The Electronic Influence on the Active Site-Directed Inhibition of Acetylcholinesterase by N-aryl-Substituted Succinimides
J. Alberto Guevara-Salazar,1 Michel Espinoza-Fonseca,2 Hiram I. Beltrán,3 José Correa-Basurto,1 Delia Quintana Zavala4 and José G. Trujillo-Ferrara1*
1 Sección de Graduados y Departamento de Bioquímica, Escuela Superior de Medicina, Instituto Politécnico Nacional. Apartado Postal 46-161, Mexico City 11340, México. jtrujillo@ipn.mx
2 Department of Biochemistry, Molecular Biology and Biophysics, University of Minnesota, Minneapolis, MN 55455
3 Departamento de Ciencias Naturales D.C.N.I., Universidad Autónoma Metropolitana - Cuajimalpa. Av. Pedro A. de los Santos 84, Col. San Miguel Chapultepec, 11850, D.F., México.
]]> 4 Laboratorio de Química Orgánica, Centro de Investigación en Ciencia Aplicada y Tecnología Avanzada. Instituto Politécnico Nacional. Unidad Legaría, Legaría No. 694, Col. Irrigación, Mexico 11500, D. F.
Recibido el 8 de junio de 2007
Aceptado el 7 de diciembre de 2007
Abstract
A computational docking approach, in combination with the Hammett relationship, has been employed to evaluate the electronic influence of substituents on ligand binding and the active site-directed inhibitory potency on acetylcholinesterase using nine N-aryl-substituted succinimides. Our results indicate that electron-withdrawing groups attached to benzene moiety of the compounds favor the inhibitory potency while electron-donating groups do not. This fact was confirmed by performing kinetic experiments on acetylcholinesterase from Electrophorus electricus; the experiments showed that para-substituted-NO2 compound inhibits better than para-substituted-OMe and -H derivatives. This approach may be useful for the rationalization of drugs design, as well as the mechanism of the active site.
Key words: Acetylcholinesterase, Hammett Relationship, Docking, N-aryl-substituted-succinimides.
Resumen
]]> La aproximación por docking, en combinación con la relación de Hammett han sido empleadas conjuntamente para evaluar la influencia electrónica de sustituyentes sobre la unión del ligante y la potencia inhibitoria de la enzima acetilcolinesterasa de 9 N-aril-succinimidas sustituidas. Nuestros resultados indican que grupos electro-atractores favorecen su potencia inhibitoria, mientras que los electro-donadores no lo hacen. Este hecho fue confirmado experimentalmente sobre AChE de Electrophorus electricus; donde el grupo p-NO2 la inhibe de manera más potente que aquellos derivados con grupos p-OMe y -H. Esta aproximación podría ser utilizada para racionalizar tanto el diseño de fármacos, así como el mejor entendimiento del mecanismo de unión sobre el sitio activo.Palabras Clave: Acetilcolinesterasa, relación de Hammett, Docking, N-aril-Succcinimidas sustituidas.
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Acknowledgments
This work was supported from CONACYT, COFAA-IPN and SIP-IPN. HIB thanks for support grants provided by "Acuerdos 11/07 y 13/07 del Rector General de la UAM: Programa de Fomento al Desarrollo de Grupos Académicos en Formación y Programa de Apoyo a la Investigación Multidisciplinaria".
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