Hígado graso no alcohólico. Nuevos conceptos

An update on non-alcoholic fatty liver disease

Nahum Méndez Sánchez
Norberto C. Chávez-Tapia
Misael Uribe
Departamento de Investigación Biomédica, Gastroenterología & Unidad de Hígado. Fundación Clínica Médica Sur. México, D.F, México.

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Recibido el 24 de julio de 2003. ]]> Aceptado el 14 de octubre de 2003.

ABSTRACT

Non alcoholic fatty liver disease is a disease of emerging identity and importance. It is frequently associated with obesity, especially visceral fat, and is intimately related to fatty liver and markers of insulin resistance. Both the prevalence and the severity of liver steatosis are related to body mass index, waist circumference, hyperinsulinaemia, hypertriglyceridaemia and impaired glucose tolerance or type 2 diabetes. The identification fatty liver disease in obese patients, is very important in order to prevent complications such as steathohepatitis and cirrhosis. The pathogenesis of non alcoholic fatty liver disease is very complex, there are mitochondrial morphologic and functional alterations, as well as, high sensitivity to injurious stimulus, an increased inflammatory activity, and modifications in cellular metabolism at post-receptor level. Weight reduction is one of the first steps in the treatment of patients with non alcoholic fatty liver disease, as well as the management of associated conditions such as obesity, diabetes mellitus and hyperlipidaemia. Antioxidants, and others drugs such as ursodeoxycholic acid may be beneficial in the treatment of non alcoholic fatty liver disease. These medications, however, need first to be tested in well-controlled trials with clinically relevant end-points and extended follow-up. In this review, we analyze the new concepts in epidemiology, pathophysiology and treatment of this disease.

Key words.Non alcoholic fatty liver disease. Steatohepatitis. Obesity. Insulin resistance. Weight reduction. Antioxidants.

RESUMEN

El hígado graso no alcohólico es una enfermedad emergente de gran importancia en el momento actual. Esta entidad se asocia frecuentemente con obesidad y resistencia a la insulina. Su prevalencia y gravedad están en relación con variables como el índice de masa corporal, cintura, hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia y resistencia a la insulina. La identificación de estos pacientes es de capital importancia con el objetivo de prevenir las complicaciones potenciales como la esteatohepatitis no alcohólica o la cirrosis. Dentro de la patogenia del hígado graso no alcohólico se han descrito alteraciones funcionales y morfológicas a nivel mitocondrial, otros factores implicados son una mayor susceptibilidad a estímulos nocivos, incremento en la actividad inflamatoria y modificaciones en la maquinaria celular a nivel postreceptor. Por lo tanto, las modalidades terapéuticas son diversas, siendo la medida más útil el adecuado control del peso, así como el manejo de las enfermedades concomitantes. El uso de antioxidantes y otros fármacos citoprotectores como el ácido ursodesoxicólico han mostrado cierto beneficio, aunque se requieren análisis a largo plazo para corroborar estas observaciones. En esta revisión analizamos los conceptos más recientes sobre epidemiología, fisiopatología y tratamiento de esta enfermedad.

Palabras clave. Hígado graso no alcohólico. Esteatohepatitis. Obesidad. Resistencia a la insulina. Reducción de peso.

INTRODUCCIÓN

La cirrosis criptogénica es la causante de 3 a 31% de todos los casos de hepatopatía, condicionando de 7 a 14% de los trasplantes hepáticos. Interesantemente, el porcentaje de cirrosis criptogénica disminuyó al demostrar que 70% de estos casos eran debidos a hígado graso no alcohólico. ^1-3 En 1980 Ludwig y cols. ³ acuñan el nombre de esteatohepatitis a un síndrome clínico-patológico bien reconocido que se presenta predominantemente en personas con obesidad, del género femenino, con diabetes mellitus en los cuales no existe el antecedente de consumo y/o abuso de alcohol, pero en los que la biopsia hepática muestra cambios histopatológicos similares a los que se observan en hepatitis alcohólica. ³ En los últimos 20 años ha existido un interés creciente por determinar las características clínicas, epidemiológicas y fisiopatológicas de este síndrome; en especial ante la adición del síndrome de resistencia a la insulina, el cual parece formar parte de esta entidad patológica y de las enfermedades que lo rodean. El objetivo de esta revisión es analizar las características clínicas, epidemiológicas, fisiopatológicas, y terapéuticas más importantes relacionadas con esta entidad.

