Síntesis de 3-amino-1,2-oxazoles y 3-amino-4,5-dihidro-1,2-oxazoles a partir de nitrilos α,β-insaturados y cetooximas

Norberto Manjarrez,* Herminia I. Pérez, Olivia Soria, Héctor Luna y Aida Solís

Departamento de Sistemas Biológicos, División de Ciencias Biológicas y de la Salud, Universidad Autónoma Metropolitana, Unidad Xochimilco. Apartado Postal 23-181, México, D.F., Fax: (52) 5483-72-37. E-mail: maan@cueyatl.uam.mx

Recibido el 25 de febrero del 2000.
Aceptado el 8 de mayo del 2000.

Resumen

Se estudió la preparación general de 3-amino-1,2-oxazoles partiendo de nitrilos α,β-insaturados y cetooximas. Se aislaron y caracterizaron las oximas O-alquiladas resultantes de la reacción de adición y se estudió su conversión a los 3-amino-4,5-dihidro-1,2-oxazoles correspondientes con rendimientos globales del 45 al 78%. La deshidrogenación a los 3-amino-1,2-oxazoles presentó las siguientes limitaciones: el anillo debe contener un radical arilo o alquilo en la posición 5 y es necesaria la protección del grupo amino en 3; se obtuvieron rendimientos del 79 al 87% con γ-MnO₂ .

Palabras clave: síntesis, 3-amino-1,2-oxazoles, aromatización, 3-amino-4,5-dihidro-1,2-oxazoles.

Abstract

A general preparation of 3-amino-1,2-oxazoles starting with the addition of ketoximes to α,β-unsaturated nitriles, was studied. The resulting O-alkyl oximes were isolated and characterized; furthermore, the transformation to the corresponding 3-amino-4,5-dihydro-1,2-oxazoles was successfully attained in yields ranging from 45 to 78%. The dehydrogenation leading to the 3-amino-1,2-oxazoles showed the following limitations: the ring must have an aryl or alkyl substituent in the 5 position, and the amino group needs to be protected. γ-MnO₂ gave the desired aromatization reaction in 79-87% yield.

Key words: synthesis, 3-amino-1,2-oxazoles, aromatization, 3-amino-4,5-dihydro-1,2-oxazoles.

Introducción

Si bien la obtención del sistema de 5-amino isoxazol fue informada por Quilico desde 1931 [5], los métodos de preparación del isómero 3-amino no son del todo satisfactorios o económicos lo que ha motivado a estudiar muy diferentes aproximaciones sintéticas [2,4,6-8]. Así, partiendo de hidroxilamina y 3-oxoalcanonitrilos o 2,3-dibromoalcanonitrilos (los cuales se transforman in situ a 2-bromoalquenonitrilos), se obtienen mezclas de isómeros donde predomina el 5-aminoisoxazol no deseado [4,7]. Este problema de control regioquímico se resolvió recientemente en el proceso de obtención de 3 a partir del 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo e hidroxilamina [4], con un adecuado control del pH del medio de reacción. El 3-aminoisoxazol requerido se obtuvo en un 86% de rendimiento y solo un 7% de su isómero de posición. Sin embargo, esta quimioselectividad no se ha logrado en la reacción de la NH₂OH con nitrilos α,β-insaturados (Fig. 2), siendo necesario desarrollar otras alternativas sintéticas para lograr la preparación de estos compuestos.

La adición conjugada-ciclización de NH₂OH al propino-nitrilo conduce a la formación del 3-aminoisoxazol en un 44% de rendimiento [6], aunque este método no puede considerarse general dada la tendencia a formar mezclas de isómeros con otros derivados, y tener como limitante la disponibilidad del alquino requerido.

Klötzer et al. prepararon los compuestos del título por la adición conjugada-ciclización de la N-hidroxiurea (un equivalente sintético de la NH₂OH) a 2-bromoalquenonitrilos o alquenonitrilos respectivamente [7]; posteriormente Petrus et al. ampliaron la investigación y generalizaron su uso [9].

