Prevención de la isoinmunización materna al RhD, con g-globulina anti-D

Héctor Alfredo Baptista-González, M.C.,⁽¹⁾ Fany Rosenfeld-Mann, Q.C.B.,⁽¹⁾ Teresita Leiss-Márquez, M.C.⁽²⁾

Resumen
OOBJETIVO: Presentar la experiencia institucional en la prevención de la isoinmunización al RhD, mediante el empleo de 150 µg de g-globulina anti-D en las mujeres Rh negativo. MATERIAL Y MÉTODOS: Se registraron los antecedentes inmunohematológicos de los casos consecutivos de todas las mujeres Rh negativo que acudieron, para su atención médica, al Instituto Nacional de Perinatología entre 1982 y 1995. A las mujeres con riesgo de isoinmunización se les aplicó 150 µg de g-globulina anti-D, con fines preventivos. RESULTADOS: En el periodo de estudio ingresaron 4 857 mujeres Rh negativo (4.85% del total de mujeres), de las cuales 629 (13.0%), presentaron isoinmunización al RhD. De estas últimas, 542 (86.2%) ya se encontraron isoinmunizadas desde antes de su ingreso al Instituto. En 22 casos (3.5%), la isoinmunización ocurrió a pesar de que recibieron la dosis adecuada de g-globulina anti D. De las 2 605 pacientes (53.6%) sometidas a prevención, a 2 039 se les aplicó una sola dosis, y a 475, hasta dos dosis. En 22 casos se documentó la falla de la prevención; sin embargo, en cuatro de ellos, se registraron embarazos múltiples, y los restantes 18 presentaron patología obstétrica asociada. CONCLUSIONES: Mediante este programa de prevención, consistente en administrar 150 µg de g-globulina anti-D por dosis, es posible reducir la isoinmunización a menos de un caso por cada 1 000 mujeres. Los fracasos en la prevención de la isoinmunización se asociaron a condiciones obstétricas agregadas y al incumplimiento de las guías o lineamientos del programa. El texto completo en inglés de este artículo está disponible en: http://www.insp.mx/salud/index.html
Palabras clave: isoinmunización Rh/prevención & control; México

Abstract
OBJECTIVE: To report our experience in preventing RhD maternal isoimmunization by using anti-D gamma globulin among Rh-negative women. MATERIAL AND METHODS: Between 1982 and 1995, immunologic and hematologic data were collected from all Rh-negative women seen at Mexico's National Perinatology Institute. Women at risk of Rh isoimmunization were given a prophylactic dose of 150 µg of anti-D gamma globulin. RESULTS: A total of 4 857 Rh-negative women were seen during the study period (4.85% of the total population of women seen at the Institute), 629 (13.0%) of whom developed RhD isoimmunization; 542 (86.2%) of these women were already isoimmunized when first seen at our Institute. Twenty-two women (3.5%) developed isoimmunization even after receiving a proper dose of anti-D gamma globulin. Prophylaxis was given to 2 605 women (53.6%); 2 039 received a single dose, and 475 two doses. Prophylaxis failed in 22 cases; four were women with multiple pregnancy and 18 developed obstetric pathologic conditions. CONCLUSIONS: The use of anti-D gamma globulin resulted in a reduction of maternal Rh isoimmunization to less than one case per 1 000 women. Failures to prevent isoimmunization were associated to additional obstetric conditions and to lack of adherence to prevention guidelines. The English version of this paper is available at: http://www.insp.mx/salud/index.html
Key words: Rh isoimmunization/prevention & control; Mexico

La incidencia de la isoinmunización materna al Rh, depende de la frecuencia génica del Rh en la población de estudio. Para México se estima que aproximadamente 1% de la población indígena y cerca de 3% de la población mestiza es RhD negativo.¹ Existen amplias variaciones locales derivadas de la mezcla génica, ya que el fenotipo Rh negativo no es de origen amerindio.²

