Síndrome de exceso de prostaglandina E en niños

The hyperprostaglandin E syndrome in children

Dr. Francisco Velásquez–Forero¹, Dra. Marisa Cabeza Salinas², Dr. Rubén Román–Ramos³

1 Laboratorio de Metabolismo Mineral Óseo, Hospital Infantil de México Federico Gómez y Programa de Doctorado en Ciencias Biológicas, Universidad Autónoma Metropolitana–Xochimilco

2 Departamento de Sistemas Biológicos, Universidad Autónoma Metropolitana–Xochimilco

Solicitud de sobretiros:
Dr. Francisco Velásquez Forero
Laboratorio de Metabolismo Mineral Óseo Hospital Infantil de México Federico Gómez
Edif. Mundet 3er. Piso, Calle Dr. Márquez 162, Col. Doctores, Deleg. Cuauhtemoc, C. P. 06720, México, D. F., México.

Fecha de recepción: 11–11 –2005
Fecha de aprobación: 01–08–2006

En 1997 Welch, identificó en un niño el síndrome de hiperprostaglandina E caracterizándolo por calcitriol elevado, hipercalciuria e hiperexcreción urinaria de prostaglandina (PG) E₂. Se hipotetizó que el exceso de PG E, incrementaba la síntesis del calcitriol, aumentaba la absorción de Ca y ocasionaba hipercalciuria.

En este trabajo se analiza la existencia del síndrome clínico reportado por Welch y se revisa la bibliografía experimental y clínica sobre la relación entre las PG de la serie E y la síntesis del calcitriol.

Observaciones experimentales in vivo e in vitro y varias clínicas sugieren que las PG incrementan la síntesis del calcitriol.

La revisión comprobó que las PG de la serie E incrementan la síntesis del calcitriol reproduciendo el síndrome de exceso de PG E. Esto ha sido poco mencionado.

El síndrome de exceso de la PG E existe en niños. Este síndrome puede manifestarse como único o sobreimpuesto a otra enfermedad.

Palabras clave. Síndrome de exceso de la prostaglandina E; síntesis de calcitriol; hipercalciuria; prostaglandina E₁ e hipercalcemias.

Abstract

In 1997, Welch identified in a child the hyperprostaglandin E syndrome, which is characterized by raised calcitriol, hypercalciuria and urinary hyperexcretion of PGE₂. Welch hypothesized that hyperprostaglandin E increases the synthesis of calcitriol, increasing Ca absorption which causes hypercalciuria.

We review the experimental and clinical bibliography on the relationship between prostaglandins (PG) E and the calcitriol synthesis.

Observations in vivo, in vitro and in many clinical studies, showed that PG E, increased the calcitriol synthesis.

The review of medical literature proved that the PG E increases the synthesis of calcitriol and reproduces the hyperprostaglandin E syndrome. This has been rarely mentioned.

The hyperprostaglandin E syndrome exists in children. This syndrome could be present as a unic entity or superimposed to other pathologies.

Key words. Hyperprostaglandin E syndrome; calcitriol synthesis; hypercalciuria; prostaglandin E.

Con los avances de las últimas décadas en el estudio de las enfermedades metabólicas óseas, hoy se cuenta con amplia evidencia de que las prostaglandinas (PG) desempeñan un papel fisiológico importante en el metabolismo del tejido óseo, pero aún se conoce poco acerca de la producción de PG in vivo por el esqueleto.

