Xantinuria: una causa rara de urolitiasis en el gato

Xanthinuria: a rare cause of urolithiasis in the cat

Javier Del-Ángel-Caraza*,** Carlos César Pérez-García* Israel Alejandro Quijano-Hernández* Claudia Iveth Mendoza-López* Inmaculada Diez-Prieto** José Simón Martínez-Castañeda***

*Hospital Veterinario para Pequeñas Especies, Facultad de Medicina Veterinaria y Zootecnia, Universidad Autónoma del Estado de México. Jesús Carranza 203, col. Universidad, 50130, Toluca, México.

***Centro de Investigación y Estudios en Salud Animal, Facultad de Medicina Veterinaria y Zootecnia, Universidad Autónoma del Estado de México. Carretera Panamericana Toluca-Atlacomulco Km. 15.5, 50200, Toluca, México.

Responsable de correspondencia:
Javier Del-Ángel-Caraza,
tel.: +52 722 2195988, 2194173,
correo electrónico: dlangel@uaemex.mx

Recibido el 11 de mayo de 2012
aceptado el 12 de octubre de 2012

Abstract

Xanthinuria is a very rare disease in cats. Its etiology may have a genetic origin or may be due to an iatrogenic xanthine-dehydrogenase inhibition that finally results in urolithiasis. The present work reports two cases of xanthine urolithiasis in European Shorthair unrelated male and female cats. Both uroliths were analyzed by stereoscopic microscopy, infrared spectroscopy and scanning electron microscopy. Besides the report of these two clinical cases, a detailed pathophysiologic review and some updated recommendations for diagnosis and treatment for this condition were done.

Key words: Xanthinuria, urolithiasis, cat.

Resumen

La xantinuria es una patología que se presenta raramente en los gatos. Su etiología puede tener origen genético o deberse a una inhibición yatrogénica de la enzima xantina deshidrogenasa, que generalmente se manifiesta con urolitiasis. En este trabajo se informa el hallazgo de dos urolitos de xantina en dos gatos, un macho y una hembra, de raza Europea de pelo corto, no emparentados. Los urolitos fueron analizados mediante microscopía estereoscópica, espectroscopía infrarroja y microscopía electrónica de barrido. Además de informar sobre estos casos clínicos, se hace una revisión detallada de la fisiopatología y de las recomendaciones actuales para el diagnóstico y manejo médico de esta patología.

Palabras clave: Xantinuria, urolitiasis, gato.

Introducción

En diversos estudios epidemiológicos se ha citado que las causas más comunes de las ETUCG son: la cistitis idiopática, los tapones uretrales y la urolitiasis. En estos estudios, la urolitiasis ha sido referida con una frecuencia de 15 a 23%.^1-6 Los urolitos más frecuentes en esta especie son los de oxalato de calcio, estruvita y uratos, y de rara presentación, los de cistina, silicato, fosfato de calcio y xantina.^7-9

Se han registrado urolitos de xantina (C₅H₄N₄O₂) en gatos en cinco estudios epidemiológicos realizados en diferentes áreas geográficas. En Canadá, entre 1998-2008, se analizaron 11,353 urolitos, de los cuales 14 casos (0.12%) correspondieron a urolitos de xantina.⁸ En Estado Unidos de América se realizaron dos estudios: en el primero, se analizaron datos entre 1985 y 2004, en el que se encontraron 8 casos de 5,230 (0.15%);⁷ y en el segundo, se informó de 171 casos, de 77,393 estudiados entre 1998 y 2007 (0.22%).⁹ En Europa se estudiaron 6 casos sobre 1,797 en un periodo de 20 años (0.33%).¹⁰ Por estos resultados, no es sorprendente que Osborne et al.¹¹ sugirieran que la urolitiasis de xantina debe considerarse como una nueva causa de ETUCG, debido al incremento en la frecuencia de presentación de este tipo de urolitos.

En México, existen pocos estudios sobre las causas de ETUCG en gatos, especialmente sobre la urolitiasis y particularmente sobre las implicaciones de la urolitiasis de xantina. Por lo tanto, el objetivo de este trabajo fue informar sobre el hallazgo de dos urolitos de xantina provenientes de dos gatos Europeos Domésticos de pelo corto, no emparentados. Por considerar que esta patología es poco común, se realizó una revisión detallada de la fisiopatología y de las recomendaciones actuales para el diagnóstico y manejo de la xantinuria en gatos.