El riesgo para la salud perinatal de las mujeres Rh negativo, ocurre cuando están embarazadas y su feto es Rh positivo. Así, si no se toman las medidas de prevención correspondientes, entre 1 y 2% de estas mujeres resultarán isoinmunizadas en la etapa prenatal; aproximadamente 5-15% presentarán esta alteración, al momento del nacimiento de su bebé, y de 3 a 6% lo harán después de un aborto.³ No obstante, la amenaza de aborto rara vez se asocia a la isoinmunización, pues en menos de 10% de los casos se documenta hemorragia fetomaterna significativa.⁴ Sin embargo, entre 2 y 5% de las pacientes se isoinmunizarán después de una amniocentesis o una aspiración de vellosidades coriónicas.⁵ Con la cordocentesis no se tiene establecida con precisión la magnitud del riesgo de sensibilización.⁶ Finalmente, el impacto de la isoinmunización se refleja en estimaciones de que aproximadamente 25% de los hijos de las mujeres afectadas fallecen en la etapa perinatal.^7,8

La información sobre la enfermedad hemolítica por anti-D es escasa en México;⁹ aunque se sabe que la isoinmunización apenas representa 0.33% de las tasas de mortalidad perinatal,¹⁰ se desconoce su prevalencia. Sin embargo, se tienen informaciones de que en población caucásica la probabilidad de isoinmunización materna con fetos Rh incompatibles ocurre entre 9 y 22% de las mujeres en riesgo.^3,11,12 A pesar de los serios problemas de subregistro que existe en los informes hospitalarios,¹³ se sabe que la prevalencia de isoinmunización al RhD ha declinado significativamente, a partir de la introducción de nuevas modalidades de tratamiento en la década de los setenta. Así, entre 1970 y 1979, en mujeres sajonas, la tasa cruda de isoinmunización disminuyó de 9.1-10.3 a 1.4 casos por 1 000 nacimientos.^14-17

La acción preventiva más importante para evitar la sensibilización materna, consiste en: a) detectar la incompatibilidad sanguínea y a la vez identificar el grupo sanguíneo ABO y el RhD; b) identificar la existencia de la isoinmunización mediante la detección de anticuerpos antieritrocitarios irregulares en el suero materno, con la prueba de la antiglobulina indirecta –Coombs indirecto–,^18,19 y c) aplicar la g-globulina anti-D junto con la disminución de la tasa de fertilidad.^18,20-22

Como resultado de experiencias previas en México,²⁵ en 1982 y a iniciativa del doctor Luis Sentíes Gutiérrez, se estableció formalmente, en el Instituto Nacional de Perinatología, la Clínica de Isoinmunización. Se constituyó con un grupo multidisciplinario, encargado de normar las acciones preventivas y terapéuticas para la atención de las mujeres Rh negativo, el feto y el recién nacido.

El objetivo de este trabajo es presentar los resultados de las actividades de prevención que se llevaron a cabo aplicando la g-globulina anti-D en mujeres Rh negativo durante 1982-1995.

Material y métodos

En 1982, como parte del programa de isoinmunización materno-fetal que se manejaba en la Clínica, se inició el registro de las mujeres Rh negativo que acudieron para su atención médica al Instituto Nacional de Perinatología. Se elaboró un formato para el registro cronológico, donde se consignaron los datos demográficos y los antecedentes ginecobstétricos, inmunohematológicos y transfusionales de todas ellas. Se incluyeron los resultados de los estudios relacionados con los fenotipos del sistema Rh de la paciente y, en su caso, del cónyuge,²⁶ así como con las aplicaciones de la g-globulina anti-D.

El programa contempla los criterios para la aplicación preventiva de 150 µg de g-globulina anti-D, por vía intramuscular, cuando se cubren los siguientes requisitos:

1. La madre debe ser Rh negativo.

2. No debe presentar evidencias de isoinmunización al RhD, es decir, debe mostrar resultados negativos para el rastreo sérico de anticuerpos anti-D (aunque pudiera presentar algún otro anticuerpo antieritrocitario), en estudios realizados al menos 15 días antes del nacimiento del bebé.

3. El recién nacido debe ser Rh positivo y mostrar resultados negativos para anti-D, en la prueba directa de la antiglobulina humana (Coombs).

El producto biológico se aplicó en las primeras 72 horas posteriores a la terminación del evento obstétrico, luego de haber documentado el cumplimiento de los criterios señalados anteriormente. La dosis se aumentaba a 300 µg o más cuando había indicación médica precisa que orientara hacia hemorragia fetomaterna mayor o gestación múltiple.