DEFINICIÓN

El término hígado graso no alcohólico (NAFLD por sus siglas en inglés) incluye alteraciones mínimas que van desde la esteatosis hepática hasta la cirrosis e insuficiencia hepática. ⁴ Esta enfermedad ha recibido distintas denominaciones incluyendo hepatitis grasa, enfermedad de Laënnec no alcohólica, hepatitis diabética, hepatopatía parecida a la alcohólica, y esteatohepatitis no alcohólica (NASH por sus siglas en inglés). ⁵ La diversidad de términos, asociada a la falta de sensibilidad y especificidad de las pruebas no invasivas para el diagnóstico de NAFLD ha dificultado su precisión diagnóstica, así como establecer su incidencia y prevalencia. Desde 1980 y durante los siguientes 20 años surgieron diversos criterios diagnósticos, ^3,4,6-8 que en forma global toman en consideración los siguientes aspectos: ⁹

Histología

Biopsia hepática con datos de degeneración grasa macrovesicular moderada a avanzada, inflamación (lobular o portal) que se pueden acompañar o no de cuerpos de Mallory, fibrosis o cirrosis (Figura 1).

Uso de alcohol

Falta de consumo de etanol confirmado por miembros de la familia, médicos de atención primaria o pruebas de laboratorio. En el momento actual no existen elementos que determinen la dosis discriminatoria de alcohol.

Enfermedades concomitantes

Ausencia de otras enfermedades hepáticas activas. La falta de un consenso internacional para definir a la NALFD generó diversas definiciones operativas que van desde la rigurosidad histopatológica, ¹⁰ hasta la flexibilidad de recientes estudios epidemiológicos. ¹¹La Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades del Hígado, publicó un consenso internacional para el diagnóstico de NASH (Cuadro 1). ¹²

Considerando que la resistencia a la insulina juega un papel importante en la fisiopatología de la NAFLD y NASH, la determinación de un marcador de resistencia a la insulina en la evaluación de estos pacientes parece ser razonable. Sin embargo, la determinación de resistencia a la insulina merece consideraciones metodológicas importantes que quedan fuera de los objetivos de esta revisión.

Epidemiología

Uno de los elementos que juega un papel protagónico es la obesidad, la cual tiene efectos deletéreos en el pronóstico de otras enfermedades hepáticas distintas a la NAFLD. ^20-23 A pesar de que la obesidad se encuentra comúnmente asociada a NAFLD, no se observa en 100% de los casos. En diversas cohortes de pacientes obesos la prevalencia de NAFLD varía entre 50 a 90%, observándose una prevalencia mayor en pacientes del género femenino. ¹⁴ Se estima que 65% de los pacientes con niveles elevados de alaninoaminotransferasa se pueden explicar por el sobrepeso y obesidad. ¹¹ Los hábitos alimentarios son un factor importante en el desarrollo de NASH, incluso en pacientes no obesos; de los indicadores que se asocian con más frecuencia al desarrollo de NASH, es el porcentaje de energía total y el porcentaje total de grasa ingerida, este último en especial es hasta seis veces más alto en pacientes con NASH. ²⁴ De igual manera se ha observado que los pacientes con NASH tienen un consumo más alto de colesterol al día, un consumo menor de grasa poliinsaturada y fibra. Estos datos sin duda son de gran valor para el desarrollo de estrategias de tipo alimentario que disminuyan la prevalencia de la enfermedad incluso en pacientes no obesos.24 Tomando en consideración los factores genéticos y ambientales que influyen en la historia natural de la NAFLD, se estima que hasta 0.3% de los pacientes con predisposición genética pueden desarrollar cirrosis hepática (Figura 1).

