Helmintos parásitos de importancia veterinaria: regulación de la respuesta inmunitaria del portador y su uso potencial para el tratamiento de enfermedades inflamatorias
Parasitic helminths of veterinary concern: host immune response regulation and potential use for the treatment of inflammatory diseases
Carlos Ramón Bautista Garfias*
* Centro Nacional de Investigación Disciplinaria en Parasitología Veterinaria, Instituto Nacional de Investigaciones Forestales, Agrícolas y Pecuarias, Km 11.5, Carretera Federal Cuernavaca–Cuautla 8534, CP 62550, Jiutepec, Morelos, México.
]]> Recibido el 24 de marzo de 2008
Abstract
In recent years, a new alternative for the treatment of human inflammatory diseases, such as Crohn's disease, by oral administration of eggs from the swine parasitic nematode Trichuris suis has attracted attention, based on the capacity of helminths to polarize T helper cells (Th) to Th2 type which inhibits inflammation. In the present review the mechanisms used by parasitic helminths to modify the host immune response are analyzed and their potential use for the treatment of a variety of inflammatory diseases is discussed.
Key words: Parasitic helminths, Th1 and Th2 Responses, Inflamation Diseases.
Resumen
En años recientes ha llamado la atención una nueva alternativa para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de humanos, como la enfermedad de Crohn, por medio de la administración oral de huevos del nematodo parásito de cerdos Trichuris suis, con base en la capacidad que tienen los helmintos de polarizar la respuesta de las células T cooperadoras (Th) a una de tipo Th2 que inhibe la inflamación. En la presente revisión se analizan los mecanismos que utilizan los helmintos parásitos para modificar la respuesta inmunitaria del portador y se discute su uso potencial para el tratamiento de una variedad de enfermedades inflamatorias.
Palabras clave: Helmintos Parásitos, Respuestas Th1 y Th2, Enfermedades Inflamatorias.
]]>Introducción
Mecanismos de inducción de las respuestas inmunitarias innata y adquirida
La respuesta inmunitaria de los mamíferos es estimulada por sustancias extrañas (antígenos) que son reconocidas por moléculas y células inmunocompetentes. La inmunidad protectora contra microorganismos, por ejemplo, es mediada por las reacciones oportunas de la inmunidad innata y las respuestas posteriores de la inmunidad adapta–tiva que propician una respuesta inflamatoria.1'2 En este contexto, aquélla es estimulada por estructuras comunes en grupos de microorganismos, mientras que esta última es específica para diferentes antígenos (microbianos o no) y se incrementa por la exposición repetida a dichos antígenos;3 sin embargo, el sistema inmunitario no solamente puede proteger a un individuo, humano o animal, sino que también, bajo ciertas condiciones, puede causarle daño mediante mecanismos inmunopatológicos o autoinmunes.4,5
Mecanismos inmunomoduladores de helmintos parásitos
Los helmintos parásitos polarizan la respuesta inmunitaria de sus portadores a una de tipo Th2, evadiendo la respuesta Th1 que debiera ocurrir bajo condiciones normales. La respuesta inmunitaria tipo Th2 se caracteriza por aumento de células T CD4+ que secretan citocinas como la IL–4, IL–5, IL–9 e IL–13; además, los eosinófilos, células cebadas y basófilos, se incrementan en la sangre y en el sitio de infección. Cabe destacar que la característica principal es la gran cantidad de IgE que se detecta en el suero de humanos y animales infectados por helmintos.6
En cuanto a las citocinas señaladas, la IL–4 constituye el principal estímulo para la producción de IgE y para el desarrollo de células Th2 a partir de células cooperadoras vírgenes T CD4+.7 La IL–5 es un activador de eosinófilos y también funciona como enlace entre la activación de células T y la inflamación eosinofílica.8,9 La IL–13 es una citocina similar a la IL–4 y desempeña un papel importante en la respuesta inmunitaria contra helmintos.3 La IL–10 es una citocina que actúa sobre macrófagos y células dendríticas que inhibe la producción de IL–12, la expresión de coestimuladores y de moléculas de clase II del complejo principal de histocompatibilidad (CPH).3,10
