Participación de la prolactina en la respuesta inmune

Role of prolactin in the immune response

Francisco Blanco-Favela,¹ María Victoria Legorreta-Haquet,¹ Yunuen Rocío Huerta-Villalobos,¹ Karina Chávez-Rueda,¹ Eduardo Montoya-Díaz,¹ Luis Chávez-Sánchez,¹ Edgar Zenteno-Galindo²

¹ Unidad de Investigación Médica en Inmunología, Unidad Médica de Alta Especialidad, Hospital de Pediatría, Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social.

Autor de correspondencia:
Dr. Francisco Blanco-Favela
Correo electrónico: fblanco1@terra.com.mx

Fecha de recepción: 24-05-12
Fecha de aceptación: 05-09-12

RESUMEN

Palabras clave: prolactina, receptor de prolactina, respuesta inmune, respuesta Th1, células T reguladoras, células T efectoras.

ABSTRACT

Evidence exists about the relationship between the immune and the endocrine systems through communication of multiple factors such as cytokines, neuropeptides, neurotransmitters and hormones. Among the hormones, prolactin (PRL) has been shown to participate in the innate and adaptive immune response. In addition to being produced by the pituitary gland, PRL is also produced and secreted by cells of the immune system. The aim of this review is to update information about the involvement of PRL secreted by immune system cells in the immune response.

Key words: Prolactin, PRL-R, immune response, Th1, T_reg and T_eff cells.

INTRODUCCIÓN

La prolactina (PRL) es una hormona polipeptídica con múltiples funciones, que incluyen el mantenimiento del embarazo, el desarrollo mamario, la homeostasis de fluidos e inmunomodulación,^1-3 la regulación de la diferenciación de glándulas secretoras, la lactancia y la formación y actividad del cuerpo lúteo.⁴ Es sintetizada y secretada por células de la hipófisis anterior (lactotropos). El estímulo para ser secretada puede ser inducido por diversos factores, como la succión, la estimulación directa de la piel de la areola, el estrés, o sustancias como serotonina, colecistoquinina, angiotensina II, hormona liberadora de tirotropina y péptido intestinal vasoactivo. Es inhibida por dopamina y opiáceos.^5-11

Se le ha asociado con más de 300 funciones biológicas diferentes que pueden agruparse en cinco categorías: 1) reproducción, 2) osmorregulación, 3) desarrollo y crecimiento 4) metabolismo de carbohidratos y lípidos e 5) inmunoregulación.^12-14 En el sistema inmunológico se le ha involucrado en la proliferación de linfocitos T, la protección contra apoptosis y la supervivencia celular. Actúa como molécula de adaptación al estrés contra mediadores inflamatorios importantes para mantener la homeostasis del sistema inmunológico⁴ y participa en el tránsito de IgA a través del epitelio celular durante el desarrollo de la glándula mamaria.¹⁵

Prolactina

La prolactina es una proteína globular de una sola cadena con 199 aminoácidos (aa) y tres puentes disulfuro intramoleculares (Cys⁴-Cys¹¹, Cys⁵⁸-Cys¹⁷⁴ y Cys¹⁹¹-Cys¹⁹⁹). El 50% de los aminoácidos en la cadena conforman una estructura secundaria de -hélice (Figura 1). Aunque la principal forma de prolactina que se ha encontrado en hipófisis y suero tiene un peso molecular de 23 kDa, se han descrito distintas isoformas que resultan de modificaciones post-transcripcionales, post-traduccionales o modificaciones químicas en su cadena de aminoácidos: la glucosilada (25 kDa), que presenta una menor actividad biológica;^{12,18 20} la macroprolactina (big-big PRL >100 kDa) y la big PRL (4060 kDa), dos isoformas de alto peso molecular que surgen de la dimerización o polimerización de la misma²¹ o de la unión con otras proteínas, como anticuerpos (150 kDa);²² y la de 16 kDa (potente factor angiolítico), producto de la degradación enzimática de la PRL de 23 kDa.^8,23

