ASPECTOS INMUNOLÓGICOS DEL ENVEJECIMIENTO
ISABEL SADA OVALLE
PATRICIA GOROCICA ROSETE
RICARDO LASCURAIN LEDESMA
Departamento de Bioquímica, INER.
EDGAR ZENTENO GALINDO ]]> Departamento de Bioquímica, Facultad de Medicina, UNAM.
Trabajo recibido: 09-IX-2004;
Aceptado: 17-XI-2004
Correspondencia
Dra. Isabel Sada-Ovalle,
Departamento de Bioquímica. Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias.
Calzada de Tlalpan 4502, colonia Sección XVI.
México DF., 14080.
e-mail: i_sadamx@yahoo.com.mx
RESUMEN
La inmunosenescencia es un proceso complejo que involucra múltiples cambios en las poblaciones linfocitarias. Estos cambios en el adulto mayor incrementan la incidencia y severidad de las enfermedades infecciosas y algunos cánceres. En este artículo revisamos algunos de los cambios inmunológicos más relevantes que han sido descritos durante el envejecimiento y su asociación con algunas patologías.
PALABRAS CLAVE:Inmunosenescencia, envejecimiento, linfocitos T, cáncer.
ABSTRACT
Immunosenescence is a complex process involving multiple changes in lymphocyte subsets. In the elderly, these changes contribute to an increased incidence and severity of infectious diseases and some types of cancer. This paper reviews some of the immunological changes in the elderly and their association with certain diseases.
KEY WORDS: Immunosenescence, old age, T lymphocytes, cancer.
CONSIDERACIONES GENERALES
]]> El envejecimiento de la población representa uno de los principales problemas para las autoridades en salud pública en todos los países. Según el Censo de Población y Vivienda del año 2000 (INEGI), se estima que en México hay 6,948.000 individuos mayores de 60 años 1 (Figura 1).
A lo largo de la vida adulta podemos observar que existe un incremento en la incidencia de patologías infecciosas y algunos tipos de cánceres. Estos eventos se han asociado con una disminución gradual de las funciones del sistema inmunitario. En los últimos años, diferentes autores han realizado diversas aportaciones en el campo de la inmunogerontología; sin embargo, gran parte de estas observaciones son aún controversiales. Muchas de las diferentes opiniones observadas en la literatura pueden ser el resultado de las diferencias individuales en el proceso biológico del envejecimiento. Es por esta razón que el estado de salud de los adultos mayores debe ser un factor considerado en los criterios de selección para estudios inmunogerontológicos.
El objetivo de esta revisión es analizar aspectos de la inmunidad humoral y celular durante el proceso de envejecimiento, así como las disfunciones de estos mecanismos que pueden conllevar una enfermedad en el adulto mayor.
MÉDULA ÓSEA
Las diferentes células del sistema inmunitario se renuevan constantemente a partir de las denominadas "células madre hematopoyéticas o pluripotenciales", que tienen la capacidad de diferenciarse y producir todos los tipos celulares encontrados en la sangre, además de mantener una actividad de autorrenovación. Las células madre representan aproximadamente el 0.01% de la celularidad que encontramos en la médula ósea 2 . Conforme aumenta la edad, se ha observado una disminución en la capacidad de autorrenovación de estas células madre hematopoyéticas; sin embargo, esto no se traduce en un cambio en los parámetros hematológicos basales encontrados en adultos mayores 3,4 . La actividad hematopoyética de la médula ósea, cuando es evaluada