PSICOSIS EN LA ENFERMEDAD DE PARKINSON
J.L. W. BOSBOOM
Research Institute Neurosciences Vrije Universiteit, Department of Neurology, Vrije Universiteit University Medical Center,
Amsterdam, The Netherlands.
T. CORONA
Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía, ]]>
México.
E.CH. WOLTERS
Research Institute Neurosciences Vrije Universiteit, Department of Neurology, Vrije Universiteit University Medical Center,
Amsterdam, The Netherlands.
Correspondencia:
E. Ch. Wolters.
Department of Neurology, Vrije Universiteit Medical Center de Boelelaan 1117.
1081 Hv Amsterdam, The Netherland.
E-mail: ewolters@vumc.nl
Recibido: 24 de octubre 2003
Aceptado: 14 de noviembre 2003.
RESUMEN
La enfermedad de Parkinson (EP) es una enfermedad crónica neurodegenerativa, en la que existe principalmente degeneración de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra, lo que conduce a una insuficiencia de dopamina (DA) en el estriado. Las alteraciones motoras más importantes que se presentan son la bradiquinecia (lentitud en el movimiento), hipoquinecia (disminución de movimientos), rigidez (endurecimiento muscular), temblor y falta de estabilidad postural. Además de estos síntomas motores ya bien descritos, otros síntomas no-motores pueden aparecer, tales como depresión, alteraciones cognitivas y psicosis. La psicosis constituye una seria complicación de la EP, consiste básicamente en alucinaciones visuales y delirio paranoide. Estos síntomas contribuyen de manera importante a la discapacidad del paciente, al incremento en la mortalidad, y a la necesidad de cuidadores. La psicosis en EP puede deberse a factores endógenos o exógenos. Se ha sugerido que la psicosis endógena es consecuencia de una deficiencia dopaminérgica en la corteza frontal, combinada con una denervación colinérgica en la misma región, la que puede deberse a la propia enfermedad o al proceso normal de envejecimiento. Por otra parte, la psicosis exógena es inducida por el uso de dopaminomiméticos. Las estrategias terapéuticas incluyen la administración de inhibidores de colinesterasa en el caso de psicosis endógena, mientras que se utilizan antipsicóticos atípicos en el caso de la exógena. Ya que en la psicosis en EP pueden intervenir factores tanto endógenos como exógenos, se sugiere una combinación de ambas estrategias.
PALABRAS CLAVE: enfermedad de Parkinson, psicosis, antipsicóticos atípicos, inhibidores de colinesterasa.
ABSTRACT
]]> Parkinson (EP) is a neurodegenerative disease whose main lesion is the degeneration of dopaminergic cells of the substance nigra with a decrease of dopamine in the striatum. The must important motor changes one bradicinencia, tremor, rigidity and lack of stability. Besides the motor symptoms also might appear depression cognitive alteration and psychosis. The psychosis is a serious complication of EP and are manly visual hallucinations and paranoid delirium. That in creases mortality and mades necessary personal care The psychosis might be due to exogen or endo-gen factors. It has being postulated that psychosis is due the deficit of dopamine in the frontal cortex with a combinated colinegic denervation of the area due to the disease and or to the aging presses. The exogenous psychosis is produced by the use of dopaminergics. The therapeutic strategy includes the administration of colinesterinase inhibitors in the endogenous and antipsicotics in the exogenous and also they can be combined.KEY WORDS: Parkinson disease, psychosis, antipic colesterinase inhibitors.
La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno neurodegenerativo progresivo, en el que degeneran las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra (SN) pars compacta, y en un grado menor, las del área ventral tegmental (AVT). Esta degeneración, que consiste en muerte neuronal por necrosis y apoptosis, es causada por una combinación de factores ambientales y genéticos que aún no se comprenden del todo. Desde el punto de vista neuropatológico, la enfermedad se caracteriza por la presencia de cuerpos de Lewy intraneuronales, lo que puede explicarse como el resultado de la incapacidad celular para manejar proteínas dañadas1 . La degeneración anormal del sistema dopaminérgico conduce a una deficiencia significativa del neurotransmisor dopamina (DA) en el estriado, hacia el cual proyecta la SN, así como en áreas mesocorticales, las cuales reciben proyecciones dopaminérgicas del AVT. Lo anterior da como resultado diversas alteraciones motoras y no motoras. Las deficiencias motoras más importantes que se correlacionan clínicamente con la deficiencia dopaminérgica son la bradiquinecia (lentitud de movimientos), hipoquinecia (disminución de movimientos), rigidez (falta de flexibilidad muscular), temblor y descontrol postural, mientras que las anormalidades no-motoras más comunes son las alteraciones cognitivas, depresión y psicosis.