Reseña de los casos clínicos y análisis de los urolitos

Caso clínico 1

El primer urolito se obtuvo de un gato macho de 7 años de edad, Europeo Doméstico de pelo corto, castrado, que era alimentado con una dieta a base de carne e hígado de pollo, jamón de pavo, atún y leche (lo que constituye una dieta rica en purinas). En los antecedentes se obtuvo información sobre signos clínicos de ETUCG, que se presentaron de forma intermitente en dos años de evolución. Cuatro meses antes de ser diagnosticada la urolitiasis, por razones desconocidas le prescribieron alopurinol a dosis de 10 mg/kg, medicamento que fue administrado sólo durante dos semanas, sin historia de episodios previos de urolitiasis.

Caso clínico 2

En ambos casos, los urolitos fueron extraídos quirúrgicamente de la vejiga urinaria y enviados para su análisis. Sólo se contó con los datos de la historia clínica, sin más información sobre estudios de imagen u otros análisis de laboratorio realizados.

Análisis de los urolitos

Después de pesar los urolitos y revisar visualmente su superficie externa, ambos fueron fragmentados por la mitad, con la finalidad de evaluar la estructura de las diferentes capas que los conforman, con un estudio de microscopía estereoscópica.* La composición química se determinó cuantitativamente por medio de espectroscopía infrarroja transformada de Fourier,** con un ATR (accesorio de reflexión total atenuada) de diamante y la preparación de pastillas de bromuro de potasio. Los espectros obtenidos se compararon con los de referencia de una librería electrónica.*** A fin de completar el estudio, las muestras se procesaron mediante microscopía electrónica de barrido.†

El primer urolito tenía forma ovalada, medía 18 x 12 x 4 mm y pesaba 1892 mg; mostraba tres capas: la piedra (interna), de color café amarillento y apariencia sólida, formada por diferentes láminas; la corteza (externa completa) tenía un aspecto rugoso y un color amarillo, y los cristales de superficie (capa externa incompleta) (Figura 1). La composición de las capas fue la siguiente: piedra 90% de xantina y 10% de oxalato de calcio monohidratado, corteza, 95% de xantina y 5% de oxalato de calcio monohidratado y los cristales de superficie, 100% de xantina (Figura 2). El segundo urolito también presentó una forma ovalada, con un tamaño de 12 x 7 x 3 mm y un peso de 980 mg; tenía sólo dos capas, una piedra de color café verdoso de apariencia sólida y una corteza de color amarillo verdoso. La piedra estaba formada por 75% de xantina y 25% de urato de amonio; la corteza era 100% de xantina. De acuerdo con las composiciones encontradas en las diferentes capas, se consideró que los urolitos tenían una estructura de xantina, según los criterios publicados en la literatura.¹² En el estudio de microscopía electrónica de barrido se pudieron observar con detalle los cristales de superficie compuestos de xantina (Figura 3).

Discusión

El metabolismo de las purinas consiste en que el conjunto de purinas endógenas y las provenientes de la dieta son transformadas a hipoxantina, ésta a xantina y ésta a ácido úrico por acción de la enzima xantina deshidrogenasa (xantina oxidasa); el ácido úrico es metabolizado a alantoína por acción de la enzima urato oxidasa (uricasa), este compuesto es muy soluble en la orina, por lo que no precipita (Figura 4).¹³ De forma normal, sólo algunas especies de mamíferos como los seres humanos, primates y roedores, excretan el ácido úrico en la orina.