a través de la expresión de marcadores de proliferación celular (como la molécula Ki-67), muestra su nivel máximo en la edad adulta para, posteriormente, disminuir de manera gradual y es posible encontrar una disminución en la celularidad medular en edades muy avanzadas 5 . Estos cambios observados en la celularidad pueden ser en parte secundarios a modificaciones en el microambiente 6 , de modo que se deben considerar las citocinas producidas por las células del estroma medular. Un ejemplo de esto es la menor producción de IL-7 por las células estromales de la médula ósea que puede modificar directamente la producción de linfocitos B 7
]]> LINFOCITOS T
El timo es un órgano esencial para el adecuado abastecimiento de linfocitos T, tanto en animales como en humanos 8 ; sin embargo, el timo no contiene células madre, por lo que estas células deben ser proveídas periódicamente a partir de precursores derivados de la médula ósea 9 . Los precursores intratímicos derivados de la médula ósea incluyen a las células denominadas Doble Negativas (DN) con el siguiente fenotipo: CD3-CD4-CD8-CD44+CD25-; asimismo, tienen la capacidad de diferenciarse en linfocitos T CD4+ (cooperadoras) y linfocitos T CD8+ (citotóxicos) 10 . Se ha considerado que la involución que sufre el timo comienza al año de edad en los humanos, de modo que en la edad adulta, gran parte del parénquima tímico ha sido reemplazado por grasa 11 . Este fenómeno tiene implicaciones en el mantenimiento del repertorio de linfocitos T que no han tenido contacto con el antígeno (vírgenes). Fagnoni y colaboradores realizaron un análisis citofluorométrico de linfocitos T circulantes obtenidos de una muestra de 120 individuos cuyas edades se encontraban en un rango de 18 a 105 años y observaron que en la edad avanzada hay una importante reducción en la concentración de linfocitos T con fenotipo de vírgenes 12
Se han descrito diversos cambios asociados con la involución tímica, entre los más estudiados tenemos la reducción en el número total de linfocitos T vírgenes, secundario con la disminución en la timopoyesis, y el incremento en el número de linfocitos T que ya tuvieron contacto con el antígeno y se transformaron en células de memoria (Tabla I).
Linfocitos T vírgenes
Existe evidencia que indica que la timopoyesis continúa a lo largo de la vida, esto a pesar del progresivo reemplazamiento que sufren los diferentes espacios anatómicos tímicos por grasa 11 . Aunque la timopoyesis provee continuamente de linfocitos T con fenotipo de vírgenes (CD45RA+, CD62L+ CD27+, CD28+, CD11a dull) al sistema inmunitario, la frecuencia de linfocitos T vírgenes es reducida conforme se incrementa la edad 13 . Estas células que recién emigran del timo pueden ser identificadas por la presencia de pequeños fragmentos de DNA que permanecen durante el rearreglo del receptor de antígeno TCR (T cell receptor, por sus siglas en inglés) del linfocito T y que se denominan TRECs (signal join T cell receptor excision circles, por sus siglas en inglés) 14 . La generación de linfocitos T que expresan TRECs permanece relativamente constante a lo largo de la vida, aun después de trasplantes de médula ósea en individuos mayores de 50 años 15 . El efecto de una reducción de linfocitos T vírgenes en sangre periférica, es el empobrecimiento en el repertorio total de linfocitos T, lo cual puede llevar a una limitada respuesta hacia los nuevos antígenos.