Dado nuestro interés en la preparación de 1,2-oxazoles con actividad biológica, decidimos continuar los estudios en esta temática [10, 11] y seleccionamos un equivalente sintético alternativo de más fácil acceso y de menor costo que la N-hidroxiurea. Con base en la conocida capacidad de adición de oximas al acrilonitrilo [12], nos pareció viable que las oximas y los nitrilos α,β-insaturados fueran nuestro punto de partida (Fig. 3). La hidrólisis de la oxima O-alquilada 6 nos deberá conducir a los dihidroisoxazoles 7 y estos en condiciones de deshidrogenación deben permitir la preparación de los derivados 3-amino aromáticos correspondientes 9.

Shutske [13] ha utilizado la acetoxima como un equivalente sintético de la NH₂OH para la preparación de 3-amino-1,2-benzoisoxazoles y recientemente Mascal et al. [14] prepararon la 4,7-diamino-8-heptil-1H,6H-pirido[4,3-d]pirimidin-2,5-diona (una base híbrida para DNA) con esta metodología. En ambos casos el primer paso consiste en una reacción de sustitución nucleofílica aromática (S_NAr), en la que un halogenuro aromático es reemplazado por la acetoxima en presencia de tert-butóxido de potasio, en N,N-dimetilformamida como disolvente.

Por los antecedentes anteriores y dado el conocido valor agregado que tienen estos compuestos heterocíclicos, nos pareció de interés el desarrollar una metodología alternativa para preparar tanto los 3-aminoisoxazoles, como las 3-amino-2-isoxazolinas.

Resultados y discusión

Las oximas de la acetona, 5, y acetofenona, 5', se prepararon por el método general informado [15] y como nitrilo α, β-insaturado se seleccionó en una primera instancia al acrilonitrilo, 4a, para estudiar la reacción de adición conjugada. En nuestro caso seleccionamos condiciones de reacción más suaves que las de Shutske y optamos por utilizar como base al hidróxido de N,N,N-trimetil-N-bencilamonio en solución al 40% de metanol (tritón B) y benceno como disolvente de reacción. Después de 20 h de agitación a temperatura ambiente se obtuvieron los aductos correspondientes 6a (a partir de 5) y 6a' (a partir de 5') en rendimientos de 87 y 99% respectivamente. El éter alcoxiimino 6a es un líquido que muestra en el espectro de IR banda en 2250 cm⁻¹ para el grupo nitrilo. El espectro de RMN ¹H presenta en δ 4.19 y en 2.7 tripletes de los hidrógenos de los dos metilenos (J = 6 Hz) y en δ1.91 un singulete para seis hidrógenos del isopropilideno con lo que se corrobora la estructura. El aducto 6a' es un sólido con un pf 43-44°C (lit. 44°C [12]) y su espectro de IR muestra banda en 2255 cm⁻¹ para el grupo nitrilo y el espectro de RMN ¹H presenta en δ 4.4 y 2.74 tripletes para dos metilenos (J = 6 Hz) y en δ 7.7 y 7.4 una señal compleja para los hidrógenos del fenilo y en δ 2.28 un singulete para los hidrógenos del metilo, con lo que se corrobora la formación del aducto.

Con el objetivo de investigar los alcances y limitaciones de esta primera etapa se estudió también el comportamiento de varios nitrilos α,β-insaturados en esta reacción. Con el 2-metilpropenonitrilo (metacrilonitrilo) 4b la reacción requiere más tiempo para llevarse a cabo (48 h) y se obtienen rendimientos menores para los aductos 6b y 6b' (Tabla 1). El espectro de RMN ¹H de 6b presenta, entre otras señales, un singulete en δ 1.90 para los seis hidrógenos del isopropilideno y en δ 1.37 un doblete (J = 6 Hz) para los hidrógenos del metilo, mismas que nos indican la formación del aducto. Con 6b' se observan como señales características que indican la adición, una señal compleja en δ 7.6 y 7.35 para los hidrógenos del fenilo y en δ 2.21 un singulete para el metilo del éter alcoxiimino y en δ 1.3 un doblete con los hidrógenos del metilo en 2. Con el 2-butenonitrilo (crotononitrilo) 4c se observó una reacción más rápida (20 h) y un incremento del rendimiento de 6c y 6c' (81 y 93% respectivamente). El espectro de RMN ¹H de 6c muestra la señal característica del isopropilideno en δ 1.92, como un singulete para seis hidrógenos y en δ 1.41 un doblete (J = 6 Hz) para el metilo del butanonitrilo 6c' muestra en la RMN ¹H las señales del fenetilideno en δ 7.62 y 7.31 de los cinco hidrógenos del fenilo y en δ 2.2 el singulete de metilo, asimismo presenta, entre otras señales, en δ 1.42 un doblete (J = 6 Hz) del metilo, con lo que se corrobora su estructura. En todos los casos se obtuvo un mayor rendimiento del aducto (éter alcoxiimino) al utilizar la oxima de la acetofenona 5'.