Una vez aplicada la g-globulina anti-D, la paciente acudía a hacerse una nueva valoración al menos doce semanas después de la aplicación de la dosis inicial, para repetir el rastreo de anticuerpos irregulares antieritrocitarios séricos. Si el resultado era negativo para la identificación de anti-D sérico materno, la acción preventiva se calificaba como exitosa. Si el resultado era positivo en la identificación de anticuerpos anti-D, el tratamiento se volvía a repetir cuando menos un mes después;²⁷ si la detección inmunohematológica del anti-D sérico persistía, se consideraba que las acciones de prevención en ese caso habían fracasado, y si el resultado era negativo se les definía como exitosas.

El rastreo de anticuerpos irregulares se realizó mediante la técnica de hemaglutinación en tubo –que es ampliamente validada–,^8,18,19,22 empleando la prueba de la antiglobulina humana y utilizando glóbulos rojos de fenotipo conocido, pertenecientes a sujetos de origen mestizo-mexicano; los glóbulos fueron proporcionados por el doctor Héctor Rodríguez Moyado y la Q.F.B. Elisa Quintanar García, del Banco Central de Sangre, del Centro Médico Nacional, centro hospitalario adscrito al Instituto Mexicano del Seguro Social. Se emplearon técnicas en las fases de salina rápida, salina a 22ºC, salina a 37ºC y salina Coombs, incluyendo el control de la antiglobulina.¹⁹ La utilización de los eritrocitos conocidos identifica la especificidad del anticuerpo con probabilidad menor a 0.05.

En este artículo se define como mujeres Rh positivo (RhD) a quienes expresan el antígeno D perteneciente al sistema eritrocitario del Rh, al provocar aglutinación eritrocitaria en presencia de antisuero antihumano, anti-D poliespecífico o con dos sueros anti-D de origen monoclonal. La ausencia en la reactividad con el suero anti-D identifica a las mujeres como Rh negativo.^18,19,28

Con el fin de establecer la prevalencia de las pacientes Rh negativo en la población institucional, se obtuvieron los registros de todas las mujeres que ingresaron por primera vez al Instituto en el periodo de estudio. Se reportan las medidas de tendencia central de la población de estudio de acuerdo con el antecedente de sensibilización, acción preventiva mediante el biológico. Se registró la información sobre los grupos del sistema ABO, para establecer la supuesta protección de la incompatibilidad ABO de la isoinmunización; se utilizó la prueba de ji cuadrada, para establecer la diferencia entre la frecuencia de los grupos sanguíneos entre mujeres sensibilizadas y no sensibilizadas. Los resultados que se presentan incluyen a todas las pacientes independientemente del número de gestaciones, incompatibilidad ABO o antecedentes transfusionales.

Resultados

Durante el periodo que va de 1982 a 1995, ingresaron por primera vez al Instituto 100 049 mujeres, de las cuales 4 857 fueron identificadas como Rh negativo. En los datos agrupados por año, no se observó variación significativa; de este modo, se documentó una prevalencia institucional de pacientes Rh negativo de 4.85% (cuadro I). De las 4 857 mujeres Rh negativo, 4 228 (87.1%) no presentaron isoinmunización al antígeno D, es decir que en 629 casos (13.0%) se registró la presencia de anticuerpos séricos de la especificidad anti-D, de tal forma que se documentó la isoinmunización materna al Rh.

De las 629 pacientes Rh negativo isoinmunizadas, 542 (86.2%) ya se encontraban isoinmunizadas desde antes de su ingreso al Instituto. En 22 casos (3.5%), se pudo demostrar que la isoinmunización ocurrió a pesar de que estas mujeres fueron incluidas en el programa de prevención, al recibir la dosis adecuada y oportuna de la g-globulina anti-D. Por último, aunque en 65 casos (10.3%), los estudios iniciales en el rastreo de anticuerpos antieritrocitarios resultaron negativos, durante el curso de su seguimiento institucional, se reconoció la presencia de los anticuerpos antieritrocitarios anti-D, motivo por el cual ya no fueron candidatas a la aplicación de la g-globulina anti-D (cuadro I).