Además de la degeneración del sistema dopaminérgico, otros sistemas ascendentes subcorticales se encuentran afectados en diferente medida en la EP: el sistema noradrenérgico (locus ceruleus) , el sistema serotonérgico ( núcleos dorsales del rafe) y el sistema colinérgico ( núcleos basales de Meynert) 2 . El deterioro de los sistemas noradrenérgico y serotonérgico parecen estar involucrados en las alteraciones autonómicas (hipotensión ortostática, estreñimiento, alteraciones en la micción e impotencia) y cambios en el estado de ánimo, mientras que el deterioro colinérgico puede conducir a deficiencias en la atención, la función cognitiva y la conducta psicótica.
La psicosis se define como una deficiencia importante en la percepción de la realidad: los pacientes evalúan de manera incorrecta sus percepciones y obtienen inferencias inadecuadas acerca de la realidad exterior, lo cual conduce a delirio y alucinaciones.
Los síntomas psicóticos aparecen entre el 20 y 30% de los pacientes con EP, en especial en los ancianos 3,4 . Pueden distinguirse varios factores endógenos (relacionados al progreso mismo de la enfermedad) y exógenos (relacionados con las intervenciones terapéuticas) en el desarrollo de los síntomas psicóticos.
El tratamiento dopaminomimético (o anticolinérgico) juega un papel importante (exógeno). Sin embargo, esta influencia no es exclusiva y quizás otros factores sean necesarios para que aparezca la psicosis. Lo anterior se apoya en el hecho de que mucho antes de que se utilizaran los tratamientos dopaminomiméticos, ya se habían descrito síntomas psicóticos entre el 5 y 10% de los pacientes con EP, además de que la aparición de estos síntomas se relaciona con la edad, progreso de la enfermedad, depresión y deficiencias cognitivas, pero no de forma directa con la dosis o la duración del tratamiento dopaminomimético 4-7
Por lo anterior, se presume que otros factores psicogénicos pueden estar involucrados. Se piensa que uno de los factores endógenos más importantes es la degeneración del sistema colinérgico, directamente relacionado con la enfermedad, la cual se agrava debido a la pérdida normal de la función colinérgica cerebral debida al envejecimiento. Este sistema juega un papel muy importante en el desarrollo de trastornos cognitivos globales en la EP, lo cual eventualmente puede desarrollar en demencia. De hecho, en especial en los ancianos, los pacientes demenciados se encuentran en riesgo de mostrar conducta psicótica 3,4 , y la deficiencia cognitiva correlaciona en la clínica de manera importante con la psicosis 5,8 . Se piensa que otro de los factores principales endógenos es la pérdida de proyecciones dopaminérgicas corticales desde el núcleo caudado y desde ATV, las cuales causan una deficiencia dopaminérgica en las áreas prefrontal y mesocortical. Tanto la deficiencia colinérgica como la dopaminérgica pueden producir trastornos en la atención y procesamiento incorrecto de los estímulos sensoriales, lo que lleva al desarrollo de síntomas psicóticos, aún en ausencia de tratamiento con dopaminomiméticos (o anticolinérgicos).
Dependiendo de la contribución de diferentes factores endógenos y exógenos en el desarrollo de los síntomas psicóticos, se puede observar todo un espectro de combinaciones entre ambos componentes en estos pacientes, desde la psicosis endógena pura, hasta la exógena pura, pasando por los estados intermedios entre ambas.