Sin embargo, el cambio del radical metilo por fenilo en el nitrilo α,β-insaturado modifica sustantivamente su reactividad ya sea por razones de una disminución de electrofilicidad y/o estéricas y así el cinamonitrilo 4d no reacciona bajo estas condiciones, siendo esto una limitación al método. Cabe mencionar que la reacción del cinamonitrilo con la N-hidroxiurea sí conduce al aducto [9a], el cual se cicliza al 3-amino-5-fenil-4,5-dihidro-1,2-oxazol en un 50% de rendimiento.

Por la naturaleza de los reactivos que se emplean en los dos pasos sintéticos de esta ruta, se decidió explorar la posibilidad de realizar las dos reacciones consecutivamente sin aislar la oxima O-alquilada intermedia. Después de evaporar el disolvente de la reacción de adición, se le incorporó a 0°C el 1,4-dioxano y el HCl conc. y después del tiempo indicado se obtuvo directamente 7a en rendimientos globales de 70% a partir de 5 y 78% a partir de 5'.

Siguiendo el procedimiento en dos pasos se obtuvo 7b a partir de los éteres alcoxiimino 6b (79%) y 6b' (91%). Cuando se probó la variante de efectuar las dos reacciones consecutivas, los rendimientos globales de 7b fueron de 45% partiendo de 5 y de 69% empleando 5'.

Los resultados para la obtención de 7c fueron de 88 y 83% a partir de los aductos 6c y 6c'; y de 71 y 77% por el método simplificado. Como en los casos anteriores, los valores dados en primer término corresponden a los experimentos con la acetoxima 5.

Al haberse cubierto el primer objetivo del presente trabajo, nos pareció relevante comparar los resultados alcanzados con esta metodología y los logrados anteriormente por Petrus [9a] haciendo uso de la N-hidroxiurea. En la Tabla 2 se puede apreciar que la ruta desarrollada por nosotros constituye una alternativa importante para preparar los 3-amino-4,5-dihidroisoxazoles. En realidad ambos métodos se pueden complementar y así contar con la posibilidad de varias opciones para acceder a este tipo de compuestos con buenos rendimientos, a través de la adecuada selección del equivalente sintético de NH₂OH.

En la segunda fase de esta investigación se procedió a buscar condiciones para lograr la aromatización de los heterociclos preparados de conformidad con la figura 4. Es importante señalar que dada la conocida inestabilidad del isoxazol a temperaturas altas, no es posible usar las condiciones de deshidrogenación usuales para otros heterociclos. Los métodos informados más empleados para efectuar esta reacción utilizan la N-bromosuccinimida (NBS), el γ-MnO₂ y la 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ).

Un agente que se ha utilizado aunque de manera limitada, para aromatizar este tipo de compuestos es el KMnO₄ en H₂SO₄ acuoso [16]. Se seleccionó por su disponibilidad y se aplicaron en primera instancia éstas condiciones para aromatizar 8c. Sin embargo, solo se logró recuperar un 16% de la materia prima sin observarse en el crudo de reacción señal alguna del producto buscado. El uso del KMnO₄ en acetona o el CrO₃ en ácido acético [17] tampoco condujeron al producto deseado, recuperándose 8c en 20% y 12% respectivamente y con DDQ en C₆H₆ o en 1,4-dioxano [18] solo se pudo recuperar de una mezcla compleja, un 14 y 16%, respectivamente, del sustrato inicial.

Consideramos que el proceso de aromatización se dificulta, ya que los pares electrónicos libres del nitrógeno en los grupos amino o acetamido presentes en estas Δ2-isoxazolinas generan formas tautoméricas que son responsables de reacciones laterales.

