Estándares para el otorgamiento óptimo de los cuidados que requieren los pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda y linfoma de Hodgkin

Standards for providing optimal care in pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia and Hodgkin's lymphoma

Miguel Angel Villasís Keever, Mario Enrique Rendón Macías, Alberto Escamilla Núñez

Unidad de Investigación en Epidemiología Clínica, Unidad Médica de Alta Especialidad Hospital de Pediatría, Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social, México D.F., México

Autor de correspondencia:
Dr. Miguel Angel Villasís Keever
Correo electrónico: miguel.villasis@imss.gob.mx

Fecha de recepción: 03-05-12
Fecha de aceptación: 11-05-12

RESUMEN

Introducción. Los programas para la prevención y manejo de las complicaciones derivadas de la enfermedad y del tratamiento antineoplásico han contribuido para mejorar la calidad de vida y supervivencia de pacientes pediátricos con cáncer. A pesar de lo anterior, no es claro cómo mantener o mejorar la calidad de la atención. El objetivo de este estudio fue determinar los criterios utilizados a nivel internacional que establecen los estándares para el manejo óptimo de los pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda o con linfoma de Hodgkin, mediante una revisión de la literatura.

Resultados. Se seleccionaron 21 publicaciones, 19 de las cuales describen los elementos que deben estar presentes en todas las unidades médicas que atienden pacientes pediátricos con cáncer. En cuanto a la infraestructura, es necesario disponer de personal capacitado para la atención de niños con cáncer, así como instalaciones e insumos apropiados. Del proceso de atención destacaron la identificación y el tratamiento apropiado de complicaciones en todo momento, la disponibilidad de los protocolos de tratamiento que han probado su eficacia, así como las actividades de capacitación para el personal y la evaluación de los resultados obtenidos del proceso de atención. Dos publicaciones reportaron que, al implementar la mayoría de los elementos descritos, disminuye la mortalidad de los niños con cáncer en países en vías de desarrollo.

Conclusiones. A pesar de que son muchos elementos que se deben considerar para brindar los óptimos cuidados a niños con cáncer, su implementación contribuye a mejorar la calidad de atención y su supervivencia.

Palabras clave: estándares de calidad, calidad de atención, cáncer en niños, supervivencia.

ABSTRACT

Background. Programs for the prevention and management of disease complications and antineoplastic treatment have contributed to improve quality of life and survival of pediatric cancer patients. Despite the above, it remains unclear how to maintain or improve the quality of care. We undertook this study to determine international criteria that establish standards for the optimal management of pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia (ALL) or Hodgkin's lymphoma (HL) by conducting a review of the literature.

Methods. We searched Medline and Google. From the search, we did not identify specific publications for ALL or HL, but the criteria applied for all pediatric cancer patients. Information compiled for each publication is described qualitatively according to three general aspects that determine the quality of medical care: infrastructure, process and outcome.

Results. We selected 21 publications. Nineteen publications describe elements that must be present in all medical units for pediatric patients with cancer. Regarding infrastructure, it is necessary to have multidisciplinary health care professionals specialized in pediatric oncology patients and to have appropriate facilities and supplies. Whereas the process of care includes identifying and providing appropriate treatment for complications at any time, availability of treatment protocols proven to be effective and continuous training for staff, as well as a program for evaluation of the quality of care. Two publications reported that after implementing most of the elements described, there is decrease in mortality of children with cancer in developing countries.

Conclusions. Although the number of elements for the provision of optimal care for children with cancer is high, their implementation contributes to the improvement of quality of care and survival.

INTRODUCCIÓN

En las últimas décadas, los avances en el tratamiento de los niños con cáncer, especialmente para leucemia linfoblástica aguda (LLA), han hecho posible que, a escala mundial, cada vez existan más pacientes que estén libres de la enfermedad a largo plazo. Si bien, los logros alcanzados han sido gracias a la disponibilidad de protocolos de manejo con múltiples drogas, la incorporación de los servicios y la tecnología diseñados para mejorar el diagnóstico de las distintas enfermedades neoplásicas en los hospitales o unidades que atienden a estos pacientes también ha jugado un papel importante. Asimismo, los programas para la prevención y manejo de las complicaciones derivadas de la misma enfermedad y del tratamiento antineoplásico han contribuido para mejorar la calidad de vida y supervivencia de estos niños.