Por sus características genéticas, estructurales y funcionales, la prolactina pertenece a la misma familia que la hormona de crecimiento y el lactógeno placentario, los cuales provienen de un mismo gen ancestral. El gen que codifica para PRL se localiza en el brazo corto del cromosoma 6 y está compuesto por cinco exones y cuatro intrones con un tamaño aproximado de 10 kb.^12,24-27 La expresión de este gen se ha identificado en varias regiones del cerebro, miometrio, timo, bazo, médula ósea, células epiteliales mamarias, endometrio, en algunas líneas de células tumorales, en células del sistema inmunológico (linfocitos T y B), en fibroblastos y en glándulas sudoríparas.^5,12,17,28 La PRL ejerce distintas acciones, y esto puede depender tanto de su polimorfismo estructural como de la amplia distribución de su receptor.¹⁵

Receptor de prolactina

El receptor de PRL (PRL-R) es una proteína transmembranal. Su gen se encuentra en el cromosoma 5. A diferencia del gen de prolactina —que codifica para una sola proteína— este codifica para tres diferentes isoformas. Estas isoformas difieren en el tamaño (corto, intermedio y largo) y la composición de la porción intracelular (Figura 2). Exhiben un dominio extracelular idéntico de aproximadamente 200 aa. El dominio transmembranal posee 24 aa, mientras el intracelular presenta diferentes tamaños y composiciones, dependiendo de la isoforma del receptor. La isoforma larga posee 598 aminoácidos de longitud; la isoforma intermedia, 325 aminoácidos y 2 isoformas pequeñas de 352 y 264 aminoácidos cada una.²⁹ En esta porción existen dos regiones conservadas denominadas caja 1 y caja 2. La región próxima a la membrana, denominada caja 1, presenta una zona rica en prolinas, mientras que la caja 2 es una región menos conservada que se pierde en la isoforma corta. Las isoformas corta y larga del PRL-R se expresan de manera diferencial en distintos tejidos, sugiriendo efectos y activación de rutas de señalización diferentes.³⁰ La isoforma larga es la más frecuente en el humano. A las isoformas pequeñas se les ha atribuido una regulación negativa de la función de la isoforma larga.²⁹ La prolactina pituitaria podría participar en la regulación de la expresión del gen del receptor de prolactina en las células del sistema inmunológico humano. La expresión del gen del receptor de PRL del linfocito se suprimió significativamente en madres que amamantan. Esta nueva evidencia sugiere que el nivel de receptor de PRL de los linfocitos circulantes puede ser regulado de manera negativa por los elevados niveles de PRL sérica, y que la PRL secretada por la adenohipófisis puede regular la expresión del receptor de PRL de las células inmunes, específicamente en el período postparto. Estos datos apoyan la evidencia que hay un rol de la PRL secretada por la adenohipófisis en el sistema inmunológico en circunstancias fisiológicas.³¹

La estructura terciaria del receptor, determinada por cristalografía, muestra que los dominios extracelulares contienen siete cadenas b plegadas en antiparalelo (Figura 3).^12,32

Se ha demostrado la expresión del receptor en células de cerebro, retina, cartílago, piel, pulmón, corazón, páncreas, hígado, bazo, timo, tracto intestinal, riñón, sistema reproductivo, linfocitos (T y B), macrófagos, etcétera.^12,33-35 El receptor de PRL, junto con los de IL2 (cadena b y g), IL3, IL4, IL6, IL7, IL9, IL12, IL15, GM-CSF, G-CSF, EPO, LIF y hormona del crecimiento, pertenece a la superfamilia de receptores de citocinas hematopoyéticas.^19,35-37

La unión de la PRL con su receptor induce la fosforilación de tirosinas (Tyr) de distintas proteínas intracelulares, incluyendo al receptor. La región intracelular próxima a la membrana se encuentra constitutivamente asociada a JAK2, que se fosforila un minuto después de la interacción PRL-PRL-R (Figura 4). La proteína JAK2 fosforila a STAT, que presenta cinco diferentes dominios: a) de unión al DNA, b) parecido a SH2, c) similar a SH3, d) amino terminal y e) carboxilo terminal. Las Tyr fosforiladas de JAK2 se unen al dominio SH2 de STAT, el cual es fosforilado por la asociación PRL-R-JAK2. Al encontrarse fosforilado, STAT se disocia del receptor formando un homo o heterodímero que es traslocado al núcleo, activando el domino de unión al DNA; la secuencia que reconoce el homo o heterodímero de STAT1, STAT3 y STAT5 en el núcleo es una secuencia que activa IFNg (GAS) y consiste en una secuencia palindrómica (TTCxxxGAA), presente en diferentes promotores.^{8,12,34,38-40} Por esta vía se activa la transcripción de genes clave en el desarrollo de la respuesta Th1, como el factor T-bet el cual se incrementa a bajas dosis de PRL y se inhibe a altas dosis en linfocitos T CD4+.⁴¹

