Citroflavonoides como posible alternativa en el tratamiento de la diabetes y sus complicaciones

Citroflavonoids as an alternative for the treatment of diabetes and its complications

González-Sánchez Avel,¹ Cabañas-Wuan Ángel, ¹ Arana-Argáez Víctor,¹ Hernández-Núñez Emanuel,² Ortiz-Andrade Rolffy¹

¹ Laboratorio de Farmacología, Facultad de Química, Universidad Autónoma de Yucatán.

² Laboratorio de Espectrometría de Masas, Facultad de Química, Universidad Autónoma de Yucatán.

Correspondencia 

Dr. Rolffy Rubén Ortiz Andrade
Laboratorio de Farmacología, Facultad de Química,
Universidad Autónoma de Yucatán
Calle 41 No. 421 x 26 y 28, Col. Industrial,
CP 97150, Mérida, Yucatán, México
Tel: (99) 99225711, Ext. 119
e-mail: rolffy.ortiz@uady.mx

Resumen

Los flavonoides constituyen una de las subfamilias de polifenoles naturales, a las que la comunidad científica ha dedicado más atención en los últimos años, principalmente por sus efectos antioxidantes. Debido a su gran diversidad estructural, abundancia en la naturaleza, su demostrada ubicuidad y sus múltiples propiedades farmacológicas observadas experimentalmente, junto con su amplia presencia en numerosos remedios de la medicina tradicional, representan una importante alternativa terapéutica para el descubrimiento de nuevos agentes farmacológicos para el tratamiento de enfermedades crónicas de elevada prevalencia como es el caso de la diabetes mellitus.

Palabras clave: diabetes mellitus, flavonoides, antioxidantes.

Abstract

Flavonoids represent natural polyphenols subfamilies, which the scientific community has devoted more attention in recent years, principally for its antioxidant properties. Because of their structural diversity, abundance in nature, demonstrated ubiquity and pharmacological properties observed in experimentation, besides their wide presence in traditional medicine, represent an important therapeutic alternative in the discovery of new pharmacological agents, for the treatment of chronic diseases, as in the case of diabetes mellitus.

Introducción

En 1930, Rusznyak y Szent-György aislaron un nuevo compuesto a partir de la naranja dulce (Citrus sinensis), al cual denominaron Vitamina P.¹ Actualmente, dicha sustancia se conoce como flavonoide. Desde aquel entonces, estos compuestos han llamado la atención de muchos investigadores, sobre todo, con el descubrimiento de la llamada "Paradoja Francesa",² fenómeno asociado al consumo de vino tinto, fuente importante de flavonoides.³

En cuanto a su estructura química, los flavonoides representan un grupo de compuestos polifenólicos que poseen un núcleo básico de flavano con dos anillos aromáticos (A y B), los cuales se encuentran interconectados por un anillo heterocíclico de tres átomos de carbono (anillo C), el cual a su vez, puede estar unido al anillo B en C-2 (flavona), en C-3 (isoflavona) o en C-4 (neoflavona). Debido a la diversidad de modificaciones que pueden presentarse en los tres anillos, principalmente el C-2, los flavonoides representan uno de los grupos más amplios de compuestos, así como también la clase más diversa de metabolitos secundarios en plantas.4 Prueba de ello es que a la fecha se han identificado más de 4,000 flavonoides en frutas, vegetales, granos, cortezas, raíces, tallos y flores, así como en el té verde y en el vino (figura 1).^5,6

El creciente interés en los flavonoides se debe principalmente a su amplia actividad farmacológica y a sus importantes efectos antioxidantes. Además, presentan una gran variedad de propiedades entre las que se destacan el impacto sobre la regulación del crecimiento celular y la inducción de enzimas de destoxificación como las monooxigenasas dependientes del citocromo P-450. Asimismo, se ha comprobado su potente capacidad de inhibición in vitro de la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) por los macrófagos y reducir la citotoxicidad de las LDL oxidasas. Por otra parte, pueden unirse a los polímeros biológicos como: enzimas, transportadores de hormonas y ADN; formar quelatos con iones metálicos transitorios tales como Fe²⁺, Cu²⁺, Zn²⁺; catalizar el transporte de electrones y depurar radicales libres. Es por ello que, debido a este hecho, se han descrito efectos protectores en patologías tales como DM, cáncer, cardiopatías, infecciones víricas, úlcera estomacal y duodenal, e inflamaciones.^7-9