A pesar de lo anterior, no es claro cómo se debe mantener y mejorar la calidad de la atención de los niños con cáncer. El propósito del presente estudio fue determinar los elementos o criterios utilizados que establecen los estándares internacionales para el manejo óptimo de los pacientes pediátricos con LLA o con linfoma de Hodgkin (LH), mediante una revisión de la literatura.

MÉTODOS

En el mes de agosto del 2010 se llevó a cabo una búsqueda electrónica en Medline. Las términos MeSH (Medical SubHeadings) utilizados fueron acute lymphoblastic leukemia, cancer, oncology, children, adolescent, quality of care, management. La intención de esta búsqueda era recopilar estudios o artículos publicados en revistas del área de la salud, donde se informara sobre los criterios o estándares que se han implementado para mejorar la calidad de atención de los niños con LLA o LH. Sin embargo, conforme se revisaron los artículos en extenso se observó que, en general, los criterios se basaban en las características de las unidades médicas que atienden niños con cáncer, sin especificar aquellos con LLA o LH. De esta forma, se decidió incluir las publicaciones acerca de los criterios que se aplican sobre cualquier tipo de cáncer en edad pediátrica. Se examinó, también, la sección de referencias de los artículos que se consideró que tenían información útil para los propósitos de la presente revisión, a fin de identificar un mayor número de publicaciones que podrían contener los elementos para su inclusión.

En virtud que la información obtenida de Medline fue limitada, se amplió la búsqueda en Google. Para esta última, se utilizaron las mismas palabras clave, tanto en inglés como en español. Además, se identificaron las páginas web de los organismos o instituciones internacionalmente reconocidas para la atención de niños con cáncer, por ejemplo, la Sociedad Internacional de Oncología Pediátrica (SIOP), a fin de explorar si habían elaborado documentos donde se establecieran criterios, guías o lineamientos para la atención de estos pacientes que pudieran consultarse en línea.

Análisis de la información

RESULTADOS

Después de la revisión extensa de la literatura se puede considerar que, en general, existe poca información publicada sobre los estándares o criterios para el manejo óptimo de los pacientes pediátricos con alguna condición oncológica. La mayoría de los documentos consultados, en los cuales se mencionaron las características que deberían reunir los sitios donde se atienden estos pacientes, resultaron opiniones personales de expertos en el área. Se infirió que dichas opiniones se basaron en las experiencias obtenidas a partir de la implementación progresiva de programas o protocolos de manejo, así como en la evaluación continua de los resultados obtenidos a partir de su adopción. En este sentido, conviene mencionar que uno de los elementos que se aborda con frecuencia en las diferentes publicaciones es la incorporación dinámica de los resultados de estudios de investigación a dichos protocolos de manejo.¹ Esto ha modificado paulatinamente las medidas de apoyo tanto para el diagnóstico como para el tratamiento. Además, destaca que la mayor proporción de las publicaciones del tema han sido elaboradas en países desarrollados, por autores que tienen, predominantemente, actividades clínicas.

Otro elemento a señalar es que, independientemente de los medicamentos antineoplásicos, la mayoría de las características deseables de las unidades de manejo de niños con cáncer, no han sido evaluadas de manera individual para determinar su posible impacto en los resultados en salud (como la disminución de la mortalidad o de las complicaciones). Sin embargo, se ha podido analizar el impacto de la integración de la mayoría de esas características en países en desarrollo (principalmente latinoamericanos) donde se han implementado y diseñado estrategias para disminuir la mortalidad de los niños con cáncer.

Se sintetizaron los elementos o características mencionadas a partir de cada una de las publicaciones o documentos consultados, en orden de frecuencia (Cuadro 1). Para facilitar su comprensión, el cuadro está organizado en tres componentes principales relacionados con los modelos de la calidad de la atención: la estructura, el proceso y el resultado.

Las consideraciones de los autores de cada una de las 19 publicaciones seleccionadas se describe de manera independiente (Cuadro 2).^2-20 En este cuadro se plasmaron puntualmente todas las características. Como se puede apreciar, solamente se identificaron tres documentos donde se concentran casi todos los elementos descritos en el Cuadro 1: el de la Academia Americana de Pediatría,² el Children Oncology Group³ y el Research Triangle Institute.⁴

DISCUSIÓN

Aspectos de la infraestructura para la atención de pacientes con cáncer

Un aspecto fundamental es la presencia o disposición permanente de un banco de sangre o, al menos, del servicio de transfusiones en todas las unidades que atienden estos pacientes. Aunque pueden estar disponibles, no parecen ser esenciales ni las áreas para trasplante ni la disponibilidad de equipo para aféresis.