Otras proteínas tirosíncinasas (PTK) son activadas por la estimulación con PRL, incluyendo Fyn, Src, Ras y Raf, y seríntreonín cinasas como ZAP-70, PI3, Akt, MAPK, JNK y PKC. La coordinación de cascadas paralelas de cinasas con la vía de señalización JAK/STAT puede determinar el patrón de expresión de genes de diversos tejidos y células en respuesta a PRL (Figura 5). Las acciones pleiotrópicas de PRL relacionadas con proliferación celular, diferenciación, apoptosis o supervivencia celular dependen de las interacciones entre estas cascadas paralelas de cinasas.¹³

Prolactina y sistema inmunológico

La relación entre la PRL y el sistema inmunológico se evidenció en 1930, cuando PE Smith observó atrofia en el timo de ratas hipofisectomizadas.⁴² Posteriormente, Nagy y Bercy publicaron su trabajo acerca de la inmunodeficiencia en ratas hipofisectomizadas, donde la administración de PRL, de hormona de crecimiento y de lactógeno placentario restableció la actividad inmunológica.⁴³ En 1983 se realizaron experimentos similares utilizando bromocriptina (agonista dopaminérgico D2) para inhibir selectivamente la secreción de PRL, y se encontraron resultados similares al trabajo anterior. Es decir, la disminución en la respuesta inmune tanto celular como humoral, que se restablece al suspender la bromocriptina.⁴⁴ Además, se ha encontrado que el sistema inmunológico es capaz de regular la secreción de prolactina.¹⁹ Las citocinas IL1, IL6 y TNFa pueden actuar como reguladores endócrinos en la liberación de PRL hipofisiaria.^45,46

En 1987 se demostró que los sobrenadantes del cultivo de esplenocitos murinos activados con concanavalina A (Con A) inducían proliferación en células Nb2 (dependientes de PRL), y su efecto fue revertido en presencia de anticuerpos antiprolactina.⁷ Esto sugirió que los linfocitos pueden sintetizar una proteína con actividad biológica similar a la PRL hipofisiaria, y se demostró con el análisis de hibridación in situ, que reveló la expresión del RNA mensajero (RNAm) de la PRL en diferentes tejidos linfo-citarios.^{15 47} Utilizando la técnica de Northern blot en una línea linfoblastoide de células B, también se demostró la presencia del RNAm de PRL y, posteriormente, mediante la técnica de RT-PCR se encontró que no solamente en líneas celulares linfoides se expresa el mensajero de PRL, sino también en células linfocitarias normales, como timocitos y células mononucleares de sangre periférica humana.¹⁵

Por inmunofluorescencia, se observó que el receptor de PRL se expresa en células NK CD56+ uterinas in situ, y mediante RT-PCR y Western blot se demostró su expresión en células NK CD56+ deciduales. Además de la fosforilación de ERK1 y 2 en células NK CD56+ en cultivos adicionados con PRL, se ha sugerido que PRL estimula la vía de ERK en múltiples compartimentos celulares del endometrio humano, identificando a las células NK CD56+ de útero como un nuevo sitio blanco para PRL.⁴⁸

La expresión del receptor de prolactina en las células NK de humano es una clara indicación de que estas células potencialmente responden al estímulo con PRL, hecho que solo se había corroborado en rata. En humanos, la prolactina incrementa la expresión del IL-2Ra en la superficie celular, así como la expresión del RNAm de IL-2, lo que indica que PRL sobreregula la función de las células NK, favoreciendo la retroalimentación entre IL-2 y su receptor. Resultados similares se han reportado en cuanto a IL-15 e IL-15R.⁴⁹ La PRL también se encuentra implicada en la diferenciación celular y la expresión de distintos factores durante la diferenciación de las células NK; se expresa y es requerida para conducir a una respuesta de células LAK. Estos datos indican un posible papel de la prolactina en la modulación de la función de las células NK en humanos.⁵⁰