En diferentes infecciones parasitarias se ha documentado en mayor o menor grado dicha respuesta. Así, por ejemplo, se ha observado en infecciones naturales o experimentales: Heligmosomoides polygyrus,11 Fasciola hepatica12 y Nippostrongylus brasiliensis13 en ratones; Strongyloides ratti,14 Fasciola hepatica15 e Hymenolepis diminuta16 en ratas; Opistorchis viverrini17 y Ancylostoma ceylanicum18 en hámsteres; Ascaridia galli en gallinas;19 Toxocara canis20 y Dirofilaria immitis en perros;21 Toxocara cati en gatos;22 Ascaris suum,23 Trichuris suis24 y Schistosoma japonicum en cerdos;25 Haemonchus contortus26 y Trichostrongylus colubriformis27 en ovinos; Fasciola hepatica,28–30 Dictyocaulus viviparous31 y Ostertagia ostertagi en bovinos;32 Strongylus vulgaris en caballos;33 Trichinella spiralis y T. britovi en humanos.34
Para explicar la regulación que ejercen los helmintos parásitos (HP) sobre la respuesta inmunitaria, se ha propuesto que se debe a que los múltiples y disímiles componentes de dichos organismos interfieren con el procesamiento de antígeno; modulan a las células presentadoras de antígeno (por ejemplo, células dendríticas–CD); mimetizan citocinas del portador e interfieren con citocinas de éste.35 Se ha sugerido que los HP regulan la producción de citocinas Th2 en el tracto digestivo e inducen la producción de células T reguladoras que pueden controlar células T autorreactivas, lo que, desde el punto vista funcional, puede limitar la inflamación.36
]]> Los HP y sus productos pueden modificar a las células dendríticas (CD) de diferentes maneras que oscilan entre influenciar la maduración de las CD hasta afectar las señales de activación dentro de estas células (activación de receptores tipo Toll–TLR–, inducción de la quinasa ERK).37 Asimismo, se ha demostrado que favorecen el incremento de macrófagos activados alternativamente (MAA).38 Los MAA son células estimuladas por IL–4, IL–13, IL–10 e IL–21 que muestran niveles altos de expresión de marcadores como arginasa–1, receptor CD206 de manosa y receptor α de IL–4 (IL–4Rα), incluyendo la expresión incrementada de IL–10.39,40 Funcionalmente se ha sugerido que los MAA desempeñan al menos tres actividades principales: regulación de la respuesta inmunitaria, cicatrización de heridas y resistencia a la invasión parasitaria.40
Hipótesis de la higiene y enfermedades mediadas por el sistema inmunitario
En los países centrales la incidencia de enfermedades alérgicas y autoinmunes o enfermedades mediadas por el sistema inmunitario en el hombre, va en constante aumento —se estima que actualmente hay más de 40 diferentes enfermedades que en conjunto afectan a más del 10% de la población en los países centrales—,41 a diferencia de los países periféricos o semiperiféricos. Para explicar este fenómeno se ha propuesto la hipótesis de la higiene, donde se establece que los niños de los países centrales que tienen acceso a vacunas, higiene y antibióticos —"higiene alta"— presentan una baja exposición a patógenos, ello propicia una red reguladora inmunitaria débil que provoca incremento de enfermedades alérgicas y autoinmunes. Por el contrario, los niños de los países semiperiféricos que se exponen a infecciones helmínticas frecuentes y en los que además ocurre alta exposición a patógenos —"higiene baja"— desarrollan una red reguladora inmunitaria sólida y, por consecuencia, casi no se presentan enfermedades alérgicas y autoinmunes.36–38,40,42–45
Helmintos parásitos utilizados para el tratamiento de algunas enfermedades mediadas por el sistema inmunitario
Diversas enfermedades autoinmunes y alérgicas han sido tratadas experimentalmente con helmintos parásitos (HP) y sus productos (Cuadro 1), con base en las observaciones de que los HP, como ya se indicó, para sobrevivir modifican la respuesta inmunitaria de su portador de tal forma que inhiben la respuesta inflamatoria (Figura 1).