Con respecto al personal, es indispensable que los médicos estén calificados para la atención de niños, es decir, especialistas en Pediatría, pricipalmente médicos pediatras oncólogos y hematólogos. Además, se requiere de la participación de médicos con otras especialidades pediátricas (intensivistas, infectólogos, cirujanos) disponibles las 24 horas, para la prevención, diagnóstico o tratamiento de las posibles complicaciones.

Se menciona especialmente que el personal de enfermería debe estar capacitado en oncología, principalmente en la administración de fármacos oncológicos y en derivados de productos sanguíneos. También pueden colaborar en las diferentes fases del tratamiento de los niños con cáncer los expertos en nutrición, en psicología y en trabajo social. La función de este último grupo, aunque es importante, pareciera estar en segundo plano.

Un aspecto relevante es el relacionado con la disponibilidad de los medicamentos mínimos necesarios. No es suficiente tener solo los fármacos antineoplásicos, sino también los que se utilizan para prevenir o tratar las complicaciones (antibióticos, analgésicos, antieméticos, anticonvulsivos, etcétera). Algunos autores sugieren que el requerimiento mínimo de medicamentos, conocidos como "medicamentos esenciales", puede basarse en las recomendaciones emitidas por la Organización Mundial de la Salud.

Por último, varios autores u organizaciones están de acuerdo en que el registro de pacientes con cáncer es de suma utilidad. Por esto se menciona la necesidad de que las características de los pacientes, así como los tratamientos y evolución durante todo el proceso de atención, sean concentrados en bases de datos específicas. La información contenida servirá para la retroalimentación, con el propósito de mejorar cada uno de los procesos.

Aspectos del proceso de atención

La utilización de protocolos de tratamiento con múltiples fármacos, que han mostrado ser efectivos, es el elemento básico de atención en el que todas las publicaciones consultadas concuerdan. De esto se deriva la necesidad de disponer, de manera suficiente, de los fármacos antineoplásicos, con base en dichos protocolos. Sin embargo, la decisión de utilizar uno u otro esquema terapéutico se fundamenta en establecer un diagnóstico preciso para clasificar a cada paciente. Por ejemplo, desde hace años, los pacientes pediátricos con LLA se han clasificado de acuerdo con la probabilidad de morir, en términos generales, en dos grupos, de alto y bajo riesgo. Esta clasificación ayuda a decidir la utilización de esquemas de quimioterapia (QT) con fármacos más potentes en los pacientes de bajo riesgo, con el propósito de disminuir la mortalidad. En la actualidad, para clasificar a estos pacientes se requiere de técnicas de laboratorio (en especial citometría de flujo) y patología específicas, las cuales deben ser interpretadas por personal capacitado. Por lo anterior, el proceso de diagnóstico en LLA requiere de la integración de un equipo multidisciplinario en estas áreas.

Sin duda, los esquemas actuales de QT han demostrado su efectividad en múltiples ensayos clínicos, pero los fármacos que se incluyen en estos esquemas tienen efectos colaterales importantes, con repercusiones en la calidad de vida, la morbilidad y la mortalidad de los niños con LLA. Los efectos colaterales ocasionan desde síntomas como náusea, vómito o caída del cabello, hasta la reducción del número de células sanguíneas con consecuencias que pueden resultar fatales, como sangrados o infecciones graves. Por estas razones, no se conciben los servicios de oncología sin que existan programas para la prevención y atención de las complicaciones derivadas del tratamiento y de la misma enfermedad. Y esto hace necesario que el personal encargado del cuidado de los niños cuente con la experiencia para detectar y manejar oportunamente estas complicaciones. Debido a que las complicaciones pueden presentarse en diferentes órganos y sistemas de un individuo, se requieren también equipos médicos multidisciplinarios que colaboren con los especialistas en oncología y hematología. Los más importantes podrían ser médicos pediatras con especialidad en terapia intensiva, infectología, cirugía o anestesiología, entre otros. Sin embargo, en países en vías de desarrollo, también se ha observado que los especialistas en nutrición son indispensables, ya que los niños con desnutrición presentan mayores repercusiones de la QT. Al igual que los fármacos antineoplásicos, es importante la provisión de los medicamentos adecuados para este tipo de eventos. Como ya se mencionó, dentro del equipo multidisciplinario se debe incluir el personal de enfermería capacitado en la administración de QT, componentes sanguíneos y de otros fármacos relacionados con las complicaciones. Un punto importante es la conveniencia de que exista personal de farmacia con conocimientos del manejo y la administración de los medicamentos que incluyen los esquemas de QT.