Se estudió entonces la reacción de aromatización de 8c en las condiciones de Pollini [19] que utiliza γ-MnO₂ recientemente preparado, en C₆H₆ /1,4-dioxano (10:1) a la temperatura de reflujo con remoción de agua. Después de 24 horas, se obtuvo en estas condiciones un 70% de rendimiento del 1,2-oxazol buscado el cual presenta en RMN¹H la señal en δ 6.74 característica del hidrógeno aromático. Es de mencionar que en los ejemplos que informa Pollini, todos los substratos contienen substituyentes arilo o alquilo en las posiciones 3 y 5, los periodos de conversión van de 1 a 10 h y los rendimientos son del 97 al 100%. Ya que en nuestro caso el tiempo de conversión era muy largo se cambió el benceno por el tolueno que posee un punto de ebullición más alto y se suprimió el dioxano. De esta forma se logró reducir el tiempo de reacción a 18 h incrementándose el rendimiento a 87%.

De igual forma la reacción de aromatización sobre 8d conduce en un 79% al 3-acetamido-5-fenil-1,2-oxazol, no así los sustratos 8a y 8b que se recuperaron sin obtener los productos buscados. Los resultados anteriores hacen evidente la necesidad de tener un substituyente alquilo o arilo en la posición 5, para que ocurra el proceso de aromatización, lo que está de acuerdo también con lo reportado por Stagno d'Alcontres [17] que considera necesario este requisito estructural.

Los intentos por aromatizar directamente las aminas 7c o 7d en las condiciones anteriores condujo a mezclas complejas, ratificando la necesidad de proteger dicho grupo amino.

Finalmente la hidrólisis básica de 8c y 8d condujo a los 3-amino isoxazoles, 9c y 9d, en 98 y 80% de rendimiento, respectivamente.

En resumen, se logró la preparación integral de los compuestos del título y como muestran los resultados estimamos que se amplían las opciones metodológicas en esta área, al hacer viable la reacción clave entre nitrilos α,β-insaturados y cetooximas para la preparación de este tipo de heterociclos.

Parte experimental

Método general para preparar las oximas O-alquiladas 6

Se agregó un equivalente de la oxima a un 10% en peso de solución de Tritón B (sol. metanólica al 40%) y se le adicionó suficiente cantidad de benceno. Después de enfriar a 0°C, se agregó lentamente 1.1 equivalente del nitrilo α,β-insaturado y se dejó agitando a temperatura ambiente de 20 a 48 h. El disolvente se evaporó a presión reducida, se extrajo con AcOEt (4 × 15 ml), se secó sobre Na₂SO₄ anh., se filtró y concentró a presión reducida. El crudo obtenido se purificó por destilación a presión reducida bulbo a bulbo.

3-Isopropilidenaminoxipropanonitrilo 6a. Rendimiento 87%; líquido incoloro: peb 84-8°C / 9.4; IR (película): ν_max 2250 cm⁻¹ ; RMN ¹H (CDCl₃, 60 MHz) δ 4.19 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.7 (2H, t, J = 6.0 Hz), 1.91 (6H, s).

3-(1-Fenetilidenaminoxi)propanonitrilo 6a'. Rendimiento 99%; líquido que solidifica al enfriar (peb 130-140°C / 3.2; agujas: pf 43-44°C (lit. 44°C [12]); IR (KBr): ν_max 2255 cm⁻¹; RMN ¹H (CDCl₃, 60 MHz) δ 7.7 y 7.4 (5H, señal compleja), 4.4 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.74 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.28 (3H, s).

3-Isopropilidenaminoxi-2-metilpropanonitrilo 6b. Rendimiento 57%; líquido incoloro: peb 80-5°C/10; IR (película): ν_max 2245 cm⁻¹; RMN ¹H (CDCl₃, 60 MHz) δ 4.10 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.12 (1H, m), 1.90 (6H, s), 1.37 (3H, d, J = 6.0 Hz).

3-(1-Fenetilidenaminoxi)-2-metilpropanonitrilo 6b'. Rendimiento 75%; líquido incoloro: peb 140-150°C / 2.7; IR (película): ν_max 2250 cm⁻¹; RMN ¹H (CDCl₃, 60 MHz) δ 7.6 y 7.35 (5H, señal compleja), 4.2 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.07 (1H, m), 2.21 (3H, s), 1.30 (3H, d, J = 6.0 Hz).