Futuro del uso de helmintos parásitos o sus fracciones para el tratamiento de enfermedades autoinmunes
La información disponible actualmente indica que: a) la prevalencia de enfermedades mediadas por el sistema inmunitario (EMSI) en humanos se incrementa en las áreas que practican una atención meticulosa a la higiene; b) estas prácticas eliminan la exposición natural a los helmintos parásitos; c) los helmintos parásitos pueden prevenir las EMSI por medio de la modificación de las respuestas inmunitarias; d) la exposición a helmintos parásitos puede servir para el tratamiento de algunas EMSI de humanos (por ejemplo, enfermedades inflamatorias del intestino, asma, diabetes tipo 1 y esclerosis múltiple) y probablemente también en ESMI de animales domésticos.5
Debido al éxito del tratamiento de EMSI con helmintos parásitos hasta la fecha, se han propuesto las siguientes características ideales que deben reunir éstos para su uso terapéutico en humanos;54 a) tener poco o nulo potencial patogénico; b) no tener capacidad de multiplicación en el portador; c) no difundirse directamente a contactos estrechos; d) producir colonización autolimitada en humanos; e) producir colonización asintomática en humanos; f) no alterar el comportamiento en pacientes con inmunidad deprimida; g) no ser afectado por medicamentos de uso común; h) ser erradicados con un fármaco antihelmíntico; i) ser aislados libres de otros patógenos potenciales; j) ser aislados o producidos en grandes cantidades; k) ser estabilizados para transporte y almacenamiento; l) administrarse fácilmente.
Discusión
Los helmintos parásitos, además de producir parasitosis con morbilidades y mortalidades diversas, pueden tener un efecto perjudicial sobre sus portadores; por ejemplo, causar inmunosupresión a antígenos timodependientes59 en donde se afecta la respuesta inmunitaria hacia antígenos vacunales,60,61 y de diagnóstico, como es el caso de la alteración de la respuesta de bovinos infectados con F. hepatica a pruebas de diagnóstico de tuberculosis.62 Sin embargo, existen estudios cada vez más detallados de utilidad de la respuesta inmunitaria del portador contra los helmintos,63–69 y sus antígenos70 como terapias alternativas de enfermedades autoinmunes en el humano.71–73
El conocimiento de que los helmintos evaden las respuestas de tipo Th1 ha propiciado nuevas estrategias de control de dichos parásitos74–80 basadas en la estimulación inespecífica de las respuestas Th1 mediante sustancias inmunoestimuladoras.81–84 Asimismo, se ha indicado que la caracterización de moléculas derivadas de los helmintos que interaccionan con receptores tipo Toll y correceptores que estimulan una respuesta antiinflamatoria podría utilizarse para el diseño de nuevos fármacos y vacunas37 y también sería posible modular e inducir quinasas selectivamente, como la ERK– involucrada en la inducción de respuestas Th2–, cuya ausencia está relacionada con aumento de enfermedad autoinmune,85 analizando los patrones de señalización estimulados por las moléculas derivadas de helmintos.37,86
]]> Conclusiones
La exposición natural o experimental de diversas especies de portadores a helmintos parásitos o a sus productos reduce las respuestas inmunitarias dañinas de las enfermedades autoinmunes (tipo Th1) y alérgicas (tipo Th2).
Existe la posibilidad de utilizar helmintos parásitos (o productos derivados de éstos) de animales domésticos como alternativa viable para el tratamiento tanto de enfermedades autoinmunes como de enfermedades alérgicas del ser humano.
El estudio de los diversos mecanismos que operan la respuesta inmunitaria del portador contra helmintos parásitos permitirá diseñar mejores estrategias para el control de éstos y también la utilización de moléculas (nativas o recombinantes) para el tratamiento de afecciones del hombre y sus animales domésticos.
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