]]> En la demencia con cuerpos de Lewis (DCL), que corresponde entre el 15 y 20% de las demencias, una enfermedad caracterizada por función cognitiva fluctuante, deficiente atención, alucinaciones visuales y parkinsonismo, un déficit importante colinérgico y dopaminérgico lleva aun estado de confusión endógeno puro, en ausencia de terapia dopaminomimética o anticolinérgica. Por el contrario, el otro extremo está representado por pacientes con EP no afectados cognitivamente y con una transmisión colinérgica relativamente intacta, que pueden desarrollar una psicosis exógena pura debido a hipersensibilidad de los receptores dopaminérgicos causada por un tratamiento prolongado con dopaminomiméticos. En medio de ambos extremos, los pacientes con EP con alteraciones cognitivas ( y en especial los demenciados) también sufren deficiencia colinérgica y dopaminérgica, lo cual puede conducir a que presenten síntomas psicóticos endógenos. Sin embargo, debido a dichos factores endógenos, presentan una alta vulnerabilidad a desarrollar síntomas psicóticos en respuesta a la terapia dopaminomimética y anticolinérgica a la que se ven expuestos durante años.Los síntomas psicológicos y psiquiátricos en la EP son importantes indicadores de la calidad de vida 9 , tanto en los pacientes como en sus cuidadores 10 . Más aún, son un factor predictor para contratar cuidadores externos para el paciente 11,12 . Por ello, el diagnóstico y tratamiento adecuados de estas complicaciones son de suma importancia. Dependiendo de las contribuciones relativas de los factores psicogénicos mencionados, se pueden escoger diferentes estrategias terapéuticas.
3.1 Factores endógenos
La corteza prefrontal juega un papel muy importante en el control de las funciones cognitivas tales como la atención selectiva, inhibición, administración de tareas, planeación y codificación. Estas funciones, llamadas ejecutivas, parecen ser importantes en la memoria de trabajo. Además, la corteza prefrontal es ampliamente inervada por proyecciones de los principales núcleos colinérgicos de la base del cerebro anterior, los núcleos basales de Meynert. Estas proyecciones colinérgicas ascendentes están involucradas en la detección, selección discriminación y procesamiento de estímulos sensoriales y de procesos superiores13,14 y a través de ellos determinan la eficacia de funciones corticales superiores, como lo es la memoria.
La pérdida de proyecciones colinérgicas, en especial hacia la corteza prefrontal, puede llevar a disfunción ejecutora. De hecho, al inicio de la enfermedad, se encuentra en los pacientes un síndrome de disfunción ejecutora similar al encontrado en pacientes con daño en el lóbulo frontal15 . La pérdida de proyecciones colinérgicas ascendentes desde los núcleos basales puede comprometer aún más el proceso de la atención, conduciendo quizás a un procesamiento defectuoso de los estímulos sensoriales y eventualmente incluso al desarrollo de síntomas psicóticos, aún en ausencia de terapia dopaminomimética o anticolinérgica.
El papel del deterioro colinérgico en el desarrollo o facilitación de síntomas psicóticos es apoyado por hallazgos reportados en pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA), y en pacientes demenciados con EP o con DCL. En estos pacientes con disfunción cognitiva, la pérdida de neuronas colinérgicas en los núcleos basales de Meynert en presencia de cuerpos de Lewis se acompaña de una disminución de la actividad colinérgica cortical16, 17 . Este déficit parece estar relacionado con la presencia de alucinaciones visuales y con una disfunción cognitiva global en DCL.
Otro hallazgo interesante es la pérdida progresiva de neuronas colinérgicas en los núcleos pedúnculopontinos (NPP) tanto en pacientes con EP como con DCL, y en un menor grado en pacientes con EA 18,19,20 . Este núcleo del tallo cerebral se encuentra profusamente interconectado con los ganglios basales y se piensa que está involucrado en el control de la locomoción y en la postura, así como en el sueño, en especial en el sueño MOR. A este respecto, la mayoría de los pacientes con EP sufren trastornos del sueño MOR, en particular los que presentan síntomas psicóticos21,22 . Recientemente se reportó una relación temporal entre trastornos de sueño MOR y síntomas psicóticos. Los pacientes que presentan alucinaciones también exhiben periodos de sueño MOR durante el día, las cuales coinciden con las alucinaciones 23 . Si bien la patogénesis de los problemas de sueño no es aún del todo comprendida, la pérdida de neuronas colinérgicas en PPN puede jugar un papel en la inducción de dichos problemas y, por tanto, es plausible su asociación con síntomas psicóticos.
3.2 Factores exógenos
Mientras que los dopaminomiméticos producen preferentemente psicosis subagudas, los anticolinérgicos en general causan confusión aguda, en particular en los pacientes que ya tienen reducción de la actividad colinérgica en la corteza.