En 1997, Welch¹ identificó el síndrome de exceso de PG E (SEPGE) en un niño, caracterizado por polihidramnios, prematurez, alcalosis y nefrocalcinosis, bioquímicamente caracterizado por paratohormona (PTH) normal, elevación del calcitriol sérico, hipercalciuria e hiperexcreción de PGE₂ en orina. Él consideró esta entidad como una variante del síndrome de Bartter (hipocalemia, alcalosis, hiperreninemia y normotensión), ya que aproximadamente una década antes había detectado hipercalciuria en algunos niños con este síndrome.² Los autores del presente estudio en su laboratorio han desarrollado^3,4 un modelo experimental in vivo e in vitro con conejos en el cual se observó (en ambos experimentos) que al agregar PGE₁ había un incremento significativo en la síntesis del calcitriol, con características semejantes a los producidos al agregar PGE₂ en cultivo de ríñones de pollo.^5,6 Hoy se acepta que la actividad de las PG ocurre a través de receptores celulares específicos, habiendo sido varios de ellos identificados y clonados.^7–15

El calcitriol es una de las principales hormonas que regula el metabolismo del calcio (Ca) y del fósforo (P) en el organismo; su síntesis aumenta principalmente por la activación de la enzima 1–αHidroxilasa (1α–OHasa), en situaciones como el crecimiento, el embarazo, la lactancia o cuando el aporte dietario de calcio y de fósforo es deficiente.¹⁶¹⁸ En este último, el incremento en la síntesis del calcitriol es a través de un mecanismo independiente de la PTH.¹⁹

Origen y estructura de las PG

Las PG y el tromboxano son conocidos como prostanoides y son el producto de la acción de la enzima fosfolipasa A₂ sobre los ácidos grasos no saturados de 20 carbonos que se localizan en las membranas celulares. Estos compuestos más tarde se convierten en otros prostanoides por la acción de la ciclooxigenasa y sus respectivas sintetasas dentro de las células, para de inmediato liberarse extracelularmente.^7,8

La estructura de las PG está compuesta por un anillo ciclopentano y dos cadenas alifáticas, las modificaciones del anillo ciclopentano permiten clasificarlas de la A a la I, siendo la A, B y C no naturales.⁸ Las PG PGG₁ y PGH₁ comparten la estructura del mismo anillo ciclopentano, pero difieren en que por medio de la catalización de la ciclooxigenasa se agrega al carbono 15 un grupo hidroxy–peroxy o un grupo hidroxy, respectivamente (Fig. 1). La PGH₁ bajo la acción catalítica de una sintetasa específica reduce el carbono 11 y agrega un radical ceto en el carbono 9 para originar la PGE₁ (Fig. 1). En forma semejante, una ciclooxigenasa actúa sobre el ácido araquidónico y forma un anillo ciclopentano y la PGG₂ y PGH₂, que comparten la misma estructura pero difieren por la catalización de la ciclooxigenasa que le agrega al carbono 15 un grupo hidroxy–peroxy y un grupo hidroxy, respectivamente (Fig. 2). Sobre la PGH₂ actúa una sintetasa que reduce el carbono 11 y agrega un radical ceto en el carbono 9 para formar la PGE₂ (Fig. 2).

Las PG también se han clasificado con base al número de dobles enlaces en las cadenas alifáticas en tres series: 1, 2 y 3. Las PG de la serie 1 se sintetizan a partir del ácido homo–γ–linolénico (8, 11, 14–eicosatrienoico) como se muestra en la figura 1. Los de la serie 2 se originan del ácido araquidónico (Fig. 2) (5, 8, 11, 14–eicosatetranoico) y los de la serie 3, a partir del ácido eicosapentanoico (5, 8, 11, 14, 17–eicosapentanoico). En los mamíferos las derivadas del ácido araquidónico son las más abundantes.⁸