Fisiopatología

La fisiopatología de la NAFLD no ha sido determinada por completo, tomando en consideración los múltiples factores que intervienen en su desarrollo. Existen cambios muy bien definidos que desencadenan el daño citopático en estos pacientes, tales como la acumulación de lípidos dentro de los hepatocitos, principalmente en forma de triglicéridos. ⁵Con base en los estudios epidemiológicos se ha observado que los principales factores de riesgo para desarrollar NAFLD guardan relación estrecha con el síndrome de resistencia a la insulina, por lo que la respuesta del hígado al síndrome de resistencia a la insulina ha sido determinante en el entendimiento de esta patología. ^24-26La infiltración grasa del hígado surge como respuesta a una gran variedad de estímulos nocivos que incluyen hipoxia, toxinas, inflamación sistémica, neoplasias malignas, ayuno, deficiencias nutricionales y diversas alteraciones metabólicas. ^17,18 Aunque el hígado graso es por sí mismo una condición benigna, puede participar en la progresión de fibrosis, hacia cirrosis y la falla hepática. ⁸ Los efectos de la obesidad y la consecuente infiltración grasa en el hígado afectan de forma deletérea la evolución de las hepatopatías crónicas y de las hepatopatías terminales. Ratziu y cols. ²⁴ demostraron que los pacientes con cirrosis criptogénica y cirrosis por infección por el virus de hepatitis C que presentan obesidad tienen una calificación de Child más alta que aquellos pacientes de las mismas características pero sin obesidad, incluso la mortalidad acumulada es mayor para aquellos que tienen obesidad. ²⁴ En pacientes con infección por el virus de hepatitis C el índice de masa corporal es un predictor independiente tanto de fibrosis y esteatosis; ²⁷ esta misma relación se observa en pacientes sin infección por el virus de hepatitis C. ²⁸Una de las consecuencias más importantes de la obesidad es el hiperinsulinismo ²⁹ que se considera uno de los elementos principales en el desarrollo del síndrome metabólico, ³⁰ existe una relación directa entre el grado de infiltración grasa del hígado y la sensibilidad a la insulina, incluso de forma independiente al índice de masa corporal, distribución de grasa intraabdominal y obesidad general, ³¹ aunque está determinado que la obesidad visceral guarda relación con el tamaño y contenido de grasa del hígado. ³² En torno a la distribución de grasa corporal, la relación cintura/cadera es uno de los factores que más influyen en el incremento del riesgo relativo de desarrollar esteatosis hepática (OR 3.7). ³²Existe una relación clínica directa importante entre el número de componentes del síndrome metabólico y el grado de esteatosis hepática (Cuadro 3). La presencia de cuatro componentes del síndrome metabólico: distribución de grasa corporal, intolerancia a la glucosa, hipertensión y dislipidemia, se correlacionan de forma significativa con el grado de infiltración grasa en el hígado. Los efectos del síndrome metabólico no únicamente influyen en el grado de esteatosis, ya que el grado de fibrosis hepática tiene una correlación directa con las concentraciones de glucosa de ayuno, relación cintura/cadera, índice de masa corporal y la presencia de diabetes mellitus. De hecho, uno de los predictores más importantes para el desarrollo de cirrosis en pacientes obesas es la presencia de diabetes. ¹⁷ Diversos mecanismos han sido propuestos para explicar el daño del hepatocito en los pacientes obesos, los cuales se han postulado como mecanismos adaptativos ante el incremento en la capacidad de oxidación de sustratos, observándose un incremento en el transporte de electrones en modelos animales obesos, lo que incrementa las concentraciones locales de especies reactivas de oxígeno. ³³ Estas adaptaciones al stress crónico incluyen inhibición del gen de la ciclina D-1, activación aumentada del transductor de señal y activador de la transcripción 3 (Stat-3, por sus siglas en inglés), depleción del ATP hepático e inhibición de los estados replicativos del ciclo celular. ³⁴ En pacientes con NASH y diabetes se observan cambios en el funcionamiento mitocondrial, alteraciones estructurales asociadas a incremento en la liberación de ácidos grasos libres, así como un incremento en la β-oxidación de los ácidos grasos que favorece la formación de radicales libres. ³⁵