La psicosis inducida por dopaminomiméticos es una condición subaguda caracterizada principalmente por alucinaciones visuales y un importante delirio paranoide (con falta de cooperación, retraimiento emocional, desconfianza, hostilidad). Al inicio, estas alucinaciones son con frecuencia benignas (suelen ser precedidas por alteraciones del sueño y por sueños con apariencia de realidad). Los pacientes ven imágenes vívidas y coloridas, algunas veces fragmentadas de seres queridos ya fallecidos y/o de animales. Después, conforme se deteriora el análisis de la realidad, las alucinaciones pueden cambiar y volverse aterradoras. Insectos, ratas y serpientes, lo que puede producir ansiedad y crisis de pánico7 . El delirio es principalmente de tipo paranoide, acerca de persecución, infidelidad marital o celos. Estos síntomas psicóticos pueden ser causados por la levodopa, o por agonistas dopaminérgicos.
Se piensa que la patogénesis de la psicosis dopaminomimética se debe una disfunción del área mesocorticolímbica inducida por el tratamiento dopaminérgico crónico. Debido a la estimulación pulsátil, la hipersensibilidad del receptor dopaminérgico puede disfuncionar, en especial en las estructuras límbicas. En respuesta a ello, mecanismos serotonérgicos y GABA-érgicos pueden influenciar la actividad dopaminérgica en ATV, conduciendo a su vez a una hipoactividad en la corteza prefrontal en paralelo con una hiperactividad en el sistema mesolímbico 24 . En la corteza frontal la hipoactividad puede conducir a disminución de la relación de la señal, y debido a la hiperactividad en el sistema límbico, se les puede atribuir mayor significado a los estímulos ambientales del que en realidad tienen. Esto lleva a una selección inadecuada de la información relevante y por tanto, a interpretación errónea de la información sensorial que proviene a las áreas corticales unimodales y multimodales, resultando en percepciones falsas de la realidad y en apreciación inexacta de los estímulos externos.
Un estado de confusión tóxica (anticolinérgica) aparece después de un corto período de tiempo y tiende a fluctuar durante el curso del día, se caracteriza por trastornos de las funciones cerebral globales como alteraciones en el estado de alerta, vigilia y conciencia, incapacidad para poner atención o concentrarse, y alteraciones en el ciclo sueño-vigilia. Con frecuencia se observan, percepción distorsionada, pensamientos con contenido de miedo y persecución, alteraciones motoras (temblor y disartria) y falla del sistema autónomo. El delirio per se es una reacción específica provocada por una serie de factores psicogénicos como infecciones, alteraciones metabólicas, endocrinas o nutricionales, drogas, deshidratación y daño al sistema nervioso como trauma e hipoxia, generalmente en personas de edad avanzada. Otros factores inductores pueden ser la edad, abstinencia de alcohol, barbitúricos o benzodiazepinas así como de privación o sobrecarga sensorial. Varios fármacos con efecto anticolinérgico central son agentes que comúnmente precipitan crisis de delirio, especialmente en pacientes ancianos demenciados. La incidencia y prevalencia del delirio se incrementan con la edad y con el deterioro cognitivo, lo cual ocurre especialmente en pacientes ancianos con EP tratados directa o indirectamente con drogas anticolinérgicas25
4. Tratamiento de las psicosis
Es importante identificar las causas de los síntomas a fin de escoger un tratamiento adecuado. Primero hay que excluir infecciones, alteraciones metabólicas u otras enfermedades como causa de los síntomas psicóticos. Debe comenzarse un programa diurno activo y bien estructurado así como colocar luz por la noche a fin de mejorar la orientación. Cuando los síntomas psicóticos son aún leves, las drogas anticolinérgicas amantadina y selegilina deben interrumpirse, en especial en pacientes ancianos. En la demencia relacionada a EP (y/o DCL), el deterioro del sistema colinérgico puede ser un factor endógeno importante. Estos pacientes pueden mostrar un estado de confusión endógeno más severo que en una psicosis dopaminérgica. Por ello parece más razonable tratarlos con inhibidores de colinesterasa que compensar dicho déficit con bloqueadores colinérgicos o serotonérgicos. La enzima acetil colinesterasa es la encargada de la ruptura de la acetilcolina en las hendidura sinápticas cerebrales, por lo que su inhibición promueve la transmisión colinérgica.