Receptores de las PG

Las PG fueron consideradas como compuestos hidrofóbicos, que penetraban las membranas celulares alterando el fluido lipoídico de éstas.²⁰ Hoy se sabe que esto no es así, sino que cada prostanoide tiene un perfil único de actividad que no se superpone a otros, lo cual indica que individualmente su sitio de acción es específico. Esto se hizo aparente al desarrollar bioensayos que permitieron comparar en varios tejidos las potencialidades de diferentes prostanoides y de sus análogos. Siguiendo esta línea y también con estudios bioquímicos y de radioinmunoanálisis, se observó la presencia de múltiples receptores para los prostanoides en diferentes tejidos y células,^21–23 que culminó en 1982 con la elaboración de una clasificación.^9–24 En ella se propuso la presencia específica de receptores para TX, PGI, PGE, PGF y PGD, y nombraron como P al receptor de cada uno de los prostanoides, posponiendo esta letra a la del nombre que identifica a cada una de ellas así: TP, IP, EP, FP y DP. Posteriormente clasificaron el EP en 4 subtipos: EP₁ EP₂, EP₃ y EP₄.^9,25 Estos subtipos de receptores responden a agonistas naturales de la PGE₂, pero responden en forma diferente a varios análogos o algunos otros ligandos.La localización cromosómica de la mayoría de los genes que codifican los receptores en ratones y humanos está definida. Los genes que codifican en humanos los receptores EP₁,EP₃, EP₄, FP, IP y TP están mapeados en los cromosomas 19p 13.1, 1p31.2, 5p13.1, 1p31.1, 19q13.3 y 19p13.3 respectivamente.^26,27

Propiedades y localization de los receptores de los prostanoides

Desde hace aproximadamente tres décadas se sabe que las PG juegan un papel importante en el metabolismo del tejido óseo.^34,35 La interleucina1 (IL–1) y TNFα son estimuladores de la formación de PGE₂ en la célula ósea.^36,37 TGFα y TGFβ son reguladores de la citodiferenciación y crecimiento celular y pueden estimular la producción de PG en células óseas a través de la sintetasa (PGHS).³⁸ También se observa incremento de las PG con la PTH.^39,40 La fuerza mecánica sobre el tejido óseo intacto incrementa la producción de PG.^41,42 En cultivo de células óseas provenientes de ratas oforectomizadas se incrementa la producción de PG^43,44 por incremento en la actividad de la PGHS–2.^43,45 Las PG de la serie E son de las más potentes activadoras de la resorción ósea.³⁴ Recientemente se demostró que la PGE₁ y la PGE₂ estimulan la citodiferenciación de células parecidas a los osteoclastos en cultivos de células óseas de múridos.^46,47 Hay observaciones que sugieren que la PGI₂ es producida principalmente por los osteocitos, mientras que la PGE₂ se produce principalmente en los osteoblastos.^48,49

La PGE₂ estimula la formación de osteoclastos en cultivos de médula ósea^46,47 y lo hace a través de los receptores EP₄ y EP₂.^50–53 Entre los receptores de PGE₂, el EP₄, que activa a la adenilciclasa, parece ser el receptor que tiene efecto sobre la resorción ósea.⁵⁴ El efecto anabólico de las PG sobre el tejido óseo es una propiedad importante ya que se tienen pocos medicamentos con estas características. La administración prolongada de PGE₁ en niños con malformaciones cardiacas produce hiperostosis cortical.⁵⁵ En perros, la administración de PGE₂ estimula la formación ósea.⁵⁶ La osteopenia que ocasiona la ciclosporina "A" en ratas, se corrige al administrarla combinada con PGE₂.⁵⁷ Estudios experimentales in vivo han demostrado que la administración de PG estimula la formación ósea endosteal y periosteal nuevas^57–60 y también acelera la formación de callo en las fracturas óseas.⁶¹ El efecto anabólico sobre el tejido óseo de las PG depende de su efecto mitogénico y del estímulo hacia la citodiferenciación osteoblástica;⁶² esta propiedad anabólica ósea puede ser aprovechada terapéuticamente al administrar PG en pacientes con enfermedades osteopénicas.