Aunado a este incremento en la producción de especies reactivas de oxígeno, en modelos animales se demuestra que el hígado de los animales obesos es mucho más sensible a los estímulos nocivos, en especial ante la respuesta al factor de necrosis tumoral α(TNFα), y a endotoxinas. Existen además alteraciones inmunológicas que pueden influir en el desarrollo de fibrosis, en especial se observa disminución de los fagocitos en las zonas 1 y 2 de los acinos hepáticos de ratas obesas. Los mecanismos moleculares implicados en esta sensibilización no son claros del todo; sin embargo, la sobreexpresión del interferón γ (IFγ) ante la exposición de lipopolisacáridos parece ser uno de los mecanismos más importantes. ³⁶El metabolismo de los ácidos grasos libres muestra ciertas particularidades que influyen en el desarrollo de resistencia a la insulina y se reflejan en las alteraciones hepáticas que condicionan el desarrollo de NAFLD. Es ampliamente aceptado que el incremento en la disponibilidad y utilización de los ácidos grasos libres contribuye al desarrollo de resistencia a la insulina a nivel musculoesquelético, además se ha observado que los ácidos grasos libres incrementan la producción endógena de glucosa y se les ha documentado diversos mecanismos de toxicidad directa e indirecta, que en conjunto pueden influir en el daño ocasionado en NAFLD (Cuadro 4). ¹²