En la psicosis dopaminomimética verdadera (exógena), los dopaminomiméticos deben reducirse, con el riesgo de que se agraven los síntomas extrapiramidales. Antes, este tipo de psicosis se trataba con antipsicóticos típicos como el haloperidol. Esta drogas tiene buenas propiedades antipsicóticas, pero empeoran los síntomas extrapiramidales, debido a que son antagonistas selectivos de los receptores D2. De hecho, en pacientes que no tienen Parkinson, inmediatamente después de la administración de drogas antipsicóticas aparecen temblor, hipoquinecia y rigidez26
Se han desarrollado en la actualidad compuestos más selectivos, a bajas dosis, estos compuestos tienen una acción antipsicótica con menores efectos a nivel de los síntomas extrapiramidales. Debido a esta ausencia de efectos a nivel motor, así como a la ausencia de elevación de niveles de prolactina sérica se les ha llamado antipsicóticos atípicos.
]]> En pacientes con función cognitiva relativamente intacta, puede comenzarse con antipsicóticos atípicos. Si bien estos fármacos tiene mayor afinidad por el sistema dopaminérgicoque por los receptores D2, aún así pueden inducir o exacerbar los síntomas parkinsonianos. Aunque en varios estudios se ha encontrado menos afinidad entre estos compuestos y el receptor D2 como lo muestran los antipsicóticos típicos, otros autores argumentan que la ocupación de receptores es igual o aún mayor. Una explicación alternativa para el hecho que estas drogas no exacerben los síntomas extrapiramidales puede ser que los agentes atípicos se unan menos estrechamente al receptor D2 que la dopamina, mientras que los típicos lo hagan más con firmeza. Los antipsicóticos atípicos recientes tienen mayores constantes de disociación que la dopamina, lo que sugiere que su acción antipsicótica proviene de una ocupación temporal del receptor D2, seguida de una disociación rápida del mismo, permitiendo de esta manera una transmisión dopaminérgica normal y evitando la exacerbación de los síntomas parkinsonianos 27 . No obstante, el mecanismo exacto de acción de este grupo de agentes antipsicóticos y su papel especial en el bloqueo de receptores dopaminérgicos y serotonérgicos aún no se ha resuelto 28. Los estudios con odansetrón, un inhibidor selectivo del receptor serotonérgico 5-HT3 que presenta propiedades antipsicóticas, sugiere que el bloqueo serotonérgico es también importante en el mecanismo de acción antipsicótica, aunque se han llevado a cabo pocos estudios a este respecto.Más aún, debido a sus propiedades de unión poco selectivas, los antipsicótios atípicos también bloquean de forma parcial los receptores histaminérgicos, noradrenérgicos y muscarínicos (colinérgicos). En pacientes con EP y DCL, como se mencionó anteriormente, estos sistemas neurotransmisores también están afectados, por ello, estos pacientes son en potencia susceptibles de presentar efectos colaterales 30
Una complicación rara, pero una circunstancia letal, asociada a la hipersensibilidad a neurolépticos, es el síndrome neuroléptico maligno 31 . Este síndrome consiste en hipertermia, alteraciones autonómicas, rigidez y alteraciones de la conciencia. Hasta en 20% de los casos llegan a presentarse complicaciones fatales como falla renal, arritmia cardíaca o insuficiencia respiratoria. Se piensa que la fisiopatología de este síndrome es el bloqueo de receptores dopaminérgicos y por ello se encuentra principalmente asociado al uso de antipsicóticos típicos, pero se han reportado algunos casos con antipsicóticos atípicos. Por ello, los antipsicóticos deben comenzarse siempre a dosis bajas con un incremento gradual de las mismas hasta alcanzar un efecto clínico relevante. Los antipsicóticos típicos más utilizados son clozapina, quetiapina, olanzapina y risperidona. La mayor parte de los reportes provienen de estudios de casos abiertos; sin embargo, algunos estudios doble ciego y controlados también se han llevado a cabo.