3-Isopropilidenaminoxibutanonitrilo 6c. Rendimiento 81%; líquido incoloro: peb 58-64°C / 1.2; IR (película): ν_max 2250 cm⁻¹; RMN ¹H (CDCl_3, 60 MHz) δ 4.38 (1H, m), 2.71 (2H, d, J = 6.0 Hz), 1.92 (6H,s), 1.41 (3H, d, J = 6.0 Hz).

3-(1-Fenetilidenaminoxi)butanonitrilo 6c'. Rendimiento 93%; líquido incoloro: peb 160-168°C / 3.5; IR (película): ν_max 2240 cm⁻¹; RMN ¹H (CDCl₃, 60 MHz) δ 7.62 y 7.31 (5H, señal compleja), 4.51 (1H, m), 2.68 (2H, d, J = 6.0 Hz), 2.20 (3H, s), 1.42 (3H, d, J = 6.0 Hz).

Método general para preparar los 3-amino-4,5-dihidro-1,2-oxazoles 7

3-amino-4,5-dihidro-1,2-oxazol 7a. Partiendo de 6a se obtiene un 78% de rendimiento; a partir de 6a' el rendimiento es 80%; cristales en forma de agujas: pf 98-100°C (lit. 100-101°C [9a]); IR (KBr): ν_max 3380, 3155, 1635 cm⁻¹; RMN ¹H (CDCl₃, 60 MHz) δ 4.38 (2H, NH), 4.30 (2H, dd, J = 9.0 Hz), 3.0 (2H, dd, J = 9.0 Hz); EMIE m/z (int. rel.): 86 [M]+ (78), 58 (38), 55 (100), 46 (34), 41 (31).

3-amino-4-metil-4,5-dihidro-1,2-oxazol 7b. Partiendo de 6b se obtiene en 79% de rendimiento;a partir de 6b' el rendimiento es 91%; agujas: pf 98-100°C (lit. 97-99°C [9a]); IR (KBr): ν_max 3380, 3200, 1640 cm⁻¹; RMN ¹H (CDCl₃, 60 MHz) δ 4.41(1H, dd, J_4,5 = J_4,5' = 8.0 Hz), 4.45 (2H, NH), 3.80 (1H, dd, J = 8.0 Hz), 3.27 (1H, m, J = 7.5 Hz), 1.26 (3H, d, J = 6.0 Hz); EMIE m/z (int. rel.): 100 [M]+ (57), 85 (10), 69 (56), 58 (32), 54 (85), 42 (100).

3-amino-5-metil-4,5-dihidro-1,2-oxazol 7c. Partiendo de 6c se obtiene un 88% de rendimiento; a partir de 6c' el rendimiento es 83%; agujas: pf 98-100°C (lit. 100-102°C [9a]); IR (KBr): ν_max 3390, 31750, 1635 cm⁻¹; RMN ¹H (CDCl₃, 90 MHz) δ 4.61 (1H, m, J_5,Me = 6.0), 4.25 (2H, NH), 3.0 (1H, dd, J_4,5 = J_4',5= 9.0 Hz), 2.56 (1H, dd, J_4,4' = 16 Hz), 1.32 (3H, d, J = 6.0 Hz) ; EMIE m/z (int. rel.): 100 [M]+ (100), 85 (99), 70 (35), 56 (88), 53 (31), 42 (74).

Método general para preparar los 3-acetamido-4,5-dihidro-1,2-oxazoles 8

Se siguió el método de reacción de Vaughan [16], que consiste en calentar las aminas 7, en ácido acético glacial a la temperatura de reflujo por 16 h.

3-acetamido-4,5-dihidro-1,2-oxazol 8a. Rendimiento 57%; agujas: pf 179-180°C (lit. 181°C [9b]); IR (KBr): ν_max 1705 cm⁻¹; RMN ¹H (CDCl₃, 60 MHz) δ 9.94 (1H,NH), 4.30 (2H, dd, J = 9.0 Hz), 3.0 (2H, dd, J = 9.0 Hz), 2.11(3H,s).