Los efectos de los ácidos grasos libres también involucran cambios en la producción de factores transportadores de proteínas y factores de transcripción determinantes del funcionamiento, en especial se ha observado una regulación a la baja en el casete transportador A1 unido a ATP (ABCA1 por sus siglas en inglés) debido a la supresión o inhibición del factor de transcripción nuclear del receptor X alfa del hígado (LXRα por sus siglas en inglés), esta inhibición se da tanto a nivel transcripcional y postranscripcional. ^37,38Además de los efectos adversos de las altas concentraciones de ácidos grasos libres, otros de los mecanismos involucrados en el síndrome de resistencia a la insulina incluyen aquellos relacionados con el gen Rad (ras asociado con diabetes, por sus siglas en inglés), el cual interfiere con funciones celulares esenciales (crecimiento, diferenciación, transporte vesicular y transducción de señales); PC-1 (una glucoproteína de membrana que participa en la resistencia a la insulina) la cual reduce la actividad de la tirosina cinasa inducida por insulina; leptina, que induce la desfosforilación del sustrato 1 del receptor de insulina, ^5,16 este sustrato promueve la translocación de la proteína transportadora de glucosa GLUT4, ¹² factor de crecimiento del hepatocito, incrementándose hasta 300% de los valores habituales. ³⁹ El factor de crecimiento de los hepatocitos juega un papel importante en la actividad regenerativa del hígado, pero sus efectos metabólicos son interesantes en especial en el metabolismo de los carbohidratos. En estudios realizados con hepatocitos de rata cultivados, el factor de crecimiento del hepatocito inhibe la utilización de glucógeno estimulada por la insulina, además de favorecer inhibición en la síntesis de glucógeno debido a disminución en la actividad de glucógeno-sintetasa e incremento de la actividad de la glucógeno-fosforilasa. ⁴⁰La sensibilidad a la insulina también es regulada por otros mediadores peptídicos. El tejido adiposo, especialmente la grasa mesentérica en la cual su flujo de sangre venoso se dirige directamente al hígado, es una fuente importante de citocinas y hormonas peptídicas que regulan a la baja la actividad metabólica. Uno de los ejemplos más importantes es el TNFα, el cual se deriva principalmente del tejido adiposo en ausencia de infecciones activas o alteraciones inflamatorias, bajo condiciones normales los niveles de TNFα se correlacionan con la grasa corporal. ⁴¹ En modelos experimentales de ratones con resistencia a la insulina y NAFLD se observa un estado de inflamación crónica caracterizado por niveles elevados de TNFα. ⁴¹Sin embargo, los pacientes con NAFLD tienen resistencia a la insulina incluso de forma independiente a la presencia de diabetes, obesidad o dislipidemia, ⁴² lo cual indica que si bien es cierto comparten características y mecanismos fisiopatológicos similares, existen diferencias intrínsecas importantes. ⁴³Todo parece indicar que la inflamación regula de forma importante la resistencia a la insulina, en especial por la activación del factor de transcripción nuclear κB, que regula la expresión de citocinas proinflamatorias como el TNF-α e IL-8. Otro dato que apoya la importancia de las citocinas proinflamatorias en la NAFLD es el hecho de que el metronidazol y la polimixina pueden prevenir el desarrollo de NAFLD en pacientes obesos con cirugía intestinal de derivación, ⁴⁴ y que reciben nutrición parenteral, evidenciando el papel de las endotoxinas/citocinas como factor desencadenante de NAFLD. Este dato sugiere que el stress oxidativo y la peroxidación de lípidos pueden ser unos de los factores involucrados en la génesis y progresión de la NAFLD. ⁴⁸Existen diversos modelos animales para el estudio de la NAFLD, éstos desarrollan resistencia a la insulina por diversas causas, teniendo esto en consideración los distintos modelos animales pueden ser modificados (o no) genéticamente, para desarrollar esteatosis, aunque el desenlace final de todos estos modelos es el desarrollo de esteatosis y en mayor o menor magnitud el desarrollo de fibrosis, los mecanismos por los que ocurren no parecen ser iguales en todos los casos, lo cual debe tenerse presente al considerar datos fisiopatológicos o terapéuticos derivados de éstos (Cuadro 5).

Durante la historia natural de la esteatohepatitis no alcohólica, se han diferenciado dos momentos determinantes en la evolución de la NAFLD. La teoría de la agresión múltiple postula dos agresiones; (Figura 1) la primera surge a partir del incremento del tejido adiposo que ocasiona una elevación de los ácidos grasos libres y la infiltración grasa del hígado (esteatosis), este cambio estructural "sensibiliza" al hígado ante el estímulo de los metabolitos del estrés oxidativo con la consiguiente necrosis e inducción de apoptosis; así como un incremento en la expresión del TNF-α que favorece la apoptosis, quimiotaxis y la activación de las células estelares; y de los requerimientos de energía por alteración funcional y morfológica mitocondrial, lo que ocasiona la transformación de la esteatosis hacia la esteatohepatitis (segunda agresión). ²⁶

Tratamiento

Considerando los diversos procesos fisiopatológicos involucrados en el desarrollo y progreso de la NAFLD, las modalidades terapéuticas comparten esta misma diversidad, con distintos resultados. Las estrategias de tratamiento comparten puntos primordiales, principalmente el contrarrestar los efectos del síndrome de resistencia a la insulina, los medios para lograr este objetivo han sido abordados desde diversas disciplinas (Figura 2). Otro elemento a considerar en el tratamiento de la NAFLD es la divergencia de respuesta a tratamiento entre los modelos experimentales, animales y humanos, los cuales no siempre guardan una adecuada concordancia.

El tratamiento de los pacientes con NAFLD típicamente se ha enfocado al manejo de las condiciones asociadas tales como obesidad, diabetes mellitus y dislipidemia.