El primer atipsicótico atípico que fue aprobado es la clozapina, derivado de una dibenzodiazepina. Actúa como antagonista del receptor serotonérgico 5-HT-2A y de los receptores dopaminérgicos D2, así como en receptores muscarínicos, adrenérgicos e histaminérgicos. Existen muchos reportes en la literatura de este compuesto: los pacientes psicóticos con EP responden en manera favorable con una dosis baja diaria de 25 a 50 mg de clozapina (en pacientes esquizofrénicos se usan dosis entre 300 y 900 mg por día). En dos ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego, que se realizaron recientemente, se encontró que la clozapina es segura y benéfica para aliviar la psicosis sin afectar la función motora 32,33 . No obstante, la clozapina también tiene un potencial idiosincrático (1 a 2%) de inducir agranulocitosis, el cual se puede reducir hasta un 38% llevando a cabo un análisis sanguíneo semanal de células blancas. En uno de los ensayos aleatorizados recientes, un paciente desarrolló leucopenia 32 . En un reporte de caso, la clozapina indujo trombopenia así como leucopenia 34 . En un estudio de seguimiento de 5 años, 19 de 32 pacientes usaron clozapina sin problemas. A los restantes 13 se les retiró el fármaco debido a somnolencia, la cual se piensa es causada por bloqueo del receptor histaminérgico. Un punto interesante es que no hubo reincidencia de los síntomas psicóticos después de retirar la administración del fármaco en un seguimiento de 8.5 meses 35
Los efectos colaterales más comunes de la clozapina son dolor de cabeza, salivación abundante, taquicardia, sedación, hipotensión ortostática y estado de confusión (quizá por sus propiedades anticolinérgicas). Se reportaron incrementos leves en niveles séricos de prolactina. La clozapina puede reducir el temblor, mejorar la calidad del sueño (incrementar sueño MOR) y aliviar la ansiedad, la depresión y la hipersexualidad de los pacientes con EP.
La quetiapina es un fármaco estructuralmente similar a la clozapina, actúa como antagonista de los receptores 5-HT-2A y, en menor grado, a nivel de los receptor es D2. El fármaco tiene bajas probabilidades de empeorar los síntomas extrapiramidales; sin embargo, esto deberá confirmarse mediante ensayos clínicos. Debido a su efecto antagónico sobre los receptores histaminérgicos, con frecuencia induce somnolencia y como tiene baja afinidad por receptores muscarínicos, no provoca estados de confusión debido a efectos anticolinérgicos. Los efectos antipsicóticos satisfactorios en pacientes con EP con psicosis inducida por medicamentos se han alcanzado con una dosis de 70 mg/día (200-400 mg en pacientes esquizofrénicos), sin alterar la sintomatología extrapiramidal 36,39 . Los intentos por cambiar a quetiapina a los pacientes que ya recibían tratamiento con clozapina o olanzapina no han sido exitosos en cerca de la mitad de los pacientes 40 . En un estudio realizado por los mismos autores, se reportó que un cambio gradual de medicación fue mucho mejor tolerado 41 . Los efectos colaterales más comunes de la quetiapina son hipotensión ortostática, taquicardia, mareo, boca seca, estreñimiento y aumento de peso.
Como clozapina y quitiapina, la olamzapina es un fármaco que actúa como antagonista del receptor serotonérgico 5-HT-2A y de los receptores dopaminérgicos D2, así como en receptores muscarínicos, adrenérgicos e histaminérgicos. El primer estudio con pacientes no demenciados con EP arrojó resultados prometedores 42 , pero más tarde se ha observado exacerbación de síntomas extrapiramidales 43-45 . Estudios doble ciego controlados con placebo han mostrado recientemente un empeoramiento de la función motora en ausencia de efectos benéficos a nivel de los síntomas de los síntomas psicóticos, en estadística significativos, comparados con los que recibieron placebo46,47 . Sus efectos colaterales más frecuentes son somnolencia y aumento de peso.
La risperidona tiene una estructura diferente a la de los agentes atípicos que se acaban de mencionar. Tiene una fuerte afinidad por los receptores 5-HT-2A así como por los receptores D2. Tiene un efecto antagónico débil por los receptores adrenérgicos á1 y por los receptores histaminérgicos, sin mostrar afinidad por los muscarínicos. Es aún discutible si con estas características puede considerarse atípica. En el estudio de Seeman 27 , sus constantes de disociación fueron comparables a las del haloperidol, un agente típico. En un estudio comparativo sobre efectos extrapiramidales, la risperidona mostró el mismo perfil y la misma ocupación de receptores D2 que el haloperidol 48 . Más aún, incrementa los niveles séricos de prolactina. La mayor parte de la experiencia con este fármaco proviene de estudios abiertos. Varios estudios reportan propiedades antispicóticas satisfactorias sin empeoramiento de los síntomas parkinsonianos 49-51 . En un estudio doble ciego con risperidona y clozapina, no se encontró diferencia significativa en la función motora en ambos grupos, si bien los pacientes con risperidona empeoraron mientras que con clozapina mejoraron 52.
