Cumplimiento de las metas con reductores del colesterol en pacientes mexicanos. El estudio COMETA México

Cholesterol goal Attainment with Lipid Lowering Drugs. The COMETA Mexico Trial

Eduardo Meaney,* Agustín Vela,* Alma Ramos,* Evo Alemao,** Donald Yin**

* Unidad Cardiovascular del Hospital Regional 1º de Octubre del ISSSTE, México, D.F.

** Outcomes Research Worldwide. Merck & Co., E.U.

Correspondencia y solicitud de sobretiros:
Dr. Eduardo Meaney.
Unidad Cardiovascular
del Hospital Regional 1º de octubre del ISSSTE.
Ave. Politécnico 1669,
Col. Magdalena de las Salinas,
Delegación Gustavo A. Madero,
México D.F. 07300.
Teléfono: 10550587, fax: 57544512. ]]> Correo electrónico: lalitomini@prodigy.net.mx

Recepción: 21 de octubre de 2003
Aceptación: 8 de diciembre de 2003

Resumen                                                                             

En un estudio retrospectivo para determinar el porcentaje de pacientes que alcanzan las metas terapéuticas de C–LDL con hipolipemiantes, se seleccionaron 20 especialistas y médicos generales, quienes trabajaron con 120 pacientes y les midieron los lípidos después de por lo menos 12 semanas de tratamiento. Fueron agrupados en tres categorías: grupo A (riesgo absoluto de cardiopatía coronaria a 10 años <10%); grupo B, con riesgo entre 10 y 20%, y grupo C, con riesgo >20%. Los valores meta del C–LDL fueron: <160 mg/dl para el grupo A, <130 para el B y <100 para el C. La edad fue 57 ± 12 años, 59% fueron hombres y 51% del grupo C. De éstos 83% recibió estatinas, 12% fibratos solos y 5% combinaciones. Atorvastatina y Simvastatina fueron los fármacos más utilizados, a dosis promedio moderadas (12 y 27 mg/día). El C–LDL se redujo 25%. En 22% se ajustó la dosis. Alcanzó las metas de C–LDL con la primera dosis (29%) y al final del estudio (42%). Las metas se alcanzaron mejor en los grupos de menor riesgo. No hubo diferencias entre los distintos tipos de médicos. Los datos indican pobre apego a las recomendaciones internacionales e insuficiente alcance de las metas terapéuticas.

Palabras clave: colesterol LDL, hipolipemiantes, dislipidemias, metas terapéuticas de los lípidos, riesgo coronario.

Summary

Key words: LDL cholesterol, lipid–lowering drugs, dyslipidemia, lipid goal values, coronary risk.

Introducción

Diversas evidencias provenientes de estudios experimentales, epidemiológicos, clínicos y de intervención, apoyan el papel de las alteraciones de los lípidos en el desarrollo de las enfermedades aterosclerosas.^1–11 Los niveles elevados de las concentraciones del colesterol ligado a las lipoproteínas de baja densidad (C–LDL) y de los triglicéridos (TG), así como las concentraciones reducidas del colesterol ligado a las lipoproteínas de alta densidad (C–HDL), se relacionan con la incidencia de eventos vasculares en diversosterritorios, particularmente el coronario.^12–15 Las dislipidemias aterogénicas, junto con otros factores mayores de riesgo vascular, tales como la hipertensión arterial sistémica, el tabaquismo, la diabetes y otros, son los principales determinantes de las lesiones aterosclerosas, y por lo tanto, permanecen como los blancos primordiales del tratamiento en la prevención primaria y secundaria de la enfermedad.^16–18