La administración de prolactina recombinante en ratones con transplante de médula induce un incremento en la linfopoyesis.⁵¹ En ratones knock out para prolactina y su receptor no se encuentran defectos en la producción de linfocitos. Sin embargo, el número absoluto de linfocitos B y sus precursores se encuentra ligeramente disminuido, lo que demuestra la participación de PRL en la linfopoyesis.^4,52 Además, el hecho de que en líneas celulares de linfocitos Pro-B (B220^lowCD43+) transfectados con el PRL-R, así como en linfocitos Pro-B de ratón, la PRL aumenta la diferenciación hacia linfocitos Pre-B (B220+CD43-).⁵³ Con respecto a la expresión de moléculas coestimulatorias, no se han reportado diferencias entre la expresión de CD40 y CD86 en linfocitos B provenientes de individuos sanos o de pacientes con hiperprolactinemia.⁵⁴

En esplenocitos murinos, se ha encontrado que la prolactina incrementa la viabilidad y la capacidad estimuladora de las células dendríticas (DC), sobreregula la expresión de MHC-II y CD40, mientras disminuye los niveles de CD54 en DC. Además, disminuye los niveles de NF-kappaBp65 y la capacidad endocítica de las DC, e incrementa la secreción de IL-6, IL-10, IL-12 y TNF-a en estas células. Esto sugiere que la PRL puede regular la respuesta inmune, ya sea fisiológica o patológica, mediante cambios en la viabilidad del fenotipo, capacidad endocítica y estimuladora de las DC, así como en la expresión de citocinas.⁵⁵

La prolactina aumenta la expresión de CD69 y CD25 en células mononucleares⁵⁶ e interviene en la expresión de las moléculas CD69 y CD154 en linfocitos T CD4+ ya que, al activarlos con PMA y bloquear la prolactina autócrina con un anticuerpo anti-PRL, la expresión de estas moléculas disminuye marcadamente,⁵⁷ así como en la secreción de IL2 e IFNg.⁵⁴ Por otra parte, las células mononucleares activadas con LPS más PRL incrementan la secreción de IL12 y TNFα.⁵⁸ De igual forma, las citocinas afectan la expresión del RNAm de prolactina en linfocitos T, e IL4 e IL1b reducen la expresión de dicho mensajero.⁵⁹

Al bloquear la prolactina, específicamente con un anticuerpo anti-PRL, se inhibe la proliferación de las células mononucleares y los linfocitos T activados con Con A, así como de los linfocitos B activados con LPS y la secreción de citocinas como IL2, que actúa como factor de crecimiento en células Nb2.^60,61 La adición de PRL exógena —y no de HC— evita la acción inhibitoria del anticuerpo en cultivos de linfocitos.¹⁷ Además, en estudios donde se utilizaron líneas celulares dependientes de IL2 e IL4, se demostró que el mismo anticuerpo anti-prolactina inhibió la respuesta proliferativa hacia estas citocinas,⁶⁰ y la adición de prolactina combinada con IL2, fitohemaglutinina o Con A estimuló la proliferación de linfocitos T, B y células NK mantenidas en cultivo.⁷ En granulocitos, linfocitos y células del endometrio, la PRL induce la transcripción del gen del factor de transcripción regulador del interferón (IRF-l), que es un regulador importante de la diferenciación y la maduración de los linfocitos T y B. Además, regula la síntesis de la sintasa de óxido nítrico inducible (iNOS), mediando la respuesta inmune y la inflamación. La PRL también estimula la síntesis de la IL2 y su receptor en esplenocitos y timocitos, además de colaborar en las acciones de la IL2 e IL12 estimulando la síntesis de IFNy en linfocitos T y células NK. Algunos estudios han sugerido que la PRL participa en la actividad hematopoyética y en el desarrollo y mantenimiento de la masa ósea.⁴⁹ Por otro lado, la PRL previene la apoptosis inducida por óxido nítrico y dexametasona en la línea celular Nb2,⁶² y modula tanto la expresión de genes implicados en la apoptosis (bax y bcl-2) como en la activación de la caspasa-3.^62-64 Estudios realizados en modelos animales muestran que la prolactina induce la expresión del receptor de IL2 en linfocitos de ratas ovariectomizadas.⁶⁵ Se ha reportado también que la prolactina favorece la sobrevida y diferenciación de progenitores linfoides,⁶⁶ y la importancia de la PRL en el proceso de activación y proliferación de linfocitos.^2,60