No obstante, otros estudios reportan empeoramiento motor severo en algunos pacientes psicóticos con 53,54 . En pacientes con DCL se reportaron resultados similares 55,56 . Los efectos colaterales más comunes de la risperidona son somnolencia, sialorrea, mareo e hipotensión.
Como se mencionó, el sistema colinérgico puede jugar un papel importante (endógeno) en la evolución de demencia y psicosis en pacientes con EP. Por esta razón es razonable tratar a estos pacientes con inhibidores de la acetil colinesterasa para compensar este déficit, en lugar de usar terapias bloqueadoras de receptores dopaminérgicos y/o serotonérgicos. Los inhibidores de colinesterasa proporcionan beneficios de leves a moderados en cognición y psicosis en pacientes con EA 57,58 . Se ha sugerido que los efectos en DCL y en EP pueden ser aún más benéficos debido a que ellos presentan menor daño colinérgico cortical que los pacientes con EA 59 . Sin embargo, sólo existe un número limitado de estudios, utilizando de manera importante los compuestos rivastigmina, donezepil y tacrina (la cual se retiró del mercado por producir hepatotoxicidad).
]]> Varios reportes de casos y estudios cortos reportan la eficacia antipsicótica de donezepil en una dosis de 10 mg/día 60-62 . En uno de estos estudios, los síntomas extrapiramidales empeoraron en algunos pacientes 62 . En estudios recientes de pacientes con EP (demenciados y no demenciados), donezepil mejoró la psicosis sin exacerbar parkinsonismo en un estudio 63 , mientras en otro produjo un empeoramiento en 2 de 8 pacientes 64 . En otros 2 estudios sólo se evaluaron las funciones cognitivas. El parkinsonismo no empeoró y de manera inesperada, en un estudio inclusive mejoró. Esto también fue reportado en un estudio abierto con rivastigmina en DCL y tacrina en EP 65,66 . Dado el efecto inductor de parkinsonismo de los agentes colinérgicos, esta mejoría observada en la función motora de los pacientes con EP tratados con anticolinérgicos es inesperada. Otros estudios con rivastigmina arrojaron algunos resultados benéficos significativos, y el fármaco fue bien tolerado en la mayoría de los pacientes 67-69 . Los efectos colaterales más frecuentes con rivastigmina son naúsea, vómito y anorexia, ocasionando incluso problemas con el ajuste de la dosis (hasta una dosis máxima de 6 mg dos veces al día). Por lo anterior; la medicación debe comenzarse a dosis bajas con un incremento gradual hasta la dosis máxima tolerada. En la actualidad, se está llevando a cabo un estudio clínico aleatorizado y controlado con placebo en demencia relacionada con EP.
CONCLUSIÓN
La conducta psicótica es muy común en la EP. Los principales síntomas son las alucinaciones visuales y el delirio paranoide. Estos síntomas inciden en la calidad de vida tanto del paciente y su cuidador.
La conducta psicótica en EP puede ser causada por una combinación de factores endógenos y exógenos que afectan varios sistemas. Se considera que los factores endógenos más importantes son la denervación mesocortical dopaminérgica, la denervación colinérgica neocortical y las alteraciones del sueño MOR inducidas por los cambios colinérgicos, las cuales agravan el estado de confusión endógeno. Por otra parte, factores exógenos importantes son los tratamientos crónicos con dopaminomiméticos (psicosis subaguda) o anticolinérgicos (confusión tóxica), así como otros factores psicogénicos como edad, deshidratación, infecciones, abstinencia de alcohol o de drogas, fiebre, aislamiento o sobre carga social, los cuales conducen a psicosis exógenas.
En pacientes con factores psicogénicos endógenos importantes (pacientes dementes con EP o DCL), el tratamiento con inhibidores de colinesterasa puede ayudar a mejorar los problemas cognitivos, así como los estados agudos de confusión, lo cual los hará menos vulnerables a psicosis dopaminomiméticas.
Los antipsicóticos atípicos deben usarse con extremo cuidado en este tipo de pacientes ya que la mayoría de estos fármacos presentan también acciones antagónicas a nivel de los receptores muscarínicos. Al exponerlos a estas sustancias, la demencia y el déficit de atención relacionados a la deficiencia colinérgica pueden empeorar, conduciendo a un mayor grado de confusión.