Recientemente han sido publicadas guías y recomendaciones,^19–23 que dotan a la práctica clínica, de fundamentos racionales y científicos, basados en evidencias. Las guías del panel de expertos sobre la detección, evaluación y tratamiento del colesterol sanguíneo elevado en adultos (III Panel del tratamiento en adultos, o ATP III), que es parte del III Informe del Programa Nacional de Educación del Colesterol (NCEP),²¹ ponen al día las recomendaciones previas, se enfocan sobre blancos terapéuticos específicos y señalan los pasos relevantes en el análisis y cuantificación del riesgo y en el manejo clínicode los pacientes con dislipidemias. Desafortunadamente, aun en los países desarrollados, un número apreciable de médicos generales, familiares y especialistas no siguen estas recomendaciones, debido a numerosas razones,^24,25 entre ellas, el desconocimiento de las guías y la relativa complejidad de las mismas. Como resultado de lo anterior, muchos pacientes no son tratados plenamente, y por ende, no siempre alcanzan las metas terapéuticas^25–27 perdiéndose en esa forma la oportunidad de reducir el riesgo de eventos vasculares catastróficos, letales o discapacitantes.

En México, como en el resto de los países latinoamericanos, no se conoce con toda seguridad, en qué proporción se siguen y practican las recomendaciones internacionales y nacionales, por los médicos que están involucrados en el tratamiento de las anormalidades de los lípidos. Sin embargo, la creciente incidencia y prevalencia de enfermedades cardiovasculares en nuestros países podría señalar no sólo los profundos cambios en el estilo de vida observados en la región, sino también una implementación subóptima de las medidas terapéuticas y preventivas, destinadas a controlar los determinantes patogénicos de la aterosclerosis.

El propósito de esta investigación fue conocer en qué proporción los pacientes dislipidémicos mexicanos, vistos en la consulta privada, alcanzan los valores meta establecidos para su categoría de riesgo, de acuerdo a los lineamientos del ATP III. Un objetivo secundario del estudio fue conocer si el tipo de especialidad de los médicos tratantes guarda correlación con la adhesión a los lineamientos del ATP III y al buen control de los niveles de lípidos.

Material y métodos

Los criterios para seleccionar a los médicos participantes fueron, aparte de su deseo de participar en la encuesta, la capacidad de proveer los datos clínicos y de laboratorio de sus pacientes, amén de que tuvieran una nutrida práctica privada que demandara no menos de 50% desu actividad profesional. Fueron excluidos aquellos que llenaban los criterios de "líder de opinión" (médicos investigadores, con posiciones académicas destacadas, y que son escritores y oradores frecuentes de temas médicos relacionados con el objeto del estudio).

Se incluyeron pacientes adultos, de los dos géneros, tratados con cualquiera de los agentes hipolipemiantes ya mencionados, por lo menos 12 semanas antes de su inclusión en la prueba, y que firmaron el consentimiento informado, de acuerdo a las normas de las buenas prácticas clínicas.²⁸ Se excluyeron aquellos pacientes con enfermedades o condiciones concomitantes que pudieran influiren la medición de los lípidos sanguíneos: enfermedades agudas significativas otraumatismo, infarto del miocardio reciente, embarazo y puerperio, enfermedades tiroideas, insuficiencia renal, y cualquier otra condición devastadora como cánceres en fase terminal, sida, insuficiencia hepática, etc.

Para ser incluidos en el estudio, los registros de los pacientes seleccionados por los médicos participantes debían mostrarlas cifras de colesterol total (CT), C–HDL, y TGantesde que fueran considerados para el tratamiento hipolipemiante. Asimismo se debía conocer la presencia de otros factores de riesgo que modifican las metas del C–LDL²¹: la edad (hombres > 45 años, mujeres >55 años), historia familiar de cardiopatía isquémica precoz (en familiares de primer orden, hombres <55 años y mujeres <65 años), la presencia o no de cifras de presión arterial >140/90 mm Hg o el uso de medicación antihipertensiva, niveles de C–HDL <40 mg/dL, y el estatus del hábito tabáquico. La historia clínica también registró antecedentes de enfermedad coronaria (infarto del miocardio, angina de pecho, y revascularización miocárdica quirúrgica o angioplástica) y de condiciones equivalentes de cardiopatía isquémica: enfermedad carotídea sintomática, diabetes, y acumulación de factores de riesgo que confieran un riesgo absoluto de desenlaces coronarios >20% a 10 años. Se formaron tres grupos de riesgo coronario de acuerdo a los lineamientos del ATP IIIl^21; el grupo A, de riesgo absoluto bajo (<10% a 10 años, de acuerdo al puntaje de Framingham),¹⁷ lo formaron pacientes con ninguno o a lo más, un factor de riesgo. El grupo B, de riesgo intermedio (entre 10 y 20%), se formó con pacientes con 2 o más factores de riesgo. Finalmente, el grupo C, de riesgo alto (>20% de riesgo absoluto) fue compuesto por pacientes con cardiopatía coronaria o sus equivalentes.

