Varón de 32 años con enfermedad endocrina múltiple
A 32 years old man with multiple endocrine disease
Baldomero González–Virla,* Guadalupe Vargas–Ortega y Cesar López–Tarabay
Departamento de Biología en la Reproducción, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán, México, D. F., México
]]> * Correspondencia y solicitud de sobretiros:
Coordinador: Dr. Manuel de la Llata–Romero
Colaboradores: Dr. Juan Urrusti–Sanz
Dr. Jesús Aguirre–García
Dr. Roberto Sánchez–Ramírez
Presentación del caso
Hombre de 32 años, estudiado desde su nacimiento por micropene y criptorquidia bilateral. Durante la infancia tardía presentó ginecomastia y hasta la actualidad ausencia de caracteres sexuales secundarios tales como vello axilar, púbico y facial, voz aguda, escaso desarrollo de masa muscular y ausencia de erecciones nocturnas. Cariotipo 46 XY. El desarrollo psicomotor fue adecuado. Su crecimiento en la infancia fue normal, aunque su edad ósea se encontraba retrasada. Presenta hábitus eunucoide con estatura de 1.60 m y brazada de 1.70 m, relación de segmentos superior/inferior de .96, peso de 71.5 kg, índice de masa corporal de 26 kg/m2, olfación normal, filtrum largo, cuello corto con acantosis nigricans y distribución ginecoide de la grasa corporal. En región genital se detectó ausencia de vello púbico, con micropene de 2 cm de longitud en flacidez y escroto pigmentado. A la palpación presentó ausencia de testículos en bolsas escrotales y canales inguinales sin tumoraciones. Tanner púbico II, extremidades con acortamiento bilateral de 4° y 5° metacarpianos en ambas manos.
Fue estudiado en el Departamento de Biología de la Reproducción del Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán por la posibilidad de síndrome de Kallman. Se cuantificó testosterona y gonadotropinas en suero, corroborando el diagnóstico de hipogonadismo hipogonadotrópico (Cuadro I), por lo que se procedió a realizar prueba de reserva hipofisaria con insulina regular a dosis de 0.1 U/kg en bolo intravenoso (iv) (Figura 1) y prueba de estimulación con GnRH (hormona liberadora de gonadotropinas) a dosis de 100 µg en bolo por vía iv (Figura 2), encontrándose integridad del gonadotropo y del resto de los ejes hipotálamo–hipofisarios.
El ultrasonido inguinal confirmó ausencia de testículos en bolsas escrotales y en regiones inguinales presencia de imagen ovoide hipoecoica de 1.6 x 1.7cm (Figura 3). En la densitometría ósea se detectó osteoporosis.
Un año antes de su ingreso a este Instituto se le diagnosticó diabetes mellitus tipo 2, la cual fue tratada con glibenclamida 5 mg/día y metformin 1 g/día, con buena respuesta clínica.
Durante su estudio inicial se encontraron pruebas de función tiroidea que indicaron hipertiroidismo (Cuadro I) y presencia de autoanticuerpos tiroideos, por lo que se procedió a realizar gamagrama tiroideo y captación de 131 I en el que se detectó captación disminuida del radiofármaco 7% (Figura 4).
Comentario
La secreción pulsátil de GnRH hipotalámica, es un requisito para el inicio y mantenimiento del eje reproductivo en humanos. La falla en esta secreción episódica resulta en el síndrome clínico de hipogonadismo hipogonadotrófico caracterizado por:
1. Ausencia parcial o completa de cualquier descarga pulsátil de LH inducida por GnRH endógena.
]]> 2. Normalización de la función hipofisaria y gonadal en respuesta al reemplazo exógeno de GnRH.3. Imagen normal de la región hipotálamo–hipofisaria.
4. Pruebas de estimulación normales del resto de los ejes hipotálamo–hipofisarios. Puede ocurrir de forma aislada [hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático (HHI)], en asociación con anosmia (síndrome de Kallman), o como resultado de una variedad de lesiones estructurales o funcionales del eje hipotálamo–hipofisario.1 El hipogonadismo hipogonadotrófico, asociado o no a anosmia, puede ocurrir en la misma familia, demostrando la variabilidad del modo de herencia.2,3 La expresión fenotípica varía con la edad de inicio (congénita vs adquirida), severidad (completa vs parcial), y duración (funcional vs permanente).