En los perros, en la mayoría de los casos la xantinuria está asociada con una causa secundaria, como la medicación con alopurinol, que produce la inhibición de la enzima xantina deshidrogenasa, y que junto al consumo de una dieta con una alta cantidad de purinas favorece la sobresaturación urinaria con xantina, como sucede en los casos del manejo médico de los perros con Leishmania.^13,14 Sin embargo, en algunas razas como el Cavalier King Charles Spaniel y el Dachshund se han registrado casos esporádicos de xantinuria, que se presenta de forma primaria,^15,16 relacionada con una deficiencia de la enzima xantina deshidrogenasa de origen genético, atribuida a un rasgo autosómico recesivo.¹⁷ En cuanto a los gatos, los informes de casos clínicos y epidemiológicos hacen referencia a una xantinuria primaria,^11,18-20 y sólo recientemente se ha citado de forma anecdótica la medicación con alopurinol como posible origen de la xantinuria en esta especie.¹³

Las características genéticas de la xantinuria en los gatos no han sido bien establecidas, debido a que es una patología muy rara y sólo se ha estudiado en tres casos;^18-20 por este motivo no se ha podido establecer si la xantinuria que se ha presentado en estos gatos fue heredada o se produjo por mutaciones de novo en alguno de los genes relacionados con la ruta de la degradación de las purinas. En perros y en humanos que no han sido tratados con alopurinol, la xantinuria se debe a una herencia autosómica recesiva, por lo que existe la posibilidad de que una forma hereditaria esté presente en estos gatos.^18-20 Por ello es importante realizar estudios moleculares para la identificación de genes asociados con esta patología.

El gato del caso clínico 1 fue medicado con alopurinol durante dos semanas; sin embargo, el tamaño del urolito analizado refleja un largo tiempo de formación, por lo que no se originó por causas farmacológicas, debido al corto periodo de medicación; aunque, aunado a la dieta claramente rica en purinas, sí pudo influir en su crecimiento. El gato del caso clínico 2 no recibió medicación con alopurinol y fue alimentado con una dieta comercial de croquetas; este paciente formó un urolito de casi la mitad de peso que el gato del caso clínico 1. Con estos argumentos, se considera que ambos urolitos analizados tuvieron como origen la xantinuria primaria y que en el primer caso, la medicación con alopurinol favoreció el crecimiento del urolito.

Se ha sugerido que probablemente los gatos con xantinuria manifiesten una enfermedad renal crónica temprana, relacionada con nefrolitiasis, obstrucción tubular por cristales, daño de las células epiteliales tubulares, edema e inflamación intersticial, además del daño oxidativo,²⁰ así se ha descrito en otras especies como los bovinos²¹ y el humano.^22,23 Por esta razón, la determinación de las concentraciones de las purinas plasmáticas y urinarias a partir de una muestra única puede ser útil como prueba diagnóstica.²⁰ De forma general, los trabajos coinciden en que los gatos afectados presentaron concentraciones plasmáticas y urinarias de xantina e hipoxantina mayores, así como una elevada relación de xantina:creatinina e hipoxantinaxreatinina, en comparación con los gatos testigo (Cuadro 1).^19,20,24 Sin embargo, es necesario realizar más estudios para determinar la precisión de estas pruebas.

En los gatos con urolitiasis de xantina no se ha determinado una predisposición racial,¹¹ ya que se ha encontrado en 11 diferentes razas, incluyendo al Europeo Doméstico de pelo corto (70%), el Europeo Doméstico de pelo largo (17%), el Europeo Doméstico de pelo medio (5%) y el Siamés (2%). Otros datos epidemiológicos de interés son: la edad media de los afectados, que se sitúa en los 36 meses (con un intervalo de 3 a 176 meses) y una distribución del 55% de los casos en machos castrados, el 10% en machos no castrados, el 33% en hembras esterilizadas y el 1% en hembras no esterilizadas.¹³

Los gatos con urolitiasis de xantina pueden presentar signos clínicos evidentes de ETUCG, que se acompañan de cambios característicos de inflamación de la vejiga y uretra. El color de la orina suele ser amarillo, con un pH entre 6 y 8; y los cristales de xantina no siempre son fáciles de distinguir de los de uratos amorfos o ácido úrico.¹¹

La radiodensidad de los urolitos de xantina es similar a los tejidos blandos, por lo que no pueden ser fácilmente observados en radiografías simples. Sin embargo, los urolitos que contienen una mezcla con otros minerales, como el oxalato de calcio o la estruvita, pueden ser ligeramente radiopacos. A menudo, es necesario realizar estudios ultrasonográficos o radiográficos con medio de contraste para evidenciarlos en el paciente.¹¹