Origen y estructura del calcitriol y de sus análogos

La vitamina D existe como ergocalciferol (vitamina D₂) producida en plantas,⁶³ o colecalciferol (vitamina D₃) producida en tejidos animales por acción de radiación ultravioleta (290–330 nm) sobre el 7–dehidrocolesterol en la piel humana.⁶⁴ Ambas vitaminas D son biológicamente inactivas (prohormonas), que deben hidroxilarse en los carbonos–25 y 1 antes de unirse al receptor de la vitamina D (Fig. 3). La 25 hidrolización de la vitamina D ocurre en el hígado catalizada por el citocromo enzimático mitocondrial P450 (P450C25), dando origen a la hidroxivitamina [25(OH)D] que es el metabolito más abundante de la vitamina D, proveniente de la dieta y por la exposición a la luz solar.⁶⁵ En túbulos renales proximales, la 25(OH)D₃ sufre una 1α–hidroxilación produciendo la 1,25(OH)₂D₃ que es hasta hoy el metabolito más activo de la vitamina D^66–68 (Fig. 3).

El calcitriol (1,25[OH]₂D₃) juega un papel central en la homeostasis del Ca y del P, promoviendo su absorción a nivel intestinal, para mantener su concentración plasmática a niveles suficientes para el crecimiento y mineralización ósea. Estos efectos clásicos se llevan a cabo por acción del calcitriol sobre células blanco en intestino, hueso, riñones y glándulas paratiroideas. Los receptores del calcitriol (VDR) han sido identificados en varios tejidos: piel, esqueleto, tracto–digestivo, sistema nervioso, sistema inmune, vasos, corazón, pulmones y otros órganos.^69–74

Los niveles séricos de calcitriol reflejan su síntesis en el riñon, siendo la productividad de la 1α–hidroxilasa el marcador limitante para la actividad de la vitamina D. Su actividad está regulada por la PTH, Ca, P y por la misma 1,25[OH]₂D₃.

Hoy se ha observado actividad de la 1α–hidroxilasa en otros tejidos como en los keratocitos,⁷⁵ macrófagos⁷⁶ y en las células trofoblásticas de la placenta.⁷⁷

Otra enzima en el metabolismo de la vitamina D, que puede hidroxilizar la 25 OHD, es la 24–hidroxilasa (encontrada en varios tejidos).⁷⁸ Esta enzima puede catalizar la 24–hidroxilación de 25 OHD a 24, 25(OH)D₃ y también en la 1,25(OH)₂D₃ a 1,24,25 (OH)₃D₃ (Fig. 3). Estos dos metabolitos pueden ser iniciadores de la inactivación del calcitriol. En 1990, el gene de la 25–hidroxilasa fue clonado y purificado en las células hepáticas de rata.^79,80 En 1991 el gene que codifica a la 24–hidroxilasa fue también clonado y purificado de las mitocondrias de células renales de la rata.^81–83 En 1997, cuatro grupos de investigadores simultáneamente clonaron el gene que codifica a la 1α–hidroxilasa^76,84–87 pero hasta la fecha no ha sido posible purificar la enzima (1α–hidroxilasa) .⁷⁵ En la actualidad se mide la actividad de la 1α–hidroxilasa en forma indirecta, en ensayos que la cuantifican relacionándola con la cantidad de calcitriol producido.^88,89

Se observa incremento del calcitriol sérico en pacientes con hipocalcemias, hipofosfatemias, hiperparatiroidismo, intoxicación exógena de vitamina D y en terapia con furosemide, y ahora su incremento sérico es un marcador importante del SEPGE en niños.^1,2 Experimentalmente, en cultivo de células tubulares renales de pollos y conejos, se ha observado que al agregar PGE₂ y PGE₁ se estimula la actividad de la 1α–hidroxilasa, incrementando la síntesis del calcitriol.^{3– 6} El calcitriol tiene importantes aplicaciones terapéuticas en varias enfermedades graves.^98–113 Desafortunadamente, este potencial terapéutico del calcitriol se ha visto limitado debido a la hipercalcemia tóxica que ocasiona. En las últimas décadas se han desarrollado análogos de la vitamina D, que han disminuido significativamente la hipercalcemia tóxica, conservando sus propiedades terapéuticas.^114–119