Presencia de los flavonoides en la naturaleza

Los flavonoides se encuentran ampliamente distribuidos en el reino vegetal, encontrándose en frutas, verduras, semillas y flores, así como en productos como la cerveza, vino, té verde, té negro y soya.^10,11

Características estructurales de los citroflavonoides

Los flavonoides comprenden un grupo de compuestos polifenólicos ampliamente distribuidos en la naturaleza. Existen 13 subclases de flavonoides con más de 5,000 compuestos, todos presentando un esqueleto hidrocarbonado del tipo C₆-C₃-C₆ derivado del ácido shikímico y de tres residuos de acetato.^13-15

Las plantas del género Citrus se caracterizan por producir un amplio rango de constituyentes flavonoides, principalmente los del tipo flavanona, flavona y del tipo flavona polimetoxiladas tanto en la porción del flavedo (epicarpio) como en el albedo (tejido blanco esponjoso) (Cuadro 1).¹⁶

Actividades biológicas y farmacológicas de los citroflavonoides

Los flavonoides han presentado diversas actividades biológicas y farmacológicas a nivel experimental, entre las que se destacan: antioxidante,¹⁶ antitumoral,^17,18 antiviral anti-H1N1,¹⁹ tripanomicida y lehismanicida,^20,21 en cuanto a las actividades farmacológicas se han reportado: antidiabética, hipoglucemiante y antihiperglucemiante,^22-24 antiinflamatoria,²⁵ antitrombótica,²⁵ hepatoprotectora,^26-29 ansiolítica y anticonvulsivante,^30,31 antiamiloidogénica,³² neuroprotectora,³³ antilipidémica,^34,35 y antihipertensiva.^36,37 Por otra parte, han demostrado experimentalmente la inhibición de enzimas como la topoisomerasa IV,³⁸ xantina oxidasa,³⁹ aldosa reductasa,⁴⁰ α-glucosidasa y amilasa²⁴ transcriptasa inversa del virus de inmunodeficiencia humana (VIH),⁴¹ proteína quinasa C,⁴² tirosina quinasa,⁴³ calmodulina,⁴⁴ hexoquinasa,⁴⁵ glucosa-6-fosfatasa,⁴⁶ fosfolipasa A₂⁴⁷ y 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo I,⁴⁸ sólo por mencionar algunas.

La Asociación Americana de Diabetes (ADA, por sus siglas en inglés), define a la Diabetes Mellitus (DM) como un grupo de enfermedades, caracterizada por hiperglucemia, la cual es resultado de un defecto en la secreción y/o acción de la insulina. Esta hiperglucemia crónica se asocia al daño pancreático a largo plazo, defunción y/o fallo de diferentes órganos, especialmente ojos, riñones, nervios, corazón así como de venas y arterias.⁴⁹

La fisiopatología de la DM se relaciona con dos eventos perfectamente identificables: 1) la destrucción autoinmune de las células β-pancreáticas con la consecuente deficiencia en la secreción de insulina, y 2) la deficiente acción de la misma sobre los tejidos periféricos, o bien, un efecto combinado de estas dos características. La base de las anormalidades en el metabolismo de carbohidratos, lípidos y proteínas en la Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2) es aceptada como evento primario en el desarrollo de la resistencia a la insulina en los tejidos periféricos y como evento secundario a los defectos asociados a una carencia relativa de secreción de dicha hormona. La secreción inadecuada de insulina, así como, los defectos en la acción de la misma, comúnmente coexisten en el mismo paciente, y frecuentemente no está claro, si una o ambas, son la causa primaria de la hiperglicemia (Figura 2).^49,50-5

Terapia farmacológica de la DM

En individuos con DM2, una terapia común comienza con un esquema dietético con consumo bajo en carbohidratos y ejercicio, seguido de agentes antidiabéticos orales (ADO's), estos últimos se usan cuando no es posible alcanzar un adecuado control tras un periodo razonable de intervención en los hábitos y estilo de vida. Estos fármacos están representados por cinco familias distribuidos en tres grupos farmacológicamente bien definidos, y ejercen su efecto sobre diferentes factores fisiopatológicos que contribuyen al desarrollo de la enfermedad. Por otro lado, la terapia con insulina ha sido considerada como la última opción terapéutica cuando la dieta, el ejercicio y los ADO's orales han fallado en el control glucémico (Figura 3).^55-66

a) Secretagogos de insulina

Son agentes que incrementan la secreción de insulina en las células β-pancreáticas mediante bloqueo de los canales de potasio sensibles a ATP (KATP), a través de la unión a receptores específicos a estos canales. Se encuentran disponibles agentes tanto de acción rápida como acción lenta. Los dos principales grupos de secretagogos de insulina empleados son:^55-60