3-acetamido-4-metil--4,5-dihidro-1,2-oxazol 8b. Rendimiento 41%; agujas: pf 126-128°C (lit. 126-128°C [9b]); IR (KBr): ν_max 1695, 1640 cm⁻¹; RMN ¹H (CDCl₃, 60 MHz) δ 10.11 (1H,NH), 4.22 (3H, señal compleja), 2.16 (3H, s), 1.32 (3H, d, J = 6.0 Hz).

3-acetamido-5-metil-4,5-dihidro-1,2-oxazol 8c. Rendimiento 69%; agujas: pf 153-154°C (lit. 149-151°C [9b]); IR (KBr): ν_max 1700, 1645 cm⁻¹; RMN ¹H (CDCl₃, 60 MHz) δ 9.95 (1H,NH), 4.72 (1H, m, J_5,Me = 6.0 Hz), 3.67(1H, dd, J_4,5 =J 4',5 = 9.0 Hz), 3.11 (1H, dd, J_4,4'= 17 Hz), 2.12 (3H, s), 1.37 (3H, d, J = 6.0 Hz).

3-acetamido-5-fenil-4,5-dihidro-1,2-oxazol 8d. Preparado en 62% de rendimiento a partir de 7d (obtenido por la vía de la N-hidroxiurea y el cinamonitrilo [9a]); agujas pf 140-143°C (lit. 146.5-147.5°C [16]); IR (KBr): ν_max 1705, 1645 cm⁻¹; RMN ¹H (CDCl₃, 60 MHz) δ 10.0 (1H,NH), 7.33 (5H, s), 5.61(1H, dd, J = 9 Hz), 4.0 (1H, dd, J_4,5 = J_4',5 = 9.0 Hz), 3.48 (1H, dd, J_4,4' = 16 Hz), 2.15 (3H, s).

Se modificó el método de Pollini [19] de la siguiente manera. A una suspensión de una parte del acetamido 8 en treinta partes de tolueno, se le adicionó 5 partes en peso de γ-MnO₂ recientemente preparado y se calentó a la temperatura de reflujo con un separador de Dean-Stark. La mezcla de reacción se filtró en caliente a través de celita y se lavó con AcOEt caliente. El disolvente se evaporó a presión reducida obteniéndose los isoxazoles sólidos.

3-acetamido-5-metil-1,2-oxazol. A partir de 8c se obtiene un rendimiento de 87%; agujas: pf 181-183°C (lit. 185°C [2]); IR (KBr): ν_max 1700 cm⁻¹; RMN ¹H (CDCl₃, 60 MHz) δ 10.25 (1H,NH), 6.74 (1H, s), 2.38 (3H, s), 2.25 (3H, s).

3-acetamido-5-fenil-1,2-oxazol. Rendimiento de 79% partiendo de 8d; agujas; pf 209-210 °C; IR (KBr): ν_max 1700 cm⁻¹; RMN ¹H (CDCl₃, 60 MHz) δ 10.10 (1H,NH), 7.8 y 7.5 (5H, señal compleja), 6.17 (1H, s), 2.30 (3H, s).

Método general de hidrólisis para preparar los 3-amino-1,2-oxazoles 9

A una parte en peso del 3-acetamido-1,2-oxazol, se le adicionó diez partes de una solución de NaOH al 10% y se calentó a la temperatura de reflujo por 20 h. Se saturó con NaCl y se extrajo con AcOEt (4 × 15 ml ), se secó con Na₂SO₄ anh., se filtró y se concentró a presión reducida obteniéndose un sólido que se recristalizó del disolvente indicado.

3-amino-5-metil-1,2-oxazol 9c. Rendimiento del 98% agujas (éter dietílico): pf 60-61°C (lit. 61-62°C [2]); IR (KBr): ν_max 3490, 3400, 1620 cm⁻¹; RMN ¹H (CDCl₃, 60 MHz) es idéntico al publicado [20].

3-amino-5-fenil-1,2-oxazol 9d. Rendimiento 80%; agujas (benceno); pf 136-138°C (lit. 137.5-138°C [4]); IR (KBr): ν_max 3490, 3420,1635 cm⁻¹; RMN ¹H (CDCl_3, 60 MHz) δ 7.71 y 7.45 (5H, señal compleja), 6.10 (1H, s), 4.08 (2H, señal ancha, NH).

Agradecimientos

Referencias

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