, Alberto Martín Guzmán–Grenfell
, Martha Patricia Sierra Vargas, Rexy del Socorro Mendoza Atencio, Juan José Hicks Gomóz
Perspectivas del uso de antioxidantes como coadyuvantes en el tratamiento del asma*
Perspectives in the use of antioxidants for the treatment of asthma*
Ivonne María Olivares–Corichi, Alberto Martín Guzmán–Grenfell, Martha Patricia Sierra Vargas, Rexy del Socorro Mendoza Atencio, Juan José Hicks Gomóz
* Revisión y estudio en progreso apoyado parcialmente por el proyecto: FOSEMARNAT–2004–01–27.
Unidad de Investigación, Hospital Juárez de México. México, DF.
Laboratorio de Bioquímica Inorgánica, Unidad de Investigación. INER. México, DF.
Correspondencia:
Dra. Ivonne M. Olivares Corichi.
Departamento de Investigación en Contaminación del Aire y Salud Respiratoria.
Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias
Calzada de Tlalpan 4502, Col. Sección XVI, México, D.F. 14080
E–mail: imolivares@iner.gob.mx
Trabajo recibido: 15–11–2005 ]]> Aceptado: 27–IV–2005
RESUMEN
Al tratarse de un proceso inflamatorio, en el asma hay participación e incremento en la generación de especies reactivas del oxígeno, dando lugar a un desequilibrio oxidante/antioxidante, fenómeno que se ha descrito como estrés oxidante, que causa daño a diferentes biomoléculas. La utilización de agentes antioxidantes exógenos o activadores de antioxidantes endógenos como coadyuvantes de la terapéutica del paciente asmático, es una posibilidad a discutir.
Palabras clave: Estrés oxidante, especies reactivas del oxígeno, daño pulmonar en asma.
ABSTRACT
Oxidative stress seen in bronchial asthma can damage different kinds of biomolecules; this oxidant/antioxidant imbalance results from an increment in the production of oxygen reactive species. The utilization of exogenous antioxidant agents or promoters of endogenous antioxidants can be seen as an alternative therapy for asthma that is worth discussing.
Key words: Oxidative stress, oxygen reactive species, lung damage in asthma.
]]> INTRODUCCIÓN
Los padecimientos inflamatorios crónicos del pulmón cursan, generalmente, con un desequilibrio oxidante/antioxidante que se considera como la causa más importante del daño tisular. La presencia de esta situación metabólica puede activar algunos factores de transcripción sensibles a los cambios redox; tal es el caso de los genes protectores antioxidantes1.
El glutatión (GSH) es un tripéptido ubicuo (γ–Glutamil–cisteinil–glicina) que tiene como característica fundamental el presentar un grupo SH (tiol) que le confiere la capacidad de funcionar como un agente antioxidante vital intra y extracelular contra el estrés oxidante/ nitrosante; razón por la que esta molécula tiene una participación esencial en el control de los procesos oxidantes en el pulmón2. Hallazgos recientes han demostrado que GSH es importante en la modulación inmunológica, en la remodelación de la matriz extracelular, apoptosis y respiración mitocondrial. La enzima limitante en la síntesis de GSH es la γ–glutamil–cisteína sintetasa (γ–GCS). En el hombre, las subunidades pesada y ligera de la sintetasa son reguladas en las células pulmonares por AP–1, y por elementos de la respuesta antioxidante como son los factores de crecimiento, agentes pro y antiinflamatorios y los antioxidantes fenólicos.