]]> Linfocitos T de memoria
El envejecimiento del sistema inmunitario genera cambios en el repertorio de los linfocitos T. Diferentes subpoblaciones de linfocitos T modifican su fenotipo durante el envejecimiento, incrementando la proporción de linfocitos T de memoria, esto como una consecuencia de la experiencia inmunológica que se adquiere conforme se incrementa la edad 16 . Este cambio se presenta, tanto en linfocitos T CD4+ como en linfocitos T CD8+. La expresión de marcadores asociados con memoria como CD44 y CD62L (L-selectina) también puede ser modificada 17 . Aunque los linfocitos T con fenotipo de memoria se incrementan con la edad, existe poca evidencia que sugiera que su función es alterada. Sin embargo, uno de los cambios cualitativos más relevantes que se han descrito en la población de linfocitos T de memoria es la aparición de múltiples expansiones clonales dentro de los linfocitos T CD8+ 18 . Asimismo, de manera interesante se ha observado que estas células pierden moléculas co-estimuladoras como CD40L y CD28 19 . La disminución en la expresión de CD28 refleja una respuesta compensatoria que establece el sistema inmunitario durante el envejecimiento para enfrentar la continua estimulación antigénica. El acortamiento en la longitud de los telómeros, así como la pobre respuesta proliferativa, son otras de las características que podemos observar en los linfocitos T CD8+ que han perdido moléculas co-estimuladoras 20
Linfocitos B
Los cambios inmunológicos en el repertorio y desarrollo de los linfocitos B que se han asociado al proceso del envejecimiento incluyen cambios en las especificidades de los anticuerpos, de antígenos extraños hacia autoantígenos, cambios en los isotipos de los anticuerpos, por ejemplo, de inmunoglobulina G (IgG) a inmunoglobulina M (IgM), y cambios en las afinidades de los anticuerpos, de alta a baja afinidad 21 . La primera evidencia que demostró que la inmunidad humoral se modifica con la edad fue dada a conocer en 1929, cuando Thomsen O, informó que la cantidad de anticuerpos dirigidos contra antígenos extraños disminuía conforme la edad incrementaba 22 . Tiempo después (1934), Baumgartner L, describe que la cantidad de anticuerpos producidos en conejos viejos en respuesta a un estímulo bacteriano, era menos eficiente para aglutinar bacterias cuando se comparaba contra los anticuerpos producidos por conejos jóvenes sometidos al mismo tratamiento 23
Cerca de 50 años después, se obtienen nuevas evidencias que demuestran que la generación de anticuerpos específicos en respuesta con prácticamente todas las vacunas, disminuye con la edad 24
El hecho de que la producción de anticuerpos dirigidos contra antígenos extraños o exógenos es menor en el adulto mayor que en los individuos jóvenes, llevó a generar la idea de que en la vejez se desarrolla un estado de inmunodeficiencia. Sin embargo, esta inmunodeficiencia no es secundaria a una menor producción de anticuerpos, sino a que los anticuerpos producidos contra antígenos exógenos se encuentran disminuidos, mientras que la producción de anticuerpos dirigidos contra antígenos propios está incrementada. A pesar de la presencia de estos defectos en la inmunidad humoral hacia antígenos exógenos, no se han encontrado alteraciones en la concentración sérica de las inmunoglobulinas 25
La mayor parte de los anticuerpos encontrados en grandes concentraciones en adultos mayores fueron específicos para DNA, inmunoglobulinas y tiroglobulina 26 . Con estas observaciones fue poco claro poder diferenciar entre dos circunstancias particulares: la gran producción de autoanticuerpos, ¿era el primer hallazgo de una enfermedad autoinmune o la manifestación de un desequilibrio inmunológico asociada al proceso de envejecimiento? Para poder responder a esta interrogante, Weksler M estudió la reactividad del suero proveniente, tanto de ratones jóvenes como de viejos, ante diferentes antígenos encontrados en tejidos normales. Los resultados mostraron que las inmunoglobulinas autorreactivas presentes en el suero y que se encontraban incrementadas en los ratones viejos, mantenían la misma especificidad que los encontrados en los ratones jóvenes 27 . Esta estabilidad en la especificidad de los autoanticuerpos fue también demostrada en humanos 28 , y de este fenómeno se sugirió que la autorreactividad de los anticuerpos no es un evento que se dé al azar en el adulto mayor.
Durante el proceso del envejecimiento, además de encontrar un incremento policlonal en la concentración sérica de autoanticuerpos, se ha observado un incremento en la concentración de IgM de tipo monoclonal 29 . Una gran proporción de esta IgM tiene especificidad por autoantígenos 30 . El fenotipo y el estadio de desarrollo de las clonas de linfocitos B que secretan esta IgM con capacidad de reconocer autoantígenos se ha asociado con células B que expresan al marcador CD5 31
Por otra parte, la producción de anticuerpos de alta afinidad es un proceso que, al igual que el cambio de isotipo, se lleva a cabo en los centros germinales. Sin embargo, se ha descrito que conforme se incrementa la edad se puede observar una pérdida en los centros germinales, así como una atrofia de las células dendríticas foliculares y que el fenómeno por sí mismo puede contribuir a la disfunción inmunológica 32 . Estos cambios en la calidad y en la cantidad de anticuerpos formados contribuyen de manera importante a la mayor susceptibilidad con ciertas infecciones que encontramos en el adulto mayor.