• Sulfonilureas (SU, por ejemplo glibenclamida)

• Meglitinidas (MG, por ejemplo repaglinida)

b) Antihiperglucemiantes

• Inhibidores de las α-glucosidasas intestinales (IAG, por ejemplo acarbosa y miglitol)

c) Sensibilizadores de insulina

Estos agentes incrementan la sensibilidad del músculo e hígado hacia la insulina. Dependiendo de la clase de fármaco que se trate, incrementará la sensibili dad a la insulina por un mecanismo diferente y tendrá su efecto primario, igualmente, en diferentes tejidos. ^55-60

• Biguanidas (por ejemplo metformina). Actúan disminuyendo la producción hepática de glucosa e incrementando la captación de la misma por el músculo esquelético, mediante la activación de la Adenosina Monofosfato Protein Kinasa Activada (AMPK) hepática y muscular, que a su vez inhibe la lipogénesis y activa la β-oxidación.^55-60

• Tiazolidinedionas (TZD, por ejemplo rosiglitazona). Son fármacos agonistas de los Receptores Activadores de Proliferación de Peroxisomas Gamma (PPAR-γ, por sus siglas en inglés), que al activarse se unen a elementos de respuesta de ADN, alterando la transcripción de genes que regulan el metabolismo de carbohidratos y lípidos. Su efecto más importante es la estimulación e incremento en la captación de insulina por células del músculo esquelético. Estos agentes disminuyen la resistencia a insulina en los tejidos periféricos, así como la producción hepática de glucosa. ^55-60

Una nueva clase de agentes farmacológicos con efecto antidiabético que se han desarrollado para el tratamiento de la diabetes mellitus, son:

1. Miméticos de incretinas

Son un grupo de agentes farmacológicos que imitan algunos efectos endógenos de hormonas incretínicas, incluyendo la mejor secreción de insulina glucosa-dependiente; aunque exhiben efectos glucorregulatorios similares a los del péptido similar al Glucagón-1 (GLP-1, por sus siglas en inglés), sus acciones no son directamente mediadas solamente por el receptor GLP-1.^61-63

• Análogos del GLP-1, por ejemplo exenatida y liraglutida

2. Inhibidores de la dipeptidil-peptidasa IV (DPP-IV)

Inhiben la acción de esta enzima e impiden la degradación de una variedad de péptidos, incluyendo al GLP-1, y por lo tanto aumentando su concentración plasmática así como su periodo de acción.^62-64

• Vildagliptina, sitagliptina y saxagliptina

3.Inhibidores del cotransportador dependiente de sodio y glucosa tipo 2 (SGLT-2)

Inhiben este cotransportador, impidiendo la reabsorción de glucosa produciendo glucosuria, disminuyendo así los niveles plasmáticos de glucosa. Estos fármacos aún se encuentran en fase de investigación clínica III.^65-72

• Dapagliflozina, remogliflozina y sergliflozina

Flavonoides como una alternativa terapéutica de enfermedades crónicas

Numerosos grupos de investigación han demostrado que los flavonoides presentan diversas actividades sobre la maquinaria metabólica de diferentes células humanas, dichos experimentos han evidenciado efectos tanto in vitro como in vivo que pudiesen hacer sospechar que estos metabolitos secundarios representen una alternativa terapéutica para la regulación de padecimientos que comprometan procesos metabólicos en las células, tal es el caso de los padecimientos de tipo crónico degenerativos cómo la diabetes, la hipertensión y el cáncer.