Los pacientes fueron contactados telefónicamente porsu médico y luego por el monitor del estudio, a fin de invitarlos a participar en el mismo, conseguir el consentimiento informado e invitarlos a asistir a un laboratorio central privado, seleccionado sobre la base de un informe reciente de control de calidad de sus determinaciones de lípidos, que mostrara un coeficiente de variabilidad <3%.²³ En esa forma se obtuvo una muestra de sangre venosa, al término de un periodo de ayuno absoluto de 14 horas, con las especificaciones dictadas por la Asociación Mexicana para la Prevención de la Aterosclerosis y sus Complicaciones (AMPAC).²³ Con el método enzimático se determinaron los niveles de CT,C–HDLyTG.EIC–LDL se estimó de acuerdo a la ecuación de Friedwald.²⁹ En los pacientes con TG >400 mg/dl, la ecuación de Friedwald ya no es aplicable, por lo que se utilizó el llamado "colesterol no–HDL" (CT – C–HDL).²¹ La estimación del riesgo absoluto basal determinó el nivel terapéutico al que había que hacer descender las cifras del C–LDL con el tratamiento hipolipemiante, de acuerdo a los lineamientos del ATP III. Así, para el grupo A, la meta terapéutica fue <160 mg/dL, para el grupo B, <130 mg/dL y para el grupo C, <100mg/dL. En los casos en que se utilizaron las cifras del "colesterol no–HDL", los valores meta para cada uno de los grupos de riesgo son de 190, 160 y 130 mg/dL, respectivamente. Se consideró que el paciente había alcanzado las metas terapéuticas si las cifras determinadas en el laboratorio central cumplían los lineamientos del ATP III.

A fin de comparar el efecto de los diversos hipolipemiantes utilizados en los pacientes del estudio (Cuadro I), se consideraron las dosis equivalentes de acuerdo a la potencia conocida de los fármacos utilizados, tomando como patrón de referencia a la Simvastatina.³⁰

Diseño del estudio e hipótesis

No hay duda acerca del efecto benéfico de la reducción del C–LDL en la prevención primaria y secundaria de la aterosclerosis.^31–38 Desafortunadamente, los resultados obtenidos en los grandes estudios de prevención primaria y secundaria no se reproducen en la práctica diaria, principalmente porque el tratamiento a menudo no cumple con las recomendaciones internacionales y con frecuencia no se alcanzan las metas establecidas en base a la evidencia disponible.³⁹ El estudio exploró el manejo de los pacientes dislipidémicos en la consulta privada, llevado a cabo por un grupo de médicos generales, familiares y especialistas, así como la proporción de pacientes que alcanzaron las metas terapéuticas de acuerdo a su categoría de riesgo. El diseño de este estudio, observacional, vertical y abierto, fue muy simple (Figura 1) y produjo datos que apoyaron o negaron los postulados de las dos hipótesis:

H₁: los pacientes dislipidémicos del estudio alcanzan las metas de reducción de colesterol, de acuerdo a su categoría de riesgo, tal como el ATP III establece.

H₂: los pacientes tratados por los internistas, endocrinologos y cardiólogos del estudio, alcanzan en mayor proporción las metas del ATPIII, en comparación a los tratados por los médicos generales y familiares.