Como no se han desarrollado protocolos médicos para la disolución de este tipo de urolitos, es necesario extraerlos de las vías urinarias.¹¹

Las recomendaciones actuales para el manejo de la xantinuria son: alimentar a los pacientes con una dieta baja en proteínas y alcalinizante (de ser posible húmeda) e incrementar el consumo de agua y, en casos reincidentes, la uretrostomía perineal.¹¹ Según los registros, la reincidencia de este tipo de urolitos es de 21.63%, pudiendo presentarse entre 3 y 12 meses después de haberlos eliminado del tracto urinario.^11,13,19

En México, no se cuenta con datos publicados sobre la composición de los diferentes urolitos en los gatos, pero estos dos casos demuestran que en el país existen animales que pueden presentar xantinuria de origen primario, que es una causa potencial de ETUCG, por lo que es necesario realizar un correcto diagnóstico de la urolitiasis con el análisis de la composición mineral de los urolitos, además de considerar que la medicación con alopurinol no controlada en perros y gatos puede predisponer a los pacientes a presentar xantinuria y, secundariamente, a la formación de urolitos de xantina.

La búsqueda de mutaciones en genes candidatos asociados con la xantinuria permitirá en un futuro, que se desarrollen pruebas de diagnóstico molecular, con la finalidad de identificar aquellos gatos portadores del gen mutado y así establecer un programa de reproducción apropiado para eliminar el alelo mutado de la población de gatos, en la que se podría evitar la presencia de animales homocigotos que manifiesten la enfermedad.

Agradecimientos

Se agradece al Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología de México (CONACyT) y al Programa de Mejoramiento del Profesorado de la Secretaria de Educación Pública de México 2011 (PROMEP-SEP), el apoyo complementario para la realización de este trabajo.

References

1. LEKCHAROENSUK C, OSBORNE CA, LULICH JP. Epidemiologic study of risk factors for lower urinary tract diseases in cats. J Am Vet Med Assoc 2001; 218:1429-1435.         [ Links ]

2. KRUGER JM, OSBORNE CA, GOYAL SM, WICKSTROM SL, JOHNSTON GR, FLETCHER TF et al. Clinical evaluation of cats with lower urinary tract disease. J Am Vet Med Assoc 1991; 199:211-216.         [ Links ]

3. BUFFINGTON CA, CHEW DJ, KENDALL MS, SCRIVANI PV, THOMPSON SB, BLAISDELL JL et al. Clinical evaluation of cats with nonobstructive urinary tract diseases. J Am Vet Med Assoc 1997; 210:46-50.         [ Links ]

4. RECHE A, HAGIWARA MK, MAMIZUKA E. Estudo clínico da doenga do trato urinário inferior em gatos domésticos de Sao Paulo. Braz. J Vet Res Anim Sci Sao Paulo 1998; 35:69-74.         [ Links ]

5. GERBER B, BORETTI FS, KLEY S, LALUHA P, MÜLLER C, SIEBER N et al. Evaluation of clinical signs and causes of lower urinary tract disease in European cats. J Small Anim Prac 2005;46:571-577.         [ Links ]

6. SAEVIC BK, TRANGERUD C, OTTESEN N, SORUM H, EGGERTSDÓTTIR AV. Causes of lower urinary tract disease in Norwegian cats. J Fel Med Surg 2011; 13:410-417.         [ Links ]

7. CANNON AB, WESTROPP JL, RUBY AL, KASS PH. Evaluation of trends in urolith composition in cats: 5,230 cases (1985-2004). J Am Vet Med Assoc 2007; 231:570-576.         [ Links ]

8. HOUSTON DM, MOORE AEP. Canine and feline urolithiasis: Examination of over 50000 urolith submissions to the Canadian Veterinary Urolith Centre from 1998 to 2008. Can Vet J 2009; 50:1263-1268.         [ Links ]

9. OSBORNE CA, LULICH JP, KRUGER JM, ULRICH LK, KOEHLER LA. Analysis of 451,891 canine uroliths, feline uroliths, and feline urethral plugs from 1981 to 2007: perspectives from the Minnesota Urolith Center. Vet Clin North Am Small Anim Pract 2009; 39:183-197.         [ Links ]