En el humano asmático se encuentran alterados; incluso su expresión fenotípica ha sido asociada con una reducida captación de selenio, que es un elemento esencial junto con su cofactor, el glutatión, para la actividad de la enzima antioxidante glutatión peroxidasa (GSH–Px)3, enzima dependiente de selenio, que es inhibida en presencia de radicales hidroxilo y anión superóxido durante el estrés oxidante. La GSH–Px es esencial para la remoción de productos tóxicos formados durante la lipoperoxidación y de H2O2 (Figura 1) formado continuamente como resultado del reclutamiento, acumulación y activación de leucocitos durante el proceso inflamatorio pulmonar4. La GSH–Px también está involucrada como reguladora de la vía lipoxigenasa del ácido araquidónico. La reducción del peróxido 12–hidroxiperóxido del ácido tetra–eicosanoico a su respectivo 12–hidroxi–derivado que es un precursor del leucotrieno B4 y es considerado como un importante mediador en el proceso inflamatorio del asma5. Una disminución de la actividad de GSH–Px en leucocitos permite la acumulación del ácido 12–hidroperoxi–tetra–eicosanoico en las vías respiratorias y puede estimular a la lipoxigenasa e inhibir la vía de la cicloxigenasa6, condición que conduce a una acumulación de los productos formados en el metabolismo del ácido araquidónico. La inactivación de la enzima pudiera ser uno de los prerrequisitos que conducen a la inflamación de las vías aéreas en el humano asmático7.
En asma experimental se ha demostrado la importancia de los grupos SH disponibles para fines antioxidantes; la administración de N–acetil–cisteína en ratas con asma experimental induce cambios en el estatus oxidante al reducir la función y expresión génica de factores de transcripción y de citocinas inflamatorias, inhibiendo adicionalmente la eosinofilia y la hiperresponsividad de las vías aéreas a 5–hidroxi–triptamina8.
Por otro lado, se ha demostrado una disminución en la actividad de la enzima superóxido dismutasa (Cu, Zn–SOD), tanto en las células epiteliales bronquiales como en los fluidos bronquioalveolares de individuos asmáticos e individuos sanos que no utilizaban corticosteroides inhalados, en contraste con los que los utilizaban y que presentaron una actividad normal. Esta respuesta se debe a una inducción en la síntesis de la enzima activada por los corticoides, como ya fue demostrado por nuestro grupo en estudios experimentales realizados en rata utilizando tejido pulmonar9. Otra de las isoenzimas de SOD es la mitocondrial (MnSOD), considerada como una isomorfa esencial para la vida del ratón, pues su deficiencia se acompaña de letalidad neonatal muy elevada. Los ratones que sólo expresan el 50% de la actividad presentan una susceptibilidad aumentada al estrés oxidante y una disfunción mitocondrial severa. Numerosos estudios han demostrado que la inducción de MnSOD protege contra insultos prooxidantes resultantes del tratamiento con citocinas, luz ultravioleta, radioterapia e isquemia–reperfusión. La sobreexpresión de la enzima permite una protección contra estímulos pro–apoptósicos como es el daño por isquemia.
En diversos procesos, incluyendo: cáncer, envejecimiento, rechazo inmunológico a trasplantes y asma, se presenta una disminución en la actividad de la enzima que se ha relacionado con una inactivación oxidante consecuente con una modificación postraduccional de la SOD, debida a la nitración de una tirosina esencial para su funcionamiento. El único oxidante conocido para la SOD es el peroxinitrito (ONOO—)10 producido durante el estrés oxidante como consecuencia de la interacción entre el anión superóxido (O2.—) y el óxido nítrico (NO.) (Figura 1); situación que afecta adicionalmente la relajación del músculo liso con las consecuencias obvias (hipertensión, bronquiolo–constricción). La inhibición de la MnSOD facilita la acumulación de su sustrato, el anión superóxido, con la formación de mayores cantidades de peroxinitrito, conduciendo a disfunción mitocondrial y muerte celular.
La utilización racional de agentes antioxidantes es obvia, dado que el control del estrés oxidante, en procesos como el asma, supera los mecanismos de inactivación de especies reactivas de oxígeno (ERO) y especies reactivas de nitrógeno (ERN). En contraste con la utilización de antioxidantes, y buscando abatir el estrés oxidante, se ha propuesto inhibir farmacológicamente la generación de ERO, inactivando las enzimas generadoras de anión superóxido11. Esta propuesta, lejos de resolver el problema, conduciría al paciente a un estado de susceptibilidad al abolir el estallido respiratorio y los mecanismos de defensa leucocitarios, además de afectar otros procesos fisiológicos mediados por ERO. El suplemento exógeno de antioxidantes es esencial y las dos opciones viables son la dieta y la administración de antioxidantes indicada por el médico.