La descripción fenotípica del HHI remarca la diversidad del síndrome y sugiere que una variedad de defectos subyacen en la presentación clínica. Otras variantes descritas, como el síndrome del eunuco fértil y el HHI adquirido del adulto,3–5 apoyan el espectro clínico y el amplio espectro de anomalías en el patrón neuroendocrino de secreción de GnRH, las cuales abarcan desde ausencia completa de los pulsos de LH hasta trastornos en la amplitud, frecuencia y bioactividad de la gonadotropina.
El cuadro clínico típico en la infancia comprende la presencia de criptorquidia y micropene, con concentraciones en suero de gonadotropinas y esteroides sexuales inapropiadamente bajos. De manera más frecuente el diagnóstico es realizado hasta la adolescencia, ante la falta de desarrollo puberal y ausencia de características sexuales secundarias. Los pacientes presentan proporciones corporales eunucoides (relación de segmentos superior/ inferior menor a uno y brazada 6 cm mayor a su estatura).1 El patrón de crecimiento suele mostrar estatura normal para la edad, con disminución en la densidad del hueso cortical y trabecular secundaria al hipogonadismo.
Además de la deficiencia de GnRH y la anosmia, el síndrome de Kallman puede estar asociado con otras anomalías incluyendo defectos de la línea media, como labio y/o paladar hendido, metacarpianos cortos y agenesia renal. Las manifestaciones neurológicas incluyen sordera neurosensorial, movimientos en "espejo" (sinquinesia), anormalidades oculomotoras y ataxia cerebelosa. Hasta la actualidad la agenesia renal y la sinquinesia están limitados a las formas ligadas al cromosoma X.
La incidencia real, el modo de transmisión y la prevalencia por sexos de la deficiencia de GnRH no han sido establecidos con certeza. La relación hombre–mujer, estimada entre 2 y 4:1, nuevamente pone de manifiesto el patrón de herencia de esta entidad.3
Hasta la actualidad los defectos en los genes KAL6, receptor de GnRH y del DAX–1 han sido identificados como base para algunos pacientes con HHI. Sin embargo, la base genética del HHI ha sido establecida en menos de 20% de casos, permaneciendo varios genes autosómicos y ligados al X en espera de ser descritos. Las bases moleculares y genéticas del HHI permanecen en gran parte desconocidas. En estudios recientes2 se ha demostrado que el síndrome de Kallmann, especialmente ligado al X, exhibe el fenotipo más severo de deficiencia de GnRH, mientras que el HHI manifiesta el más amplio espectro clínico; además, entre ambos existe una sobreposición fenotípica definida y por lo tanto estratificarlos de acuerdo con el tiempo de inicio y severidad de la deficiencia de GnRH provee de una perspectiva de éstos síndromes para su entendimiento y abordaje.
En el varón con hipogonadismo se ha demostrado una mayor asociación y prevalencia de enfermedades autoinmunes como la cirrosis biliar primaria, la tiroiditis autoinmune, el lupus eritematoso generalizado (LEG) y la artritis reumatoide (AR).11 Esta mayor prevalencia y diversidad de trastornos autoinmunes se atribuye en parte a la acción diferencial de las hormonas sexuales sobre el sistema inmune.13,14 En ratones los andrógenos ejercen un efecto inhibitorio en el timo hasta causar su involución, e incrementan la actividad de linfocitos CD8+. En humanos inhiben la hiperactividad de los linfocitos B y la producción de inmunoglobulinas (Ig), además de disminuir los linfocitos CD4+.15
Enfermedades reumáticas (como LEG, AR y síndrome de Sjögren), así como otras enfermedades autoinmunes (tiroiditis autoinmune y cirrosis biliar primaria) son más prevalentes en el síndrome de Kallmann y otros tipos de hipogonadotropismo.3,14 La terapia androgénica ha sido utilizada de manera efectiva, inclusive para mejorar o disminuir las manifestaciones de dichos trastornos autoinmunes asociados.7,8
]]> Yesilova y colaboradores11 observaron aumento en las concentraciones en suero de IgA, IgG e IgM en varones con HHI, cuando se compararon con el grupo control. En pacientes con síndrome de Kallmann se ha demostrado una relación mayor CD4+/CD8+ (debido a la disminución en las células CD8+), así como normalización posterior al reemplazo con andrógenos.7Es importante mencionar que la diabetes mellitus tipo 2, por sí sola, condiciona un estado de hipogonadismo predominantemente hipogonadotrófico.9 La etiología de éste es compleja e implica la combinación de defectos gonadales e hipotálamo–hipofisarios, aunque por estudios recientes en humanos y en roedores, se ha propuesto que el defecto primario podría ser hipotalámico.9,10
En la literatura no encontramos informes publicados a la fecha acerca de una relación directa o una mayor asociación con diabetes mellitus tipo 2.