De las 4 857 mujeres Rh negativo, 2 605 (53.6%) fueron incluidas en el programa de prevención de la isoinmunización, mediante la aplicación de la g-globulina anti-D. En 2 039 pacientes se aplicó una sola dosis y 475 casos recibieron hasta dos dosis en embarazos consecutivos. En las restantes 113 mujeres se administraron de 3 a 6 dosis (cuadro II).

En 22 pacientes se documentó la falla del programa de prevención con la g-globulina anti-D, pues resultaron isoinmunizadas; 18 de ellas recibieron una sola dosis, y en cuatro casos, la isoinmunización se identificó después de la aplicación de dos dosis del biológico en eventos obstétricos diferentes. En estas pacientes se revisó la información disponible para establecer la causa probable del fracaso de la prevención. En cuatro casos se documentó la presencia de gestaciones múltiples, y se trató de mujeres que recibieron una sola dosis habitual del biológico. Los 18 casos restantes, presentaron patología obstétrica asociada, como enfermedad hipertensiva aguda asociada a la gestación, inserción baja de placenta y desprendimiento prematuro de placenta. Se intentó establecer la temporalidad entre la aplicación del biológico y la identificación de la isoinmunización; en cuatro casos, al parecer la sensibilización ocurrió poco antes de la finalización del embarazo; en otros cinco casos se identificó la presencia del anticuerpo anti-D sérico, que persistió durante 2-5 meses, después de la aplicación del biológico, y en los 12 casos restantes se identificó la conversión serológica entre 1-7 meses después del embarazo anterior.

Se compararon las determinaciones de los grupos sanguíneos y el sistema ABO. El grupo con mayor prevalencia fue el O, con 58.1%, seguido del grupo A, con 30.4%; le siguió el grupo B con 9.3%, y por último, el grupo AB, con 2.2%. En el análisis de frecuencias, no se documentó diferencia estadísticamente significativa entre la frecuencia esperada de ABO en las mujeres no isoinmunizadas respecto de la frecuencia observada de ABO en las mujeres isoinmunizadas (datos no presentados).

Discusión

A principios de la década pasada, cuando ocurrió la transición para la aplicación prenatal de la g-globulina anti-D, la incidencia de isoinmunización disminuyó de 9.1 a 2.2 por 1 000 nacimientos.^11,14 Con la aplicación prenatal, se redujo la sensibilización un 0.1 por 1 000 nacimientos, mientras que la administración combinada, prenatal y posnatal, redujo la sensibilización a 0.03-0.18 por 1 000 primigestas en riesgo.¹⁴

Llevar la isoinmunización a tasa cero es imposible, pues la literatura señala que los fracasos en la prevención de este padecimiento se deben, en una buena parte de los casos (84%), al incumplimien de las guías o lineamientos del programa preventivo,⁷ y en menor frecuencia, a la ausencia de dicho programa.^18,29 Por ejemplo, 62% de las mujeres con Rh negativo, cuyos hijos fallecieron por enfermedad hemolítica del recién nacido (EHRN), no habían recibido g-globulina anti-D en embarazos previos de hijos Rh positivos.²⁹

En el presente estudio, no todas las embarazadas Rh negativo fueron incluidas en el programa de prevención con el biológico pues, al igual que lo notificado en la literatura, sólo entre 60% y 89% de los casos resultaron elegibles.⁷ Se incluyó a mujeres sin considerar diferencias en la paridad o compatibilidad ABO, aunque los programas de prevención con la g-globulina anti-D tienen mayor costo-efectividad cuando se les aplica en mujeres Rh negativo primigrávidas, que cuando se emplea la misma dosis pero en todas las mujeres Rh negativo, independientemente del número de gestaciones.³⁰

La dosis preventiva que se empleó fue de 150 µg, con la que se registró una sensibilización de 0.9% en las mujeres evaluadas. El empleo de esta dosis se determinó de acuerdo con el doctor Sentíes Gutiérrez, quien basó su criterio en la baja disponibilidad que existe del biológico en nuestro medio,²³ lo que al fraccionar la dosis se protegería a un segmento más amplio de la población, y en que ante la presencia de hemorragia fetomaterna clínicamente importante, que ocurre en menos de 1% de todos los embarazos, ni la dosis propuesta de 150 µg, ni la dosis estándar de 300 µg, lograrían una prevención efectiva.²²

Con las dosis de 100 µg o 200 µg de g-globulina anti-D, administradas a primigrávidas en riesgo, el desarrollo de anti-D se notifica en el 0.10% de las mujeres tratadas.³¹ Sin embargo, la evidencia señala que las dosis con mayor costo-efectividad varía entre 200 µ, y 300 µg,^20,32 pues propicia una reducción significativa en la incidencia de la isoinmunización a los seis meses posparto (RR 0.04, IC95% 0.02-0.06) y en el siguiente embarazo (RR 0.12, IC95% 0.07-0.23).