Aspectos clínicos y bioquímicos del síndrome

Welch¹ y Restrepo y col.² observaron en algunos niños con síndrome de Bartter (hipocalemia, alcalosis, hiperreninenemia, aldosteronismo y normotensión) datos de hipercalciuria y excreción urinaria elevada de PG.¹²⁰ Subsecuentemente se reportan varios casos de síndrome de Bartter asociados a hipercalciuria, hidramnios y prematurez.^2,121,122 Más adelante aparecen reportes en los que la hipercalciuria en niños con síndrome de Bartter, se reduce al aplicar inhibidores de las PG del tipo de la indometacina, sin explicación clara para su causa. ^2,120,122 En 1975, Seyberth y col.¹²³ informan de seis pacientes con tumores sólidos del tipo carcinoma que presentaron hipercalcemia y excreción elevada de metabolitos de la PGE en la orina, que desaparecieron con tratamiento de inhibidores de las PG (aspirina, indometacina). En 1984, Houser y col.¹²⁴ encuentran un niño con una entidad parecida al síndrome de Bartter con hipercalciuria y excreción urinaria elevada de PGE₂, que se corrigió con terapia inhibidora de las PG.

En 1985, Seyberth y col.¹²⁰ mencionan que la hipocalemia con hipercalciuria e hiperprostaglandinuria en niños prematuros, es un síndrome diferente al síndrome de Bartter, ya que la suspensión de la actividad de la PGE₂ con indometacina, mejora significativamente a los niños afectados.

En 1989, Restrepo y col.² observan en seis niños con síndrome de Bartter con hipercalciuria e incremento en la excreción urinaria de PGE₂, nefrocalcinosis sin datos de raquitismo ni de hiperparatiroidismo. Todos presentaron altos niveles séricos de calcitriol y respondieron a la terapia con inhibidores de las PG. Los estudios metabólicos del calcio en estos niños sugieren que la hipercalciuria es por exceso de absorción intestinal de calcio. Estos autores concluyen que la asociación de hipercalcemia e hipercalciuria al síndrome de Bartter es debida a anormalidades de la vitamina D.

A fines de 1997, por primera vez Welch¹ reporta en un niño pre–púber el síndrome caracterizado por exceso de PGE con hipercalciuria, y lo considera una variante del síndrome de Bartter. El embarazo había presentado polihidramios, parto prematuro y estadio perinatal sin complicaciones, excepto por pérdida de electrolitos que requerían suplementos de sodio y cloruro de potasio, con frecuentes deshidrataciones y alteraciones metabólicas del tipo de la hipocalemia con alcalosis, elevación en la actividad de la renina y de la aldosterona plasmática, diuresis hipotónica con disminución de la absorción del cloro en túbulos renales distales, con acentuadas hipercalcemias e hipercalciurias. Los niveles plasmáticos de PTH (molécula media), fueron normales pero los niveles séricos del calcitriol siempre fueron elevados, así como la excreción urinaria de PGE₂. Una electrosonografía renal revela nefrocalcinosis, el estudio radiográfico óseo no muestra raquitismo, pero sí osteopenia. Con todos estos datos, se estableció el diagnóstico de SEPGE (Cuadro 1) en un paciente con síndrome de Bartter manifestado desde la edad perinatal. Se inicia terapia a base de indometacina y cloruro de potasio durante 10 años, con lo cual los niveles de calcitriol, calcemia y calciuria permanecen dentro de valores normales. Estas anormalidades reaparecen al descontinuar la indometacina. El niño se ubica en el percentil 25 tanto en talla como en peso. Welch¹ comenta que las alteraciones del Ca en este niño se deben al incremento del calcitriol al estimular la absorción intestinal del Ca y al incremento de la resorción ósea local por la PG. También menciona que in vitro se observa que la PGE₂ estimula la actividad de 1α–OHasa, incrementando la producción del calcitriol, de tal manera que la PGE₂ podría estar alterando el metabolismo del Ca a través de ambos mecanismos.^3–6