Manejo estadístico

A todos los valores numéricos continuos se les calculó el promedio y la desviación estándar. Cuando las variables eran nominales u ordinales, se obtuvo el número y su porcentaje. Para los niveles de CT, C–LDL, C–HDL, TG y colesterol no HDL se utilizó la prueba t de Student para comparar los promedios antes y después del tratamiento. Para probarla hipótesis de que los pacientes tratados por diferentes grupos de especialistas alcanzaban en mayor proporción que los tratados por médicos generales y familiares, los valores meta de acuerdo al ATP III, se utilizó la prueba de en una tabla 4x2. Se estableció un valor de p<0.05 como el límite de significado estadístico para estas pruebas. Para probar si los valores del C– LDL o del colesterol no HDL era iguales entre los pacientes tratados por cardiologos, endocrinologos e internistas por un lado, y médicos generales y familiares por el otro, se utilizó la prueba de Kruskal–Wallis, a fin de probarque las medias de los distintos grupos eran iguales. En esta última prueba se consideró el valor de p<0.025 como el límite de significado estadístico, habida cuenta que al esperar una diferencia a favor de los primeros (especialistas), se utilizó una prueba de una sola cola.

Resultados

Se estudiaron 120 pacientes, divididos en cuatro grupos, de acuerdo al tipo de médico que los trató: cardiólogos, endocrinologos, internistas, y médicos generales, así como familiares. El grupo estuvo compuesto por 71 hombres y 49 mujeres. La edad promedio de todo el grupo fue de 57 ± 12 años. El cuadro II muestra el número proporción de los pacientes de acuerdo al género en todo el grupo, y en las tres categorías de riesgo, y el número y proporción de pacientes que en todo el grupo y en cada categoría de riesgo, tenían edades de riesgo (hombres >45 años y mujeres >55 años). La relación entre hombres y mujeres fue de 1.1 en el grupo A, de 1.29 en el grupo B y de 1.69 en el grupo de mayor riesgo. De los pacientes de uno y otro género 73% tenía edad de riesgo, 47% de los que formaban el grupo A, 72% de los del grupo B y 82% de los que constituían el grupo C.

El cuadro III muestra las características de base y los factores de riesgo de la población de la muestra.

El cuadro IV muestra los fármacos hipolipemiantes utilizados como terapia inicial por los médicos participantes, las dosis promedio utilizadas en los pacientes del estudio y el porcentaje de uso de cada fármaco. Las diferentes marcas de estatinas fueron los fármacos hipolipemiantes más utilizados (83%): en ese orden, atorvastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, y fluvastatina. En conjunto, los fibratos (bezafibrato, gemfibrozil y ciprofibrato) fueron utilizados como monoterapia en 12% de los pacientes. Sólo en 5% de ellos se utilizó la combinación de estatinas más fibratos. El cuadro V muestra las dosis equipotentes de estatinas utilizadas en los tres grupos de riesgo. Los dos cuadros revelan que una alta proporción de pacientes (81 pacientes, 68%) fue tratado con una dosis baja o media de estatina, incluyendo los pacientes en el grupo de alto riesgo. Las dosis promedio de las estatinas más potentes (atorvastatina y simvastatina) fueron muy modestas (12 y 27 mg/día, respectivamente). Pese a ello, se observó un cambio significativo de los lípidos, como se observa en el cuadro VI, con reducciones promedio de 25% del C–LDL, de 23% del CT, de 33% de los TG y un aumento marginal del C–HDL de 5%, entre el principio y el final de la prueba.

