–OH–DPAT en el NVH incrementó la ingestión de alimento, particularmente el efecto se observó sobre la ingestión de carbohidratos. Este resultado concuerda con estudios en los que se ha reportado que la administración de 8–OH–DPAT aumentó la ingesta de alimento (Dourish, et al., 1985; Dourish, et al., 1986; Hutson, et al., 1988). Los reportes también señalan que una dieta rica en carbohidratos puede facilitar el efecto hiperfágico inducido por el 8–OH–DPAT (Jhanwar–Uniyal, et al., 1994; Voigt, Nwaiser, Rex, Mayer & Fink, 2004). Posiblemente este efecto se deba a la estimulación de receptores 5–HT_1A somatodendríticos y a la consecuente reducción de la actividad serotoninérgica, indicando el predominio de un sitio de acción presináptico (Hoyer, Hannon & Martin, 2002). Sin embargo el mecanismo de acción se vuelve más complejo al considerar que la activación del receptor 5–HT_1A induce cambios en las concentraciones de glucosa cerebral (Grasby, Sharp, Allen & Grahame–Smith, 1992). Particularmente en la presente investigación la concentración de glucosa en sangre mostró una tendencia a reducirse al administrar el 8–OH–DPAT. Estos resultados son consistentes con los reportados en investigaciones previas en donde se señala que el agonista 8–OH–DPAT estimula la ingesta de alimento pero también reduce los niveles de glucosa en el hipotálamo, sugiriendo que los receptores 5–HT_1A no solo están implicados en el control hipotalámico de la 5–HT sino también en el control hipotalámico de la glucosa (Voigt, et al., 2004). Hay evidencias de que el hipotálamo participa en el control autonómico del balance de glucosa e insulina. Específicamente el NVH ha constituido un centro de atención debido a que las neuronas localizadas en este núcleo modulan la concentración de glucosa (Song, Levin, McArdle, Bakhos & Routh, 2001; De Vries, Arseneau, Lawson & Beverly, 2003). Incluso se habla de la existencia de cuatro subtipos de neuronas sensibles a glucosa en el NVH que participan en la modulación del inicio y el término de la alimentación (Routh, 2002). Jhanwar–Uniyal, et al., (1994) sugieren que los niveles de glucosa y de insulina son un factor determinante en la hiperfagia inducida por el 8–OH–DPAT. Indicando que mientras la hiperfagia es mediada por mecanismos presinápticos, los niveles de glucosa e insulina son regulados vía receptores 5–HT_1A postsinápticos. Adicionalmente, se ha demostrado que en el NVH se expresan neuronas glutamatérgicas y Gabaérgicas (Collin, et al., 2003; Commmons, Kow, Milner & Pfaff, 1999; Ziegler, Cullinan & Herman, 2002), sistemas de neurotransmisores que también han sido relacionados con el control de la conducta alimentaria (Escartín, et al., 2009; Gradison & Guidotti, 1977; Kelly & Grossman, 1979; López, et al., 2000). El nivel de GABA endógeno del NVH y la actividad de la enzima glutamato descarboxilasa (GAD) también son dependientes de los niveles de glucosa. Bajos niveles de glucosa elevan la liberación de GABA e incrementan la actividad de la GAD mientras que altos niveles de glucosa tienen efectos opuestos (Kamatchi, Veeraragavan, Chandra & Bapna, 1986). Por otro lado, también hay una fuerte expresión de aminas en el NVH tales como la noradrenalina, dopamina e histamina (Beverly, de Vries, Beverly & Arseneau, 2000; Brown, Stevens & Haas, 2001; Lee, et al., 2007). De forma particular Chaouloff y Jeanrenaud (1987) señalan que los cambios inducidos por el 8–OH–DPAT son mediados por receptores α2–adrenoreceptores. Adicionalmente Beverly et al., (2000) sugieren la interacción del sistema noradrenérgico y gabaérgico bajo condiciones de glucoprivación.

El análisis de la secuencia de saciedad conductual indica en el grupo control el desarrollo ordenado de la conducta alimentaria, es decir los sujetos comen, presentan conductas activas (locomoción, acicalarse, rascarse) y posteriormente descansan, patrón estereotipado que se ha caracterizado en investigaciones previas, y que se considera como un indicador de la saciedad (Gao et al., 1998; Halford et al., 1998; McGuirk, Muscat & Willner, 1992; Vickers, Clifton, Dourish & Tecott, 1999). En el grupo 8–OH–DPAT el orden de aparición de las conductas corresponde a la SSC típica sin embargo la presencia de estas conductas se demoró. La duración de la ingesta de alimento se prolongó a través de los periodos de observación, retardando la presentación de otras conductas como son la locomoción, el acicalarse y el descanso en relación al grupo control. Consecuentemente la transición entre la ingesta y la conducta de descanso se retardo, sugiriendo la demora del proceso de satisfacción. Por tanto el aumento de la ingesta de alimento al administrar el 8–OH–DPAT en el núcleo ventromedial hipotalámico se explica debido a la inhibición del proceso de satisfacción, es decir se prolonga el término del intervalo de alimentación.

Conclusión

Los resultados de esta investigación sugieren que el efecto hiperfágico inducido por la administración del agonista 8–OH–DPAT en el NVH solo puede ser explicado en parte por la participación de los receptores 5–HT_1A. Probablemente los cambios en los niveles de glucosa debidos a la estimulación de los receptores 5–HT_1A sea el detonador de arranque de un circuito complejo en el que están interaccionando otros sistemas de neurotransmisores, entre los que destacan el sistema noradrenérgico y gabaérgico que por si mismos han sido relacionados con el control de la conducta alimentaria. El incremento de la ingesta de alimento al administrar el 8–OH–DPAT se debió a la inhibición del proceso de satisfacción.

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Nota

Proyecto financiado por DGAPA, PAPIIT IN309008. Contribución de los autores: López ABCDEF, Mancilla ABCDEFG, Rito ABCDEF, Jiménez BF, Díaz BF, donde: A = Diseño de Estudio, B = Recolección de Datos, C = Análisis Estadístico, D = Interpretación de Datos, E = Preparación de Manuscrito, F = Búsqueda Bibliográfica, G = Gestión de Financiamiento.