ANTIOXIDANTES Y DIETA
]]> El impacto de los diversos nutrientes en relación con las enfermedades pulmonares obstructivas ha sido relacionado, de manera particular, con la ingesta de vitaminas y diversas moléculas contenidas en legumbres y frutas con actividad antioxidante12 (Tabla I). La defensa del pulmón a los insultos o amenazas oxidantes se lleva a cabo por los sistemas antioxidantes que modulan o atenúan, tanto el desarrollo crónico de las enfermedades pulmonares como el decremento de la función pulmonar. Los agentes antioxidantes pueden ejercer también una importante participación en las interacciones gene–medio ambiente en padecimientos como el asma13. Entre las sustancias que han sido utilizadas como suplementos, sin tener propiedades antioxidantes, están los ácidos grasos insaturados omega–3, que son obtenidos de aceites de pescado; sin embargo, existe información controvertida de su eficacia, ya que su administración como suplemento se acompaña de un efecto protector en contra de la hiperreactividad de vías aéreas y el decremento de la función pulmonar. En contraste, en un estudio en niñas, el consumo de pescado se relacionó con menor hiperreactividad de vías aéreas y mejor función pulmonar, pero este estudio longitudinal no proporcionó evidencias de que un incremento en la administración de ácidos grasos poliinsaturados omega–3 protegiera en contra de la enfermedad. El efecto del pescado puede atribuirse a otro tipo de moléculas posiblemente antioxidantes. Este tipo de información debe de ser corroborada, pues frecuentemente se trata de correlaciones epidemiológicas no bien fundamentadas, al igual que muchos de los resultados relacionados con la eficacia de agentes antioxidantes, sobre todo cuando se administran de manera individual a dosis única y no en forma de una mezcla de agentes antioxidantes cuya eficiencia es evidente, ya que están conformadas por diversas moléculas antioxidantes que presentan diferentes potenciales redox, distintos en cada constituyente, permitiendo la reducción (recuperación de su capacidad antioxidante) de varias de ellas por la interacción con otras de la misma mezcla, después de oxidarse por su función depuradora (scavenger) como consecuencia de la interacción con los insultos oxidantes. Dicho en otras palabras, se establece una cadena de oxidorreducciones que mejora la eficiencia de la mezcla14 . Absurdamente, estas mezclas antioxidantes pueden contener metales en su composición, los cuales son prooxidantes.Datos epidemiológicos sugieren que el consumo de fruta fresca puede proporcionar una eficiente protección antioxidante, teniendo la ventaja de que pueden ingerirse varios agentes antioxidantes durante la dieta. A pesar de estas consideraciones, en la actualidad no contamos con datos claros que indiquen cuáles nutrientes pueden ser los más eficientes15. Mientras algunos estudios evalúan la utilización diaria de vitamina C, otros consideran y analizan la ingestión dietética de otros antioxidantes; sin embargo, al considerar esta opción es necesario tomar en cuenta las intercorrelaciones entre los compuestos antioxidantes, particularmente en los casos de la vitamina C, el β–caroteno, los flavonoides y otros micronutrientes que suelen estar presentes en una sola fruta, dificultando la posible evaluación de la eficiencia particular de cada uno.
Algunos subgrupos de individuos que presentan altos niveles de estrés oxidante, como los fumadores, se benefician con suplementos de vitamina C, ya que frecuentemente presentan una capacidad antioxidante inadecuada como consecuencia de una ingesta insuficiente de vitaminas antioxidantes16; en este grupo fue posible disminuir la tos y sibilancias por medio de la administración oral de vitamina C17. Estudios de función pulmonar en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, sugieren la administración diaria de vitamina C en concentraciones ligeramente superiores a las raciones dietéticas diarias recomendadas (RDDR)18, (50 mg/día en adultos sanos). A los fumadores se les administraron 100 mg/día; este incremento de 100% en relación con la RDDR permitió que los pacientes presentaran un incremento de aproximadamente 20 mL en FEV113.