Con base en la revisión de la literatura, no existe en la actualidad informe alguno de casos similares, por lo que la asociación detectada de HHI, diabetes mellitus tipo 2 y tiroiditis autoinmune es interesante. La lesión estructural hipofisaria fue considerada como incidentaloma y no tuvo repercusión sobre el eje gonadotrópico ni el resto de líneas hipofisarias, como se demostró mediante pruebas dinámicas. El hipogonadismo se asocia a incremento en la masa grasa, disminución en la masa muscular y pérdida ósea acelerada.3 En este paciente destacó la osteoporosis acentuada en la columna vertebral por la severa deficiencia de hormonas sexuales y el hipertiroidismo.
Referencias
1. Hayes FJ, Seminara SB, Crowley WF. Hypogonadotropic hypogonadism. Endocrinol Metab Clin North Am 1998; 27:739–763. [ Links ]
2. Pitteloud N, Hayes FJ, Boepple PA, et al. The role of prior pubertad development, biochemical markers of testicular maturation, and genetics in elucidating the phenotypic heterogeneity of idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:152–160. [ Links ]
3. Seminara SB, Hayes FJ, Crowley WF. Gonadotropin–releasing hormone deficiency in the human (Idiopathic hypogonadotropic hypogonadism and Kallmann's syndrome): Pathophysiological and genetic considerations. Endocr Rev 1998; 19:521–539. [ Links ]
4. Spratt DI, Carr DB, Merriam GR, et al. The spectrum of abnormal patterns of gonadotropin–releasing hormona secretion in men with idiopathic hypogonadotropic hypogonadism: clinical and laboratory correlations. J Clin Endocrinol Metab 1987; 64:283–291. [ Links ]
5. Nachtigall LB, Boepple PA, Pralong FP, et al. Adult–onset idiopathic hypogonadism hypogonadotropic a treatable form of male infertility. N Engl J Med 1997; 336:410–415. [ Links ]
6. Bick D, Franco B, Sherins RJ. Brief report: intragenic deletion of the KALIG–1 gene in Kallmann's syndrome. N Engl J Med 1992; 326:1752–1755. [ Links ]
7. Bizarro A, Valentini G, Di Marino, et al. Influence of testosterone therapy on clinical an immunological features of autoimmune diseases associated with Klinefelter's syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1987;64:32–36. [ Links ]
8. Cutolo M, Balleari E, Giusti M et al. Androgen replacement therapy in male patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1991; 34:1–5. [ Links ]
9. Tripathy D, Dhindsa S, Garg R et al. Hypogonadotrophic hypogonadism in erectile dysfunction associated with type 2 diabetes mellitus: a common defect?. Metabol Syndr Relat Disord 2003; 1:75–81. [ Links ]
10. Bruning JC, Gautam D, Burks DJ et al. Role of brain insulin receptor in control of body weight and reproduction. Science 2000; 289:2122–2125. [ Links ]
11. Zeki Yesilova, Metin Ozata, Ismail H. Kocar et al. The effects of gonadotropin treatment on the inmunological features of male patients with idiopathic hypogonadotrophic hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:66–70. [ Links ]
12. Oliveira LMB, Seminara SB, Beranova M, et al. The importance of autosomal genes in Kallmann syndrome: Genotype–Phenotype correlations and neuroendocrine characteristics. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:1532–1538. [ Links ]
13. Weinstein Y, Berkovich Z. Testosterone effect on bone marrow, thymus and suppressor T cells in the (BZB x NZW)F1 mice: Its relevance to autoimmunity. J Immunol. 1981; 126:998–1002. [ Links ]
14. Cutolo M, Sulli A, Seriolo B. et al. Estrogen, the immune response and autoimmunity. Clin Exp Rheumatol. 1995; 13:217–226. [ Links ]
15. Naoko K, Tesuya T, Kunihiko T. Testosterone suppresses anti–DNA antibody production in peripheral blood mononuclear cells from patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1997; 40:1703–1711. [ Links ] ]]>