10. HESSE A, NEIGER R. Urinary stones in cats. In: HESSE A, NEIGER R, editors. A color handbook of urinary stones in small animal medicine. London: Manson-Publishing, 2009:105-131.         [ Links ]

11. OSBORNE CA, LULICH JP, LEKCHAROENSUK C, ALBASAN A, KOEHLER LA, CARPENTER KA et al. Feline xanthine urolithiasis: A newly recognized cause of feline lower urinary tract disease. Proceedings of the American College of Veterinary Internal Medicine Forum; 2003 June 4-7; Charlotte, USA: ACVIM Forum, 2003:781-782.         [ Links ]

12. OSBORNE CA, LULICHJP, POLZIN DJ, SANDERSON SL, KOEHLER LA, ULRICH LK et al. Analysis of 77,000 canine uroliths. Vet Clin North Am Small Anim Pract 1999; 29:17-38.         [ Links ]

13. OSBORNE CA, LULICH JP, SWANSON LL, ALBASAN H. Drug-induced urolithiasis. Vet Clin North Am Small Anim Pract 2009; 39:55-63.         [ Links ]

14. LING GV, RUBY AL, HARROLD DR, JOHNSON DL.Xanthine-containing urinary calculi in dogs given allopurinol. J Am Vet Med Assoc 1991; 198:1935-1940.         [ Links ]

15. KUCERAJ, BULKOVA T, RYCHLA R,JAHN P. Bilateral xanthine nephrolithiasis in a dog. J Small Anim Pract 1997; 38:302-305.         [ Links ]

16. FLEGEL T, FREISTADT R, HAIDER W. Xanthine urolithiasis in a Dachshund. Vet Rec 1998; 143:420-423.         [ Links ]

17. VAN ZUILEN CD, NICKEL RF, VAN DIJK TH, REJINGOUD DJ. Xanthinuria in a family of Cavalier King Charles Spaniels. Vet Q 1997; 19:172-174.         [ Links ]

18. WHITE RN, TICK NT, WHITE HL. Naturally occurring xanthine urolithiasis in a domestic shorthair cat. J Small Anim Pract 1997; 38:299-301.         [ Links ]

19. TSUCHIDA S, KAGI A, KOYAMA H, TAGAWA M. Xanthine urolithiasis in a cat: a case report and evaluation of candidate gene for xanthine dehydrogenase. J Feline Med Surg 2007; 9:503-508.         [ Links ]

20. SHWEIGHAUSER A, HOWARD J, MALIK Y, FRANCEY T. Xanthinuria in a domestic shorthair cat. Vet Rec 2009; 164,:91-92.         [ Links ]

21. MIRANDA M, RIGUEIRA L, SUAREZ ML, CARBAJALES P, MOURE P, FIDALGO LE et al. Xanthine Nephrolithiasis in a Galician Blond Beef Calf. J Vet Med Science 2010; 72:921-923.         [ Links ]

22. PAIS VM, LOWE G, LALLAAS CD, PREMINGER GM, ASSIMOS DG. Xanthine urolithiasis. Urology 2006; 67(1084.e):9-11.         [ Links ]

23. ARIKYANTS N, SARKISSIAN A, HESSE A, EGGERMANN, LEUMAN E, STEINMANN B. Xanthinuria type 1: a rare cause of urolithiasis. Pediatr Nephrol 2007; 22:310-314.         [ Links ]

24. OSBORNE CA, BARGES JP, LULICH JP, ULRICH L, CARPENTER K, KOHELER L. Feline xanthine urolithiasis: A newly recognized cause of feline lower urinary tract disease. Abstracts of the 10^th International Symposium on Urolithiasis; 2004 May 25-28; Hong Kong. Urol Res 2004; 32:171-172.         [ Links ]

Notas

*Zoom Stereomicroscope SWZ1500, Nikon Intruments, Japón.

***NICODOM IR Kidney stones 1668 spectra, Nikodom, República Checa.

† Jeol JSM-6480LV, JEOL Tokio, Japón.