Los procesos para brindar la mejor atención de niños con cáncer requieren de personal capacitado y con experiencia. De esta forma, en las unidades que atienden a estos pacientes se requieren programas de capacitación continua, así como sesiones de discusión de casos con los equipos multidisciplinarios. En los países en vías de desarrollo se ha demostrado que la capacitación y supervisión del personal en el sitio de trabajo, llevada a cabo por expertos nacionales e internacionales, mejora los resultados. Se ha sugerido que donde existen programas académicos para preparar especialistas (residencias médicas, adiestramientos, fellowships) se brindan mejores cuidados a los pacientes pediátricos con cáncer.

Debe mencionarse aparte la investigación (ya sea clínica o básica). En los centros internacionales más prestigiados del mundo se ha reconocido que contribuye substancialmente al avance en el manejo de los niños con cáncer. De esta forma, el desarrollo de protocolos de investigación y la participación en ellos son herramientas que mejoran la calidad. De hecho, se considera que en países desarrollados más de 80% de los pacientes pediátricos con cáncer se integran a protocolos de investigación.

Aspectos del resultado o efecto de la atención

Como parte integral del proceso de atención es necesario que se tenga documentado el impacto de las diferentes intervenciones que se llevaron a cabo en los niños. Es decir, contar con un registro de pacientes pediátricos con cáncer. Para este propósito se requiere disponer de la información sobre la frecuencia de casos nuevos (de los diferentes problemas oncológicos), así como el análisis individual y grupal de la morbilidad y mortalidad de los niños atendidos. Estos datos deberán servir para identificar áreas donde se necesiten implementar acciones para mejorar la calidad de atención de los pacientes. En este sentido, y debido a que la LLA es una de las principales neoplasias en niños, se puede utilizar como un buen indicador del proceso de atención de estos pacientes.

Experiencias exitosas de la implementación de estándares de manejo

De la revisión sistemática se identificaron dos publicaciones que señalan el impacto de las medidas implementadas para mejorar la supervivencia de los niños con cáncer en Brasil y El Salvador.^21,22 Una de ellas son los llamados twinnings o gemelos, que no solo se ha llevado a cabo en El Salvador, sino también en otros países latinoamericanos, en Europa, Asia y África. Estos programas son producto de la colaboración con hospitales o médicos de países desarrollados en los que se integran diferentes actividades: desde la capacitación del personal, el apoyo para el equipamiento de laboratorios o para el envío de las muestras de sangre o tejido a lugares especializados, hasta el establecimiento de protocolos de QT que ya han sido probados, asegurándose de que exista un abasto suficiente de los fármacos. En algunos lugares, los programas se han ampliado para, además, apoyar económicamente a las familias, dada la alta tasa de abandono de los tratamientos.^18,22

En El Salvador, en 1993, se inició un programa de cooperación (twinning) con el Saint Jude Children's Research Hospital (SJCRH). Este es uno de los hospitales más reconocidos a nivel internacional, ya que reporta los mejores resultados de los tratamientos de niños con cáncer. Con excepción del programa de apoyo económico a las familias, se implementó cada uno de los elementos del programa de este centro médico de excelencia (descritos previamente), antes de iniciar los esquemas de QT que aplicaban en ese periodo. Previo al inicio del programa, la tasa de supervivencia a cuatro años de los niños con LLA era inferior a 5%. Después de la implementación del programa, la supervivencia a cuatro años llegó a ser, en promedio, de 51%. A pesar de esta mejoría tan importante, se observó que la incorporación del esquema de QT tal como se hacía en el hospital de referencia produjo algunas consecuencias, como una alta frecuencia de mortalidad por infecciones. Se evidenció la necesidad de ampliar el apoyo a las familias, ya que con mucha frecuencia hubo abandono del tratamiento.²¹