]]>Las células citotóxicas naturales (NK) (natural killer, por sus siglas en inglés) humanas representan una población de linfocitos que son el componente fundamental en la respuesta inmunitaria innata contra una gran variedad de microorganismos patogénicos y células tumorales. Originalmente, las células NK fueron descritas como un grupo de linfocitos grandes granulares capaces de lisar ciertas líneas de células tumorales sin una sensibilización antigénica previa 33 . Los mecanismos que pueden mediar esta lisis celular son diversos, entre los más importantes se encuentra la vía de citotoxicidad dependiente de gránulos como perforinas y granzimas que dañan al DNA 34 o la vía de CD95/CD95L. Estas células NK no son sólo citotóxicas, sino que tienen la capacidad de secretar citocinas como IFN-γ, TNF-α y GM-CSF, así como las quimiocinas MIP-1β y RANTES 33 . Las células NK a diferencia de los linfocitos T no expresan receptor de superficie (TCR) ni complejo CD3, excepto la cadena zeta (ع). Sus marcadores de superficie característicos son CD16, CD94 y CD161 aunque otros marcadores como CD56 y CD57 también se consideran parte de esta población. Las células NK expresan receptores de activación (FcεR1γ, DAP10 y 12) o inhibición (CD94, NKG2A, B) sobre la superficie. Estos receptores generan señales intracelulares que pueden llevar a ejercer o no su función citotóxica 35
El estudio de la respuesta inmunitaria en el adulto mayor ha mostrado que el proceso de envejecimiento no sólo afecta la respuesta de los linfocitos T y B, sino que involucra varios aspectos de la inmunidad innata 36 . Diferentes autores han demostrado modificaciones en el número, fenotipo y función de las células NK en el adulto mayor. El porcentaje de células que expresan marcadores característicos de células NK se incrementa de manera importante con la edad cuando se compara con individuos jóvenes 37 . Este incremento es debido principalmente a una expansión de la subpoblación de linfocitos T CD8+ que expresan CD56 y CD57. Estos linfocitos T CD8+ también expresan de manera importante perforina y granzima intracitoplásmica; sin embargo, muestran una pobre respuesta proliferativa a IL-2 y con otras citocinas38. La expresión de moléculas pertenecientes a células NK en linfocitos T CD8+ ha sido ampliamente estudiada en pacientes que cursan con diversas patologías como mieloma múltiple, infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), citomegalovirus (CMV) y en pacientes con trasplantes de médula ósea 39,40 . La capacidad citotóxica de las células NK ha sido ampliamente analizada y diferentes autores han encontrado que esta citotoxicidad no se afecta de una manera significativa en el envejecimiento 41,42 . Sin embargo, cuando se analiza la producción de citocinas como IFN-γ se ha observado disminución en su producción 43 . Por lo anterior, se ha propuesto que esta producción disminuida de IFN-γ puede deberse a una pérdida parcial de la afinidad del receptor de IL-2 en la célula NK, como consecuencia de la disminución en la concentración de IL-12 durante el proceso de envejecimiento 44
Por otra parte, esta subpoblación de linfocitos T que expresa marcadores de células NK como CD161 (NK1.1), CD56 y CD57 se ha denominado NKT (natural killer T cells, por sus siglas en inglés) y son principalmente linfocitos T con cadenas αβ que expresan un TCR que no varía y que tienen la capacidad de reconocer ligandos no-peptídicos (glicolípidos) presentados por la molécula no clásica CD1d 45-47 . Se ha propuesto que los linfocitos NKT que se expanden durante el envejecimiento tienen propiedades inmunorregulatorias debido a que producen citocinas como IL-4 e IFN-γ, expresan una actividad citotóxica incrementada principalmente contra células tumorales 48,49
INMUNOSENESCENCIA Y ENFERMEDAD
Infecciones
El deterioro en la función inmunitaria asociado con el proceso de envejecimiento se denomina inmunosenescencia. Se ha descrito que ésta contribuye de manera importante a la mayor morbimortalidad observada en los adultos mayores, con mayor incidencia de infecciones del tracto respiratorio y urinario, endocarditis, septicemia y tuberculosis 50 (Tabla II). La tuberculosis y el herpes zoster son patologías cuya incidencia se incrementa en el adulto mayor debido a la reactivación de infecciones previamente controladas 51 . Lo anterior puede ser consecuencia de la disminución en la producción del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) 52 . En el año 2000, Fagnoni F y colaboradores demostraron que los linfocitos T CD8+ vírgenes se encuentran disminuidos en número en el adulto mayor 53 . Dado que los linfocitos T CD8+ desarrollan un papel fundamental ante las infecciones por patógenos que viven dentro de las células, podríamos considerar que los adultos de edad avanzada tienen una protección menor contra estos microorganismos, especialmente contra virus.