Estudios longitudinales apoyan la hipótesis de que el consumo de fruta fresca tiene un efecto benéfico en la función pulmonar. En niños, el consumo de fruta fresca y particularmente la rica en vitamina C (cítricos) se ha relacionado con disminución en los síntomas del asma y mejor función respiratoria. Este efecto fue observado con distintos regímenes de fruta ingerida (una a dos veces por semana comparada con una sola vez), demostrando una mejor respuesta en el grupo que ingirió fruta más de una vez a la semana. Estudios experimentales en pacientes con asma sugieren que la infusión de magnesio durante las crisis asmáticas pudiera tener efectos benéficos, pero en realidad no se han demostrado efectos satisfactorios, al igual que los resultados de estudios realizados con selenio, sodio y aceites de pescado, que han resultado negativos.
En contraste, la utilización de vitaminas antioxidantes en concentraciones superiores a la DRRD correspondiente, tiene efectos benéficos e incluso es recomendada en individuos expuestos a fotooxidantes, contaminantes atmosféricos, humo del cigarro, combustión de biomasa (humo de leña y carbón), así como en ejercicio vigoroso en niños y adultos mayores. Es difícil determinar la cantidad de vitaminas antioxidantes que cada individuo debe consumir, pero se ha demostrado que la máxima biodisponibilidad de la vitamina C se obtiene con una dosis de 200 mg/día en individuos sanos. El National Cancer Institute, de Estados Unidos, recomienda el consumo de cinco raciones de frutas y vegetales al día, lo cual corresponde a poco más de 200 mg de vitamina C. Es importante recordar que una ingestión mayor de vitamina C puede resultar dañina, pues el exceso circulante en plasma facilita que funcione como agente oxidante19, invirtiendo los beneficios antioxidantes en daño oxidante por hipervitaminosis.
Entre los compuestos antioxidantes más importantes que se encuentran en los diversos alimentos y que se utilizan como suplementos para mejorar la capacidad antioxidante, destacan tres nutrientes no energéticos.
Vitamina E. Se conocen ocho tocoferoles con actividad de vitamina E, el α–tocoferol, constituye el 90% en los tejidos animales, y es el más importante. Es el principal antioxidante liposoluble se encuentra, tanto en el plasma asociado a los lípidos circulantes como en las membranas celulares; en el humano, la proporción plasmamembrana es de 3:1.
La concentración de vitamina E en el plasma corresponde a la cantidad ingerida y la transportada por los lípidos circulantes (perfil lipídico); además, depende del grado de saturación máxima posible en la estructura membranal20, ya que se ha demostrado que se debe mantener una proporción entre las concentraciones plasmáticas y membranales de la vitamina, que representa un cociente de tres, razón por la que una vez establecida la saturación de la membrana, el exceso de la vitamina circulante es eliminada a través de la orina. Es importante considerar que la capacidad antioxidante en el humano, aun utilizando dosis farmacológicas variables (100 –500 UI/diarias) no se incrementa después de la saturación y que bastan 100 UI que equivalen a 100 mg/cada 72 horas para lograr este efecto. La vitamina E, como agente antioxidante, protege contra la lipoperoxidación, ejerciendo una función de depuración (scavenger) al interactuar e inactivar directamente a varias ERO, incluyendo el HO., el radical peroxilo, el triclorometilo (.CCl3) que es producido a partir del tetracloruro de carbono, así como al anión superóxido O2 .—, y al singulete de oxígeno 1O2*.
Vitamina C (ácido ascórbico). Molécula hidrosoluble cuya biosíntesis fue definitiva durante la evolución para permitir la adaptación de los vertebrados marinos a la atmósfera terrestre que fue hiperóxica (35%) en el periodo Pérmico (hace 280 millones de años) durante la extinción masiva más desastrosa de la historia geológica. Durante la evolución el hombre, entre otras especies, se perdió la capacidad para expresar el gen de la L–gulonolactona–oxidasa, que es la última enzima en la vía sintética del ascorbato; al carecer de esta enzima, la vitamina C debe ser ingerida en la dieta, pues es capaz de interaccionar prácticamente con los mismos oxirradicales que la vitamina E, teniendo como ventaja adicional el volver a recuperar su forma reducida, lo cual le permite funcionar constantemente como antioxidante; es decir, se oxida y reduce con facilidad, incluso puede reaccionar con la vitamina E, reduciendo el radical tocoperoxilo y dar lugar a su transformación de α–tocoferol que es su estado antioxidante activo. El beneficio de la asociación de estas dos vitaminas se demostró experimentalmente en el cuyo, que fue alimentado con altas concentraciones de vitamina C, dando como resultado un incremento en las concentraciones de vitamina E tisular.