Debido a la gran diversidad estructural de estos compuestos, su abundancia en la naturaleza y demostrada ubicuidad, los flavonoides representan una importante alternativa para el descubrimiento de nuevos agentes antidiabéticos. Es por ello que en la actualidad diversos grupos de investigación a nivel mundial intensifican la búsqueda de fuentes alternativas para la obtención de compuestos de tipo flavonoide. Una de estas importantes fuentes hasta ahora olvidada, son los flavonoides derivados de los desechos de plantas cítricas denominados citroflavonoides.⁷³

Los citroflavonoides han sido ampliamente estudiados desde diferentes puntos de vista, entre ellos destacan los que se encuentran de manera más abundante en los cítricos como hesperidina, naringina, rutina y diosmina. Estos citroflavonoides presentan evidencias de efectos hipoglucemiantes, antihiperglicémicos y/antidiabéticos tanto en ensayos in vivo como in vitro. Los flavonoides más estudiados son: hesperidina, diosmina, naringenina y rutina, los cuales se describen a continuación según sus evaluaciones biológicas y farmacológicas relacionadas con sus efectos antidiabéticos.

Hesperidina

La hesperidina es el flavonoide que por su abundancia en el género Citrus representa la molécula con mayor importancia dentro de este grupo. En cuanto a los efectos sobre la homeostasis de glucosa. Lee y colaboradores (2004) sugieren que la hesperidina juega un papel importante en la prevención de la hiperglicemia, evidenciado por el aumento de la glucólisis y la concentración de glucógeno hepático semejante a lo ocasionado por fármacos antihiperglucémicos cómo la metformina y fenformina.²³

Por otro lado, Uehara y colaboradores (2010) reportan que una dieta de esta flavona (10 mg/kg) reduce los niveles de glucosa sanguínea, mediante la alteración de las enzimas reguladoras de glucosa (glucosa cinasa y glucosa-6-fosfatasa), en modelos de DM1 y DM2. EKakadiya y Shah (2010) demostraron que la hesperidina, redujo significativamente los niveles de glucosa sanguínea, HbA_1c y glucógeno.^74,75

Estos resultados demuestran los efectos hipoglucemiantes de la hesperidina, sin embargo, es necesario el esclarecimiento del modo de acción por el cual se ejercen estos efectos benéficos sobre la homeostasis de glucosa.

Diosmina

La diosmina es una flavanona presente en los cítricos en proporción 9:1 con respecto a la hesperidina. En un estudio realizado por pari y srinivasan (2010) en un modelo de DM2, se demostró su actividad antihiperglucémica al observar la reducción de los niveles de glucosa plasmática dosis dependiente. Adicionalmente, se evidenció su efecto sobre el metabolismo hepático al incrementar la actividad de la hexoquinasa y la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, y disminuir la actividad de la glucosa-6-fosfatasa y la fructosa-1,6-bifosfatasa. Finalmente, en otro estudio se demostró que la administración oral de diosmina en dosis de 100 mg/kg redujo los niveles de HbA_1c e incremento la insulina en plasma. Estos resultados confirman los efectos antihiperglicémicos e hipoglucemiantes de la diosmina.⁷⁶

Naringenina

La naringenina es la flavona que al glicosilarse da origen a la quercetina. Se ha reportado que dicha aglicona incrementa la captación de glucosa por las células del músculo esquelético de forma dependiente de AMP_C según los hallazgos de Zygmunt y 22 cols. (2010). Estos efectos hacen sospechar que la naringenina presenta un comportamiento similar a la insulina, al no incrementar la captación de glucosa en los mioblastos, indicando que en el mecanismo de acción de este flavonoide, los transportadores de glucosa dependientes de insulina (GLUT4) podrían estar involucrados.⁷⁷

En cuanto a los efectos in vivo, Ortiz-Andrade y cols. demostraron que la naringenina induce una supresión en el incremento de glucosa plasmática en ratas normoglucémicas y diabéticas, en periodos agudos y subcrónicos de administración. Estos resultados sugieren que el efecto antidiabético ocasionado por la naringenina es llevado a cabo por vía extrapancreática, particularmente por una posible supresión en la absorción de carbohidratos a nivel intestinal, lo que reduce el incremento de los niveles postprandiales de glucosa sanguínea.⁷⁹ Esta aseveración es reforzada con lo descrito por Li y cols., donde se demuestra que la naringenina inhibe la captación de glucosa en el borde del cepillo intestinal y renal de ratas diabéticas, en un modelo in vitro. Esta inhibición, explica al menos en parte, la actividad antihiperglucemiante de la naringenina en experimentos in vivo, relacionándolo principalmente con una inhibición de los cotransportadores sodio-glucosa (SGLT).⁸⁰