La función fagocítica es el principal mecanismo a través del cual el sistema inmunitario elimina a la mayoría de los microorganismos patogénicos extracelulares y las principales células que median esta función son los macrófagos y los granulocitos polimorfonucleares. La función de los macrófagos y granulocitos se modifica conforme incrementa la edad 54 (Tabla III).
Tabla III. Cambios en la función de los macrófagos asociados con la edad.
Cáncer
La incidencia de cáncer aumenta de manera exponencial conforme se incrementa la edad, siendo así la segunda causa de muerte en Estados Unidos 55 . El 60% de todos los casos de cáncer que se observan en un año se presentan en adultos de más de 65 años de edad 56 . El deterioro en la función inmunitaria, junto con la pérdida de genes supresores de tumores, se ha propuesto como una de las principales causas asociadas con este fenómeno. No obstante, existe poca evidencia que demuestre una relación causa-efecto entre la inmunosenescencia y la presencia de malignidad 57 . Como parte del sistema inmunitario innato, las células NK juegan un papel importante inhibiendo el crecimiento tumoral y metastásico 58 . Se ha demostrado que la reducción en la actividad citotóxica de las células NK de pacientes con cáncer gástrico correlaciona con el volumen tumoral, la actividad metastásica y el pobre pronóstico a corto plazo 59
]]> Autoinmunidad
Conforme envejece el ser humano, los procesos inmunológicos que se encargan de preservar la tolerancia inmunitaria pueden fallar, lo cual tiene como resultado el desarrollo de autoinmunidad. Diferentes cambios en el sistema inmunitario innato pueden favorecer el desarrollo de autoinmunidad (Tabla IV). Ésta puede ser fisiológica en el estado de envejecimiento o la manifestación de un proceso patológico de origen autoinmune. Es por este motivo que resulta importante enfatizar que la autoinmunidad no es sinónimo de enfermedad autoinmune. Generalmente, las enfermedades autoinmunes comienzan de manera más temprana en la vida de los individuos.
Diversos factores genéticos y del medio ambiente se han propuesto como teorías que intentan explicar el desarrollo de autoinmunidad dependiente de la edad 60 . Entre los mecanismos más analizados en la literatura tenemos la expresión de un repertorio restringido de linfocitos T, el cambio en el perfil de secreción de citocinas produciendo las de tipo proinflamatorias, la activación oligo y policlonal de los linfocitos B y, últimamente se ha encontrado disminución en la actividad de los linfocitos T citotóxicos.
CONCLUSIONES
Se han identificado una gran variedad de cambios dependientes de la edad en el desarrollo y función del sistema inmunitario. Sin embargo, los mecanismos moleculares que median estos cambios aún no se conocen del todo. Un estudio más completo de las modificaciones que sufre el sistema inmunitario durante el envejecimiento tendría una gran aplicabilidad en el campo de la prevención de enfermedades, ya que se podrían elaborar nuevas y mejores vacunas o generar mejores estrategias terapéuticas.
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