Los estudios experimentales mencionados y las observaciones en humanos son muy sugestivos de que las PG incrementan la síntesis del calcitriol, ocasionando hipercalcemias e hipercalciurias. Esto motiva a los autores del presente trabajo a estudiar el efecto in vivo e in vitro de la PGE₁ sobre la síntesis del calcitriol. En ambos modelos experimentales se comprueba que al agregar PGE₁ exógena por vía endovenosa o adicionada al cultivo de túbulos proximales del riñon de conejos, se incrementa significativamente la síntesis del calcitriol,^3,4 en forma semejante a lo reportado previamente in vitro con la PGE₂.^5,6 Ante el hallazgo de que la PGE₁ estimula la síntesis del calcitriol en forma similar a la PGE₂, se desarrolla un modelo experimental en conejos en el que al inyectar intravenosamente PGE₁ se produce un aumento significativo de la calcemia, magnesemiay calciuria, manteniendo las hormonas calciotropas en niveles básales, excepto por un incremento significativo del calcitriol. Estos resultados comprueban que la PGE₁ incrementa la síntesis del calcitriol, ocasionando hipercalciuria y reproduciendo el SEPGE en conejos (Cuadro 2). Se trata de un hallazgo adicional al conocimiento de la fisiopatología del síndrome.¹²⁶ Llama la atención que a pesar del peso experimental y clínico de los resultados que corroboran que las PG incrementan la síntesis del calcitriol, esto ha sido poco mencionado en revisiones recientes.

La causa del SEPGE en niños, no ha sido bien explicada, pero con base a los datos bioquímicos obtenidos en animales y en humanos, se puede inferir que las PG de la serie E estimulan la actividad de la 1α–OHasa renal, hidrolizando la 25(OH)D₃ e incrementando la producción de calcitriol, que produce una hiperabsorción intestinal de Ca y explica la hipercalciuria en estos pacientes (Cuadro 1).

Con estos hallazgos experimentales y por diferentes observaciones clínicas, los autores piensan que el SEPGE existe y que su fisiopatología está caracterizada por un incremento anormal en los niveles de PGE. Éste se puede presentar en forma independiente como SEPGE primario (hipercalciurias idiopáticas),¹²⁵ o sobreimpuesto a otras entidades, SEPGE secundario (síndrome de Bartter, y en neoplasias epiteliales).^1,2,123Este síndrome debe sospecharse en los pacientes que cursan con hipercalcemias e hipercalciurias no explicables por ninguna de las causas conocidas (hiperparatiroidismo, proteína relacionada con la PTH, neoplasias, hiperabsorción intestinal de Ca, hipercalciuria de origen renal, prolongada inmovilización, terapia con furosemide, enfermedades granulomatosas, hipertiroidismo, osteogénesis imperfecta, artritis reumatoide juvenil, etc.). En estos pacientes con hipercalcemias e hipercalciurias aparentemente idiopáticas se debe hacer un estudio metabólico óseo completo, enfatizando el estudio bioquímico del Ca, con hormonas calciotropas y niveles de PG (Cuadro 2). De esa manera se puede identificar el SEPGE y establecer la terapia específica.

Conclusiones

Esta revisión sobre el SEPGE en niños nos lleva a confirmar su existencia.

El SEPGE se caracteriza por un incremento en los niveles de PG, de calcitriol, de la calcemia y de la calciuria, en pacientes con manifestación única o superpuesta a otras entidades.

El SEPGE generalmente se corrige con inhibidores de la ciclooxigenasa o de sus sintetasas 1 y 2, con antiinflamatorios de tipo no esteroideos como la indometacina, aspirina, etc.

Agradecimientos

El autor agradece a Sandra Olivas su ayuda en la preparación del manuscrito.

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