Otros grupos de investigación también han demostrado que la naringenina está implicada en la modulación del metabolismo de carbohidratos al inhibir la actividad enzimática de la fructosa-1,6-bifosfatasa y la glucosa-6-fosfatasa, proteínas importantes en la gluconeogénesis. Además, Rayidi y cois, sugieren que este efecto es llevado a cabo a través de la regulación del AMPc o cualquier otro metabolito regulador de la gluconeogénesis. De la misma forma, naringenina produjo un aumento de la actividad de la hexoquinasa, lo que también indica un incremento en la absorción de glucosa por los hepatocitos y un aumento de la glicólisis ocasionado por ésta flavona.⁸¹

Los flavonoides presentes en las especies vegetales se encuentran principalmente como glicósidos. Sin embargo, existen reportes en la literatura científica que describen que dichos compuestos son los menos bioactivos. Esto indica que el flavonoide en forma libre (aglicona) son la forma bioactiva de este grupo de metabolitos secundarios, los cuales son principalmente absorbidos por difusión pasiva.⁸²

Por otro lado, se plantea que los glicósidos podrían ser modificados (desglicosilados) al ingresar por vía oral al organismo mediante las enzimas del tracto gastrointestinal, o bien, por la flora normal que ahí habita. Por lo que, la actividad farmacológica desencadenada en el organismo, será ocasionada por la correspondiente aglicona. Posteriormente, los flavonoides al ser absorbidos pueden metabolizados en el enterocito y en el hígado para ser finalmente excretados. Es por ello, que en el presente artículo se hace mención de dos glucósidos de flavonoide que dan origen a agliconas que han sido objeto de amplios estudios farmacológicos encaminados a la búsqueda y esclarecimiento de sus efectos beneficios sobre la homeostasis de glucosa en el organismo, tal es el caso de la naringina y la rutina, glucósidos de naringenina y quercetina respectivamente.⁸²

Naringina

Lee y colaboradores (2004) han descrito que la flavanona naringina presenta actividad antihiperglucemiante al ser avaluada en ratones diabéticos C57BL/KsJ-db/db, reduciendo los niveles de glucosa en sangre, a través de la disminución de la actividad de las enzimas hepáticas glucosa-6-fosfatasa, fosfoenolpiruvato carboxicinasa y glucocinasa hepática (precursores de la gluconeogénesis). Así, como un aumento en la concentración de glucógeno, insulina, péptico C y lectina. Sin embargo, el mecanismo por el cual este compuesto ocasiona tales regulaciones aún no está esclarecido. Por otro lado, estudios realizados por Pari y Suman (2010) demostraron la actividad antihiperglucemiante de esta flavanona, al ser evaluada en ratas diabéticas observándose la capacidad de disminuir el estrés oxidativo al aumentar las concentraciones de vitamina C, vitamina E y glutatión. De esta manera, la naringina disminuye las hidroxiperoxidasas y otras sustancias reactivas, que son producidas durante el curso patológico de la inducción de la diabetes experimental. Estos resultados indican que los efectos benéficos de la naringina están relacionados con su propiedad antioxidante (ó atrapar radicales libres). Sin embargo, el mecanismo por el cuál se llevan a cabo los efectos antidiabéticos aún no están del todo esclarecidos.⁸³ Estas aseveraciones son reforzadas con los resultados de, Ali y colaboradores (2004) quienes proponen que el mecanismo de acción de la naringenina, está relacionado con su actividad antioxidante.⁸⁴

Rutina

Rutina es el glucósido de quercetina más común en los cítiricos, y es reconocido por su capacidad de disminuir la permeabildiad capilar. ⁸⁵ Por otro lado, en cuanto a sus efectos farmacológicos, Rauter (2010) logró demostrar que administraciones subagudas de este flavonoide mejoran la tolerancia a la glucosa en ratas diabéticas.⁸⁶ G Finalmente Kamalakkannan, Mainzen y Prince demostraron que la administración subaguda de rutina en ratas diabetizadas con STZ, ejerció una disminución en los niveles de glucosa plasmática, hemoglobina glucosilada, y las hidroperoxidasas lipídicas, así como un aumento en las concentraciones séricas de insulina, péptido C y hemoglobina total Estos resultados si bien no esclarecen el mecanismo de acción hipoglucemiante y antihiperglucémico de la rutina, si evidencian sus efectos benéficos sobre la regulación del metabolismo de carbohidratos.⁸⁷