La otra experiencia exitosa se documentó en una población de Brasil (Recife) donde se implementaron casi todas las medidas consideradas previamente, además de que el mejoramiento de las instalaciones, la capacitación del personal, el aseguramiento de la QT y el apoyo económico a las familias fueron llevados a cabo por una organización no gubernamental. Para la implementación de las medidas se obtuvo asesoría del SJCRH, ya que se utilizaron sus mismos esquemas de tratamiento. Los cambios en el manejo de los niños con cáncer se llevaron a cabo en un periodo aproximado de ocho años (1994-2002). Hubo un periodo de transición, que correspondió al momento en que se iniciaron los cambios (1994-1997). Al realizar el análisis de la supervivencia de los niños con LLA atendidos desde 1980 en los tres periodos (1980-1989, 1994-1997 y 1997-2002), se determinó que la supervivencia mejoró progresivamente: 32%, 47% y 63%, respectivamente. A pesar de esta evidente mejoría, los autores comentaron que se tuvieron que realizar algunas modificaciones al tratamiento, porque se documentó una tasa alta de efectos adversos (toxicidad), que posiblemente contribuyó a tener una mayor mortalidad que los países desarrollados.²²

Utilización de criterios o estándares para la atención de niños con cáncer

En la revisión de la literatura también se documentó que algunos grupos han establecido los criterios que deben poseer las unidades que atienden niños con cáncer. De esta forma, en el 2004, la Academia Americana de Pediatría publicó las Guías para los Centros Oncológicos Pediátricos.² Aquí se señalan las características del personal, de las instalaciones y las capacidades que deben estar presentes, a fin de garantizar la mejoría en el pronóstico de los niños con cáncer. Estas se basan en el otorgamiento de un tratamiento completo y multidisciplinario (Cuadro 2). La vigencia de estas guías fue refrendada en el 2008.

Finalmente, un grupo no gubernamental en los EUA, denominado Research Triangle Institute, se ha dado a la tarea de realizar, durante la última década, evaluaciones de los diferentes hospitales que existen en ese país y publicar sus resultados en una lista de los que consideran "los mejores hospitales del país". Para el caso de los hospitales que atienden niños, este grupo ha desarrollado sus criterios de acuerdo con el tipo de pacientes atendidos, por ejemplo, pacientes con cáncer, con enfermedades renales o endocrinológicas, entre otras. Sus criterios son muy similares a los de la Academia Americana de Pediatría. Para el año 2010, el SJCRH fue catalogado como el mejor centro hospitalario del país dentro de un grupo de 50 hospitales.⁴

Concluimos lo siguiente:

1. En términos generales, no se ha desarrollado un patrón que precise las características o elementos que determinan la calidad de la atención de los niños y adolescentes con LLA o linfoma de Hodgkin, por lo que son aplicables los de cualquier tipo de cáncer en niños.

2. Existen recomendaciones o criterios generales sobre las características relacionadas con la infraestructura y el proceso de atención que deben tener las unidades de atención médica que atienden a estos pacientes.

3. Entre las características principales de la infraestructura se describen el personal de salud multidisciplinario capacitado para la atención de niños con cáncer y las instalaciones e insumos apropiados (quirófano, unidades de cuidados intensivo, servicios de laboratorio y gabinete, etcétera).

4. Entre las características principales del proceso de atención se encuentran el tratamiento e identificación de complicaciones las 24 horas, la disponibilidad de protocolos de tratamiento que han probado su eficacia, de acuerdo cada tipo de cáncer y sus complicaciones, las actividades de capacitación continua para el personal de salud y la evaluación continua de los resultados obtenidos del proceso de atención.

Financiamiento. El presente estudio recibió financiamiento por el Sistema de Protección Social en Salud.

REFERENCIAS

1. Simone JV. History of the treatment of childhood ALL: a paradigm for cancer cure. Best Pract Res Clin Haematol 2006;19:353-359.         [ Links ]

2. American Academy of Pediatrics. Guidelines for pediatric cancer centers. Pediatrics 2004;113:1833-1835.         [ Links ]

3. Children's Oncology Group. Requirements Institutional Membership. Disponible en: http://www.childrensoncologygroup.org/downloads/3.1.2ReqInstMmbrshp.pdf        [ Links ]

4. Research Triangle Institute. U.S. News & World Report. Best Children's Hospitals 2010 Methodology. Disponible en: http://static.usnews.com/documents/health/best-childrens-methodology.pdf.         [ Links ]