REDUCCIÓN DE PESO

OTROS TRATAMIENTOS

El uso de agentes sensibilizadores a la acción de la insulina es una de las estrategias que fisiopatológicamente parece ser más eficaz. El uso de tiazolodinedionas en estudios pilotos de un año de duración muestran resultados positivos con una adecuada tolerancia al tratamiento. Sin embargo, estos resultados deben ser reproducidos en grandes estudios poblacionales, controlados con placebo, con un adecuado seguimiento, para poder determinar su seguridad en pacientes con NAFLD. ⁴⁵ El uso de rosiglitazona ha mostrado disminución de los niveles de enzimas hepáticas, que van de forma paralela a la disminución de la resistencia a la insulina. ⁶² Otro de los sensibilizadores de la insulina es el metformin, el cual en modelos animales ha ocasionado disminución de la hepatomegalia y el grado de esteatosis, así como normalización de los niveles de aminotransferasas, ⁶³ resultados similares se han observado en humanos. ⁶⁴El uso de diversos antioxidantes ha mostrado cierta utilidad en el manejo de la NAFLD, dentro de este grupo de fármacos se incluyen: vitamina E, vitamina C, betaína, N-acetilcisteína y depleción de hierro. ⁴⁵ La vitamina E es un potente antioxidante particularmente efectivo en contra de la peroxidación de lípidos de membrana, y previene la activación de células estelares, ⁶⁵ el uso de dosis entre 400-1,200 UI/día mejora los valores bioquímicos de la función hepática y de marcadores de inflamación como el factor transformador de crecimiento β1, ⁶⁶ el uso concomitante de vitamina D y vitamina C muestra mejores resultados que el uso de placebo. ⁶⁷La betaína es un componente normal del ciclo metabólico de la metionina que incrementa los niveles de S-adenosilmetionina, protegiendo al hígado del daño que causan los triglicéridos producidos por la ingesta de alcohol. ⁶⁸ Su uso crónico ocasiona una disminución de los valores de las enzimas hepáticas, pero no se ha observado regresión o detención del daño histológico. ⁶⁹ El uso de N-acetilcisteína muestra mejorías significativa en los valores de aminotransferasas, la N-acetilcisteína es un precursor del glutation que incrementa los niveles de este compuesto en el hepatocito, lo que limita el daño ocasionado por las especies reactivas de oxígeno y por ende protege del stress oxidativo. ⁷⁰

El uso de agentes hipolipemiantes (como el clofibrato que disminuye el contenido de triglicéridos hepáticos que se induce por el consumo de alcohol) ha mostrado resultados contradictorios en los pacientes con NAFLD. ^71,72

El ácido ursodesoxicólico es un epímero del ácido quenodesoxicólico, debido al reemplazo realizado por los ácidos biliares endógenos, posee propiedades hepatoprotectoras, por la disminución de ácidos biliares hidrofóbicos que origina, disminuye la lesión del hepatocito ocasionada por el stress oxidativo en pacientes con NAFLD, también se ha demostrado que disminuye la producción de TNF-α. ⁵⁶ El uso de ácido ursodesoxicólico muestra mejoría significativa en los niveles de aminotransferasas cuando se utiliza por periodos de al menos 12 meses, ⁷¹ incluso esta mejoría bioquímica sigue siendo importante cuando se compara con pacientes tratados únicamente con dieta. ⁷³ Recientemente nuestro grupo ha observado una mejoría bioquímica y del grado de esteatosis medido por ultrasonido, incluso cuando se compara con pacientes que recibieron manejo dietético a mediano plazo con el uso de ácido ursodesoxicólico. ⁵⁸

CONCLUSIONES

A pesar de los grandes avances que se han realizado en la patogenia de la NAFLD, aún quedan múltiples interrogantes por resolver. Así como en su historia natural. En el futuro, éstos serán determinantes en el tratamiento y prevención de esta enfermedad emergente de gran importancia en el momento actual.

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