Es una práctica difundida el empleo prenatal de una dosis estándar de g-globulina anti-D (300 µg) en la semana 28,¹¹ o bien, el uso de dosis más bajas (100 µg o 250 µg la semana 28 y en la 34 de embarazo, para reducir la tasa de isoinmunización a menos de la unidad porcentual.^30,33,34 Sin embargo, la evidencia no es concluyente debido a los errores metodológicos en el diseño de los estudios publicados,^21,22 incluidas variables como el grupo de gestantes que debe ser el blanco primario (las primigrávidas)²⁷ o la dosis empleada.³³

Con la intención de establecer las prioridades en la prevención de la isoinmunización al Rh, se analizó la mejor evidencia disponible en la literatura y se evaluó el nivel de efectividad^20,21 respecto a las intervenciones médicas fundamentales,^18,22 así, se obtuvieron las siguientes recomendaciones (cuadro III):

• Hay buena evidencia sobre la práctica de identificación del grupo sanguíneo y el rastreo de anticuerpos irregulares en la consulta prenatal o en el posparto inmediato, si se tiene un neonato RhD positivo, anteriormente llamado RhD o variante Du débil (nivel I, recomendación A). En este renglón se incluye a las mujeres en situación de aborto.^36,37

• Es aceptable la evidencia (nivel II-2, recomendación B), que apoya el rastreo de anticuerpos (Coombs indirecto) en las semanas 24 a 28 de gestación.^19,28

• Aunque hay ventaja inicial (recomendación B), no son concluyentes los estudios sobre la práctica uniforme en el empleo prenatal de la g-globulina anti-D.^{12,14,18,31,33}

• Es aceptable la evidencia que recomienda el rastreo luego del aborto inducido (nivel III, recomendación B) y de la amniocentesis (nivel II-2, recomendación B), ante la probabilidad de hemorragia fetomaterna.^5,38,39

• Es pobre la evidencia que recomienda la inclusión o exclusión del rastreo de anticuerpos, ante la aspiración de vellosidades coriales.^5,22

• Es pobre la evidencia (nivel III, recomendación C) que recomienda la inclusión o la exclusión del rastreo de anticuerpos para otras complicaciones obstétricas o procedimientos invasores.^18,40

• Aunque el beneficio económico, en términos de administración del financiamiento, es evidente (nivel III, recomendación B), los datos observacionales apuntan a recomendar que las pacientes Rh negativo se atiendan en centros especializados de acuerdo con programas específicos.²⁴

Los programas de prevención de la isoinmunización materna al RhD, que incluyen el empleo de la g-globulina anti-D, forman parte de las actividades preventivas más exitosas en el ámbito mundial, con un alto impacto en el financiamiento para la salud.³⁰ Sin embargo, en nuestro país deben enfrentar graves problemas de disponibilidad del biológico, pues apenas 60-80% de la población podría recibir esta protección.²³ Tal situación constituye un motivo para considerar como opción la reducción de la dosis de g-globulina anti-D, de 300 µg a 150 µg, con resultados favorables. Además, es necesario insistir en la promoción y difusión de los programas preventivos de la isoinmunización.

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(1) Coordinación de Hematología Perinatal, Instituto Nacional de Perinatología (INPer), México.

(2) Departamento de Medicina Fetal, INPer, México.

Fecha de recibido: 23 de mayo de 2000 • Fecha de aprobado: 7 de noviembre de 2000
Solicitud de sobretiros: Dr. Héctor A. Baptista González. Hematología Perinatal, Subdirección de Investigación Clínica, Instituto Nacional de Perinatología. Primer piso de la Torre de Investigación. Montes Urales 800, Lomas Virreyes, Delegación Miguel Hidalgo, 11000 México, D.F.
Correo electrónico: baptista@infosel.net.mx