Quercetina

Este compuesto presenta una gran variedad de estudios biológicos y farmacológicos relacionados con sus efectos sobre sitios clave de la regulación de la secreción de insulina, tal es el caso de lo descrito por Torres-Piedra y cols. (2010) como un potente inhibidor in vitro de la enzima 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11 β-HSD1), la cual es estimuladora de la acción de la hormona glucocorticoide, antagonista de la insulina y estimuladora de la gluconeogénesis.⁴⁸

De la misma forma se ha demostrado su actividad antidiabética en diferentes modeles de diabetes experimental, evidenciando que, la quercetina protege a las células β pancreáticas del estrés oxidativo producido por la administración de STZ en ratas, debido a una potente actividad antioxidante, según lo descrito por Coskun y cols. (2004).⁸⁸

Por otro lado, Vessal y cols. (2003) describen que la quercetina no presenta efecto a nivel de glucosa sanguínea en ratas normoglucémicas, sin embargo, en ratas diabéticas inducidas con STZ, disminuyó considerablemente los niveles de glucosa en una prueba de tolerancia a la glucosa. De la misma forma, en este mismo estudio, Vessal y cols. describen un potente efecto estimulador de la enzima glucoquinasa hepática. Esto permite suponer que los efectos antioxidantes de la quercetina juegan un papel importante en la, regeneración de los islotes pancreáticos, lo que explicaría el incremento de la secreción de insulina.⁸⁹

De la misma forma Abdelmoaty y cols.⁹⁰ no encontraron efectos hipoglucemiantes en ratas normoglucémicas, sin embargo, en ratas diabéticas inducidas con STZ, quercetina previno la hiperglicemia característica de la patología, lo cual sugiere que su efecto antidiabético podría ser un producto secundario a su capacidad antioxidante. Sin embargo, Coldiron, Sanders y Watkins (2002), no encontraron modificaciones considerables en los marcadores del estrés oxidativo, en un tratamiento con quercetina. Por lo que para elucidar el mecanismo de acción aplicable al tratamiento de la diabetes y sus potenciales efectos terapéuticos, es necesario elucidar los mecanismos moleculares implicados.⁹¹

Conclusiones

Los citroflavonoides más estudiados se dividen en dos grupos: a) glicosilados (hesperidina, naringina, rutina y diosmina) y agliconas (naringingenina y quercetina). Las agliconas se forman por la hidrolisis enzimática de los flavonoides glicosilados. Estos compuestos se encuentran presentes en una gran variedad de especies vegetales y son recomendados por sus propiedades antioxidantes. El presente trabajo representa una recopilación de la literatura científica enfocada a explicar los hallazgos sobre los efectos benéficos en la homeostasia de glucosa por los flavonoides aislados de los cítricos. Estos resultados permiten proponer a los citroflavonoides como una alternativa terapéutica para el tratamiento de la diabetes debido a sus importantes efectos antioxidantes. Dichos efectos, representan un mecanismo de acción novedoso que a la fecha ha despertado gran interés por su relación con una gran variedad de patologías del tipo crónico degenerativas, las cuales, parecen estar relacionadas entre sí. Es por ello, que moléculas con potentes efectos antioxidante como los flavonoides, con fuentes de obtenciones sustentables y asequibles, incrementan el interés de su estudio.

Los citroflavonoides aquí descritos, demuestran además la capacidad de interferir en algunos de los mecanismos fisiopatológicos de la diabetes o bien, un efecto regulador en las consecuencias metabólicas de dicho padecimiento. Esto incrementa el potencial terapéutico de estos metabolitos secundarios. Sin embargo, es necesario esclarecer los mecanismos moleculares implicados en la regulación de los efectos farmacológicos observados, los cuales permitan establecer parámetros de dosificación, potencia y eficiencia que haga de éstos compuestos líderes en el desarrollo de nuevas alternativas terapéuticas de la diabetes y/o sus complicaciones.

González-Sánchez, Avel y Cabañas Wuan, Ángel agradecen la beca otorgada por el Programa Institucional de Orientación a la Investigación de la Universidad Autónoma de Yucatán para realizar una estancia de investigación en el Laboratorio de Farmacología, FQ-UADY.

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