Folded Conformations of Maitotoxin

Myrna H. Matus,^1,2 Laura Escobar,³ and Marcelo Galván^1*

¹ Departamento de Química, Universidad Autónoma Metropolitana–Iztapalapa, A.P. 55–534, C.P. 09340, México D.F., México. Phone: 55+5804–6413; FAX: 55+5804–4666; ^*Responsible authors: mgalvan@xanum.uam.mx.

² Department of Chemistry, The University of Alabama, Shelby Hall, Box 810336, Tuscaloosa, AL 35481–0336.

³ Departamento de Fisiología, Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México.

Abstract

We used classical molecular mechanics and dynamics simulations to sample the conformational space of maitotoxin, the largest and most lethal natural product. Among the set of minima obtained, the five conformers with the lowest energies show folded structures with an intramolecular hole. We found the folding mainly due to hydrogen bonds that fasten the mobile zones of the molecule. The hole on each MTX conformer is big enough to interact with ions, such as Ca²⁺ or Na⁺, which could be involved in its toxic effects observed on all cell types.

Keywords: Maitotoxin, conformational analysis, hydrogen bonds.

Resumen

Se estudia el espacio conformacional de la maitotoxina por medio de mecánica y dinámica molecular clásicas. La maitotoxina es hasta ahora el producto natural con mayor número de átomos y con mayor toxicidad que se conoce. De todas las estructuras encontradas como mínimos, las cinco con menor energía muestran una estructura plegada que incluye una cavidad intramolecular. El plegamiento se debe, en buena medida, a la formación de puentes de hidrógeno que anclan las zonas móviles de la molécula. En el contexto de su actividad biológica, se discute la hipótesis de que la molécula pueda interactuar con Ca²⁺ y Na⁺.

Palabras clave: Maitotoxina, análisis conformacional, puentes de hidrógeno.

DESCARGAR ARTÍCULO EN FORMATO PDF

Acknowledgements

We acknowledge Arturo Rojo and Luis Vaca for helpful discussions and CONACYT for financial support (contract 49057–F).

References

1. Anderson, D.M. in Red Tides: Biology, Environmental Science and Toxicology; Okaichi, T., Anderson, D.M., Nemoto, T., Eds.; Elsevier: New York, 1994.         [ Links ]

2. Murata, M.; Naoki, H.; Matsumaga, S.; Satake, M.; Yasumoto, T. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 7098–7107.         [ Links ]

3. Yasumoto, T.; Bagnis, R.; Vernoux, J.P. Bull. Jpn. Soc. Sci. Fish. 1976, 42, 359–365.         [ Links ]

4. Zheng, W.; DeMaittei, J.A.; Wu, J.; Duan, J.W.; Cook, L.R.; Oinuma, H.; Kishi, Y. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7946–7968.         [ Links ]

5. Kishi, Y. Pure and Appl. Chem. 1998, 70, 339–344.         [ Links ]

6. Gallimore, A.R.; Spencer, J.B. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2006, 45, 4406–4413.         [ Links ]

7. Murata, M.; Yasumoto, T. Nat. Prod. Rep. 2000, 17, 293–314.         [ Links ]

8. Yasumoto, T. Chem. Rec. 2001, 1, 228–242.         [ Links ]

9. Nicolaou, K.C.; Frederick, M.O. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 5278–5282.         [ Links ]

10. Igarashi, T.; Aritake, S.; Yasumoto, T. Nat. Toxins 1999, 7, 71–79.         [ Links ]

11. Gusovsky, F.; Daly, J.W. Biochem. Pharmacol. 1990, 39, 1633–1639.         [ Links ]

12. Weber, W.M.; Popp, C.; Clauss, W.; Van Driessche, W. Eur. J. Physiol. 2000, 439, 363–369.         [ Links ]

13. Diakov, A.; Koch, J.–P.; Ducoudret, O.; Müller–Berger, S.; Frönter, E. Eur. J. Physiol. 2001, 442, 700–708.         [ Links ]

14. de la Rosa, L.A.; Alfonso, A.; Vilariño, N.; Vieytes, M.R.; Yasumoto, T.; Botana, L.M. Cell. Signalling 2001, 13, 711–716.         [ Links ]

15. Martinez–François, J.R.; Morales–Tlalpan, V.; Vaca, L. J. Physiol. 2002, 538, 79–86.         [ Links ]

16. Morales–Tlalpan, V.; Vaca, L. Toxicon 2002, 40, 493–500.         [ Links ]

17. Treviño, C.L.; de la Vega–Beltrán, J.L.; Nishigaki, T.; Felix, R.; Darszon, A. J. Cell. Physiol. 2006, 206, 449–456.         [ Links ]

18. Takahashi, M.; Ohizumi, Y.; Yasumoto, T. J. Biol. Chem. 1982, 257, 7287–7289.         [ Links ]

19. Escobar, L.I.; Salvador, C.; Martinez, M.; Vaca, L. Neurobiology (Bp) 1998, 6, 59–74.         [ Links ]

20. Yuhi, T., Wada, A.; Yamamoto, R.; Urabe, M.; Niina, H; Izumi, F.; Yanagita, T. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1994, 350, 209–212.         [ Links ]

21. Baden, D.G. Faseb J. 1989, 3, 1807–1817.         [ Links ]

22. Catterall, W.A.; Trainer, V.; Baden, D.G. Bull. Soc. Pathol. Exot. 1992, 85 (5 Pt 2), 481–485.         [ Links ]

23. Scheiner–Bobis, G.; Heringdorf, D.M.Z.; Christ, M.; Habermann, E. Mol. Pharmacol. 1994, 45, 1132–1136.         [ Links ]

24. Boyd, D.B.; Lipkowitz, K.B. J. Chem. Educ. 1982, 59, 269–274.         [ Links ]

25. Rappé, A.K.; Casewit, C.J. Molecular Mechanics Across Chemistry, University Science Books, 1997.         [ Links ]

26. Shi, S.; Yan, L.; Yang, Y.; Fisher–Shaulsky, J.; Thacher, T. J. Comp. Chem. 2003, 24, 1059–1076.         [ Links ]

27. InsightII, Discover User Guide, Part 1, Molecular Simulations, San Diego, CA. 1996.         [ Links ]

28. Kirkpatrick, S.; Gelatt, C.D.; Vecchi, M.P. Science 1983, 220, 671–680.         [ Links ]