El cuadro VII muestra el porcentaje de pacientes en que se utilizó "C–noHDL", la reducción promedio de C–LDL requerida para alcanzarlas metas, la reducción promedio porcentual obtenida y el porcentaje de pacientes que alcanzó los valores meta del C–LDL con la primera dosis y al final del estudio. El porcentaje promedio de reducción requerida de C–LDL fue de 30% para el todo el grupo; de 18 y 19% para el grupo A y B y de 41 % en el grupo C, de más alto riesgo. Al final del estudio se observó que las reducciones obtenidas del C–LDL excedían la cifra requerida en el grupo A, fue igual a la requerida en el grupo B y notoriamente insuficiente en el grupo C. Cuando se consideró el grupo de pacientes en general, 29% alcanzó los valores meta con la dosis inicial y en aquellos en los que se ajustó la dosis del hipolipemiante se observó una reducción adicional del C–LDL, de manera, que al final del estudio 50 pacientes (42%) alcanzaron las metas terapéuticas y sólo 40% de los tratados con estatinas únicamente. La proporción en que se obtuvieron las metas fue mayor en los grupos A y B (68 y 46%), debido a que las cifras a las que había que descender el C–LDL eran menos estrictas. Sin embargo, en el grupo C, de mayor riesgo, sólo 31 % de los pacientes alcanzó la meta terapéutica al final del estudio. La gran mayoría de estos pacientes, en quienes la reducción drástica del C–LDL es el propósito primario de la prevención secundaria, recibió dosis de estatinas equipotentes a 20 mg de simvastatina. Sólo nueve pacientes de los 62 de esta categoría (15%) fue medicado con dosis equipotentes a 40 mg de simvastatina y 3 (5%) con 80 mg.

Para probar la hipótesis estadística entre todos los grupos de tratamiento (portipo de médico) y el logro de la meta terapéutica, se utilizó la prueba de . El valor de la para los valores alcanzados de C–LDL fue de 0.7, con una p no significativa de 0.87, por lo que no se demostró ninguna diferencia entre los resultados obtenidos por especialistas por un lado y los médicos generales y familiares, por el otro.

Cuando se analizaron los datos en relación al tipo de médicos (Cuadro VIII), se observó que los cardiólogos atienden a la mayor proporción de pacientes con cardiopatía isquémica (53.3% de sus pacientes) y con alto riesgo (73.3%). Endocrinólogos e internistas ven una pequeña proporción de pacientes isquémicos (3.3% y 16.6%, respectivamente), en tanto los médicos generales y familiares no tuvieron este tipo de pacientes. Son los internistas y no los endocrinólogos quienes atienden a la mayor proporción de diabéticos (40 vs. 13%). Cardiólogos, internistas, y médicos generales y familiares, utilizaron preponderantemente Atorvastatina, en tanto los endocrinólogos prefirieron simvastatina.

Treinta y un pacientes de este estudio fueron diabéticos (26%); 50% del grupo de alto riesgo y 40% de los pacientes atendidos por internistas. Las dosis iniciales prescritas a este grupo de pacientes fueron dosis medianas de estatinas (equivalentes a 20 mg de simvastatina) en 32% de los pacientes, seguidas pordosis bajas y muy bajas de estatinas (equivalentes a 10 mg y 5 mg de simvastatina) en un 26% y 13% respectivamente; en tanto que una pequeña proporción de los pacientes (10%) recibió fibratos. Sólo 23% de los pacientes diabéticos lograron la meta con la dosis inicial y 16% adicional al final del estudio (Cuadro IX), queda un total de 39% de obtención de metas terapéuticas.

Discusión

Los datos de este estudio, aunque provienen de una muestra no probabilística de médicos de la ciudad de México, con una activa práctica orientada a pacientes de clase media, expresan probablemente la realidad del manejo del trastorno de los lípidos en nuestro país.