5. von Stackelberg A, Karatchunsky A, Kudrjashova J, Miakova N, Belikova L, Rumiantzev A, et al. Toxicity, supportive care and costs of two chemotherapy protocols for treatment of childhood ALL in Russia: BFM 90m and MB 91. Eur J Cancer 1999;35:1349-1355.         [ Links ]

6. Arya LS. Acute lymphoblastic leukemia: current treatment concepts. Indian Pediatr 2000;37:397-406.         [ Links ]

7. Scopinaro MJ, Casak SJ. Paediatric oncology in Argentina: medical and ethical issues. Lancet Oncol 2002;3:111-117.         [ Links ]

8. Yaris N, Mandiracioglu A, Buyukpamukcu M. Childhood cancer in developing countries. Pediatr Hematol Oncol 2004;21:237-253.         [ Links ]

9. Valsecchi MG, Tognoni G, Bonilla M, Moreno N, Baez F, Pacheco C, et al. Clinical epidemiology of childhood cancer in Central America and Caribbean countries. Ann Oncol 2004;15:680-685. doi:10.1093/annonc/mdh148.         [ Links ]

10. Pui CH, Schrappe M, Masera G, Nachman J, Gadner H, Eden OB, et al. Ponte di Legno Working Group: statement on the right of children with leukemia to have full access to essential treatment and report on the Sixth International Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Workshop. Leukemia 2004;18:1043-1053.         [ Links ]

11. Ribeiro RC, Pui CH. Saving the children—improving childhood cancer treatment in developing countries. N Engl J Med 2005;352:2158-2160.         [ Links ]

12. Veerman AJ, Sutaryo, Sumadiono. Twinning: a rewarding scenario for development of oncology services in transitional countries. Pediatr Blood Cancer 2005;45:103-106.         [ Links ]

13. Barr RD, Sala A, Wiernikowski J, Masera G, Mato G, Antillon F, et al. A formulary for pediatric oncology in developing countries. Pediatr Blood Cancer 2005;44:433-435.         [ Links ]

14. Rosenman MB, Vik T, Hui SL, Breitfeld PP. Hospital resource utilization in childhood cancer. J Pediatr Hematol Oncol 2005;27:295-300.         [ Links ]

15. Gao YJ, Lu FJ, Wang HS. Treating childhood acute lymphoblastic leukemia in a developing country 1998-2003: the experience of a single children's hospital in China. J Pediatr Hematol Oncol 2006;28:798-802.         [ Links ]

16. Harif M. Pediatric hematology/oncology in Morocco. SIOP Education Book 2006. Disponible en: https://www.cure4kids.org/private/courses_documents/m_191/Harif.pdf        [ Links ]

17. Lie SO. Promoting paediatric oncology in developing countries. SIOP Education Book 2007. Disponible en: https://www.cure4kids.org/private/courses_documents/m_259/Promoting%20Paediatric%20Oncology%20in%20Developing%20Countries.pdf        [ Links ]

18. Howard SC, Marinoni M, Castillo L, Bonilla M, Tognoni G, Luna-Fineman S, et al. Improving outcomes for children with cancer in low-income countries in Latin America: a report on the recent meetings of the Monza International School of Pediatric Hematology/Oncology (MISPHO)-Part I. Pediatr Blood Cancer 2007;48:364-369.         [ Links ]

19. Craft AW. Paediatric oncology: the past and the future. SIOP Education Book 2008. Disponible en: https://www.cure4kids.org/private/courses_documents/m_366/Paediatric_Oncology_Past_Future.pdf        [ Links ]

20. Marwaha RK, Kulkarni KP, Bansal D, Trehan A. Pattern of mortality in childhood acute lymphoblastic leukemia: experience from a single center in northern India. J Pediatr Hematol Oncol 2010;32:366-369.         [ Links ]

21. Bonilla M, Moreno N, Marina N, de Reyes G, Shurtleff SA, Downing JR, et al. Acute lymphoblastic leukemia in a developing country: preliminary results of a nonrandomized clinical trial in El Salvador. J Pediatr Hematol Oncol 2000;22:495-501.         [ Links ]

22. Howard SC, Pedrosa M, Lins M, Pedrosa A, Pui CH, Ribeiro RC, et al. Establishment of a pediatric oncology program and outcomes of childhood acute lymphoblastic leukemia in a resource-poor area. JAMA 2004;291:2471-2475.         [ Links ]