Casi todas las publicaciones científicas acerca de los linfocitos T , tanto naturales como inducidos, especulan acerca de sus posibles aplicaciones clínicas. Por ejemplo, si hay una respuesta inmunológica excesiva, como en el caso de una enfermedad autoinmune, asma, alergia, rechazo en un transplante o ciertos casos de pérdida prematura del producto en el embarazo, se supone que incrementar la cantidad o función de los linfocitos T tendría un efecto benéfico.^72-73

El remover o reducir las células T_reg también provoca una efectiva inmunidad humoral en animales no respondedores y un incremento de la inmunidad antimicrobiana en infecciones crónicas, favoreciendo la erradicación de microbios y tumores.⁷³ Por lo anterior, sería interesante explorar el papel de la prolactina en el fenómeno de regulación entre las células T efectoras y las reguladoras. Recientemente, se ha demostrado, por primera vez, que la expresión del receptor de la prolactina es constitutiva en las células T reguladoras, a diferencia de las células T efectoras, que requieren del estímulo con anti-CD3/CD28 para inducir la expresión dicho receptor. También se ha demostrado que la prolactina inhibe la función de células T reguladoras, aparentemente a través de la inducción de un perfil de secreción de citocinas tipo Thl,⁶⁸ lo que concuerda con los hallazgos reportados por otros autores respecto a que la prolactina favorece la secreción de citocinas Thl in vivo e in vitro.^59,74

La capacidad de ejercer diversas acciones relevantes en la función del sistema inmunológico ha resultado en que la PRL sea considerada como citocina, proteínas que se distinguen por compartir diversas características, entre ellas participar en la respuesta inmune, ser sintetizadas por múltiples tipos celulares, ser pleiotrópicas, presentar efectos redundantes y actuar en conjunto con otras citocinas para producir efectos de adición, sinergismo o antagonizar mutuamente sus acciones. La PRL cumple con gran parte de estas características.¹⁵ La PRL y su receptor son moduladores importantes de la respuesta inmune y podrían participar en la regulación de esta.²

Diversos estudios han demostrado que la PRL participa en la respuesta inmune al interaccionar con su receptor, cuya presencia se ha descrito en diversas células del sistema inmune.^12,49 La PRL influye en la proliferación, activación y secreción de citocinas por las células T.^41,56,57 En modelos murinos se ha demostrado que la PRL juega un papel relevante en la linfopoyesis de células B.^4,51,52

Así mismo, se ha demostrado la expresión diferencial del receptor de PRL en las subpoblaciones de células T, donde las células T reguladoras (CD4+CD25^hiCD127^low/-) expresan de manera constitutiva el receptor de PRL, a diferencia de las células T efectoras (CD4+CD25CD127+) que requieren de un estímulo previo, vía CD3/CD28, para inducir la expresión de dicho receptor. Además, la PRL desregula la función supresora de las células T_reg, probablemente por la inducción de un perfil de secreción de citocinas tipo Thl.⁶⁸ Lo anterior ayudaría a explicar, al menos parcialmente, la relación entre la hiperprolactinemia y la actividad de la enfermedad en pacientes con lupus eritematoso sistémico, donde los altos niveles de PRL podrían afectar la función supresora de la células T_reg y favorecer un perfil de secreción de citocinas tipo Th1, y con esto, perpetuar la respuesta autoinmune y exacerbar la actividad de la enfermedad. Otra posibilidad de aplicación de este conocimiento podría ser la inducción de hiperprolactinemia para el control de algunas enfermedades infecciosas. Sin embargo, se requiere profundizar más en los mecanismos de acción llevados a cabo por la PRL sobre la respuesta inmune.

AGRADECIMIENTOS

Este trabajo fue financiado en parte por el Fondo de Investigación en Salud del Instituto Mexicano del Seguro Social (número de registro FIS-IMSS-PROT-G10-834) y por el Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACYT-113815).

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