Los datos permiten despejar las preguntas implícitas en las dos hipótesis del estudio. La primera pregunta ¿en qué medida alcanzan los pacientes las metas establecidas de acuerdo al patrón de riesgo? es convenientemente contestada por los datos expuestos en los diversos cuadros. Cuando se consideran los pacientes como un todo, sólo 42% alcanza las cifras meta del C–LDL. Los pacientes de alto riesgo, que son los que más se benefician de las prácticas preventivas, son los que en menor proporción alcanzan los valores meta (31 %). Por supuesto que esta falla en alcanzar los valores de los lípidos establecidos por el ATP III es un fenómeno complejo, que no puede sólo atribuírsele al médico. Es sabido que el apego al tratamiento está influenciado pormultiples causas que dependen del médico, del paciente, de la calidad de los sistemas que proveen cuidados de salud, del entorno, de los efectos colaterales y del mismo precio de los medicamentos, factor éste de la mayor importancia en países como el nuestro. La puesta en práctica de la guías varía de médico a médico, y aún entre diferentes países del mismo nivel de desarrollo. Por ejemplo, un reciente estudio realizado en el Reino Unido mostró que 86% de los pacientes con diagnóstico definitivo de enfermedad coronaria tenían altos niveles de colesterol sérico o nunca se les había medido tal variable,¹⁸ y únicamente 16% de estos paciente de alto riesgo eran tratados con estatinas. Contrastan estos hechos con los beneficios probados de la reducción de lípidos, principalmente con estatinas. En un reciente metanálisis de estudios de prevención primaria y secundaria⁴⁰, que incluyó 21,515 pacientes en tratamiento activo y 21,460 controles que tomaron placebo, se observó una reducción de 601 eventos (2,247 vs. 1,646), que significa una reducción del riesgo absoluto de eventos de 2.8%, una reducción del riesgo relativo de 30% de sufrir un evento (intervalos de confianza del 95% entre 0.65–0.75), y del 27% de requerir un procedimiento de revascularización (IC 95% de 0.68–0.79). De acuerdo a estos datos se necesita un número (NNT) de 36 pacientes tratados para prevenir un evento.

El promedio de reducción porcentual observada (25%) en el grupo de pacientes que informan esta serie indica que los médicos participantes prefirieron, en general, el uso de estatinas potentes (Atorvastatina y Simvastatina), pero las modestas dosis promedios utilizadas (12 y 27 mg/día respectivamente) no fueron suficientes para alcanzar los valores meta en la mayor parte de los pacientes de la muestra. Aunque el estudio no se orientó en forma directa a establecer el grado de conocimiento que tienen los médicos de las guías del ATP III y la extensión de su aplicación en la práctica diaria, su producto final, el pobre cumplimiento de los valores meta, indican de manera indirecta, que todavía, una vasta proporción de médicos no aplican en su quehacerdiario, las recomendaciones internacionales, basadas en evidencias.

La pregunta derivada de la segunda hipótesis del trabajo: ¿alcanzan mejorías metas los pacientes tratados por especialistas que deben conocer y aplicar mejor las guías del ATP III, que los médicos generales y familiares?, es también contestada por los resultados del estudio, los cuales indican que no hay diferencia entre el cumplimiento de las metas del C–LDL, y el tipo de profesional, por el otro. Es cierto, que en general, los médicos generales y familiares atienden pacientes con menos riesgo que los cardiólogos, aunque de riesgo similaral de los pacientes vistos por endocrinólogos e internistas.

Si estos resultados son efectivamente un buen indicio de cómo son tratados los pacientes dislipidémicos en el país, se tendría entonces un grave problema que habría que atender con acciones de todos los actores interesados en la prevención primariaysecundariade la aterosclerosis. La falta de apego a las recomendaciones internacionales y el pobre control que se obtiene con el uso de fármacos hipolipemiantes, como las estatinas (que han demostrado en estudios controlados, su eficacia terapéutica y preventiva^{26,27,33–37} tienen consecuencias negativas, y explican el hecho deque pese a que la mayor parte de los médicos están bien enterados de las implicaciones de las dislipidemias y del uso de las estatinas y otros fármacos hipolipemiantes, no está presente en la mente de todos la importancia de alcanzarlas cifras recomendadas. Uno de los hechos que se desprende de los resultados del estudio es la preferencia de la mayor parte de los médicos por el uso de dosis bajas de estatinas, incluso en los pacientes de mayor riesgo. Es posible que el uso de combinaciones que permiten alcanzar un poder hipolipemiante similar al de las dosis altas, podría ser una alternativa terapéutica. Difundir el conocimiento de las recomendaciones nacionales e internacionales e insistir en su aplicación en los ámbitos privado e institucional, establecería un mejor modelo de atención y permitiría reducir los altos índices de morbilidad y mortalidad de la cardiopatía isquémica, hoy por hoy, el primer problema de salud que enfrenta nuestro país.³⁹

Agradecimientos: el estudio recibió apoyo financiero de Merck & Co., Z.U.

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