Es importante tener presente que altas concentraciones plasmáticas de vitamina C, en presencia de metales de transición (hemolisis, ingesta), puede facilitar la producción de radicales libres; por tanto, se debe tener cuidado con los preparados polivitamínicos que contienen hierro, pues la vitamina C puede presentar un efecto prooxidante.
]]> β–caroteno. Pigmento antioxidante presente en casi todas las plantas. Reacciona muy eficientemente con el singulete de oxígeno y otras ERO y, aunque es el más importante precursor de la vitamina A, debe recordarse que esta última no interacciona con el singulete de oxígeno y prácticamente carece de capacidad depuradora o de apagamiento de radicales libres; sin embargo, se ha difundido el concepto erróneo de que la vitamina A es un antioxidante.En los últimos años se ha enfocado la atención en la melatonina (N–acetil–5–metoxitriptamina), sustancia derivada de la serotonina (una O–metilación y una N–acetilación) que funciona como neurohormona hipofisiaria, moduladora del sueño, conducta sexual, ritmos circadianos y fotoperiodos21 ; se ha demostrado la presencia de receptores asociados a proteínas G que responden a melatonina en ojo, riñon, tracto gastrointestinal, vasos sanguíneos y cerebro; además, hay evidencias que la relacionan con padecimientos asociados al envejecimiento, probablemente debido a su eficiente actividad antioxidante22. Esta molécula inactiva eficientemente el radical hidroxilo (formando, 3–hidroxi–melatonina cíclica) y destoxifica directamente al anión peroxinitrito, óxido nítrico, singulete de oxígeno (pudiendo formar un endoperóxido prooxidante)23, y al radical peroxilo. Por otro lado, también estimula varias enzimas antioxidantes incluyendo SOD, glutatión peroxidasa y reductasa, e inhibe la enzima óxido nítrico sintasa; adicionalmente, la melatonina es un agente quelante de metales de transición y reduce el daño por radicales en el DNA y en lípidos24,25.
Debido a que la máxima concentración de melatonina plasmática se presenta durante la noche, se consideró como moduladora del sueño, función a la que actualmente se le adiciona la de ser un importante destoxificador de carbonilos tóxicos y productos de glicación (basura metabólica)26. Finalmente se ha propuesto la melatonina como un neuroprotector potencial, en casos de enfermedad de Alzheimer, ya que es un excelente depurador de óxido nítrico, molécula que también se ha considerado como participante esencial del proceso de envejecimiento.
Experimentalmente se han utilizado otros agentes antioxidantes (tio–prolina, tio–lipoico, cis–teamina, etcétera), teniendo en común la mayoría de ellos, ser sustancias que tienen grupos SH (tioles) libres, que pueden suplir la deficiencia de glutatión, cisteína y otros tioles biológicos en procesos que cursan con estrés oxidante27.
En los últimos años se ha insistido en considerar la administración del esteroide deshidro–epiandrosterona (DHEA) y su sulfato, que son precursores de la biosíntesis de testosterona y estradiol. A este esteroide se le ha considerado como un agente prácticamente pluripotencial para mejorar signos clínicos, actitudes de conducta y diversos estado de ánimo que acompañan al proceso de envejecimiento; incluso se ha propuesto que incrementan y "rejuvenecen" la respuesta inmunitaria, aumentan la energía vital, restauran la memoria, previenen las enfermedades cardiacas, incrementan la libido, etcétera, efectos subjetivos y poco definibles, además de que no cuentan con evidencias confiables ni mecanismos científicos que apoyen esas observaciones28.
CONCLUSIONES
Aun desconociendo la posible participación fisiológica de las ERO en muchas funciones pulmonares, la sobreproducción de ERO durante el asma en niveles tales que superan a los mecanismos antioxidantes, invita a considerar las evidencias existentes y valorar la utilización simultánea de los agentes antiinflamatorios y de los agentes antioxidantes para ofrecer un mejor tratamiento para el asma.
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