Las psicosis más exógenas pueden tratarse con antipsicóticos atípicos. De estos compuestos, clozapina es la droga de elección en el tratamiento de la psicosis dopaminomimética de pacientes con EP, a pesar de la necesidad de realizar una cuenta leucocitaria semanal. Este fármaco ha sido ampliamente estudiado y posee excelentes propiedades antipsicóticos sin exacerbar los síntomas extrapiramidales. Si el monitoreo semanal de la sangre constituye un problema, entonces la quetiapina es la siguiente alternativa. No está probado aún que funcione tan bien como clozapina contra la psicosis, pero tiene la ventaja de no provocar agranulocitosis, lo que hace su administración más sencilla. La olanzapina y la risperidona no son las drogas más recomendables para su uso en EP, debido a que quizás agraven los síntomas extrapiramidales.
En nuestra opinión, en el futuro la investigación deberá enfocarse hacia los mecanismos de la conducta psicótica en pacientes con enfermedades neurodegenerativas como EP, DCL y EA. En la actualidad, técnicas como la magneto encefalografía (MEG) desarrollan métodos que permitirán estudiar las conexiones funcionales entre diferentes regiones cerebrales. Mediante comparaciones entre el estado de reposo y después de efectuar una tarea cognitiva, así como seguida de tratamiento con drogas de interés en pacientes psicóticos y no psicóticos, se podrá dilucidar la contribución de las diferentes regiones cerebrales y sistemas de neurotransmisores en la evolución de dichas patologías.
Los estudios de unión y afinidad de los antispicóticos son otra manera de explorar el mecanismo de acción, así como la afinidad por los diferentes receptores de dichos fármacos.
]]> Por último, ensayos controlados y aleatorizados son necesarios para la evaluación de los efectos a largo plazo. Debido a que la psicosis suele desarrollarse en pacientes con disfunción cognitiva, es importante centrar la atención en los fármacos que actúan sobre el sistema colinérgico, como los inhibidores de la colinesterasa.
REFERENCIAS
1. Jenner P, Olanow Cw. Understanding cell death in Parkinson's disease. Ann Neurol 1998; 44(3 Suppl 1):S72-84. [ Links ]
2. Jellinger Ka. Neuropathological correlates of mental dysfunction in Parkinson's disease: an update. In: Mental dysfunctions in Parkinson's disease II. Wolters ECh, APP, Utrecht 1999. [ Links ]
3. Klein C, Kompf D, Pulkowski U, Moser A, Vieregge P. A study of visual hallucinations in patients with Parkinson's disease. J Neurol 1997; 244(6):371-7. [ Links ]
4. Sanchez-Ramos Jr, Ortoll R, Paulson Gw. Visual hallucinations associated with Parkinson disease. Arch Neurol 1996; 53(12):1265-8. [ Links ]
5. Aarsland D, Larsen Jp, Cummins Jl, LAAKE K. Prevalence and clinical correlates of psychotic symptoms in Parkinson disease: a community-based study. Arch Neurol 1999; 56(5):595-601. [ Links ]
6. Goetz CG, Vogel C, Tanner CM, Stebbins GT. Early dopaminergic drug-induced hallucinations in parkinsonian patients. Neurology 1998; 51(3):811-4. [ Links ]
7. Wolters EC, Psychiatric complications in the treatment of Parkinson's disease. Adv Neurol 2001; 86: 385-93. [ Links ]
8. Wolters Ec, Francot Cmje. Mental dysfunctions in Parkinson's disease. Parkinsonism Related Disord 1998; 4107-112. [ Links ]
9. Karlsen KH, Larsen JP, Tandberg E, Maland JG. Quality of life measurements in patients with Parkinson's disease: A community-based study. Eur J Neurol 1998; 5(5):443-50. [ Links ]
10. Aarsland D, Larsen JP, Karlsen K, Lim NG, Tandberg E. Mental symptoms in Parkinson's disease are important contributors to caregiver distress. Int J Geriatr Psychiatry 1999;14(10):866-74. [ Links ]
11. Aarsland D, Larsen JP, Tandberg E, Laake K. Predictors of nursing home placement in Parkinson's disease: a population-based, prospective study. J Am Geriatr Soc 2000; 48(8):938-42. [ Links ]
12. Goetz CG, Stebbins GT. Risk factors for nursing home placement in advanced Parkinson's disease. Neurology 1993; 43(11):2227-9. [ Links ]
13. Everitt BJ, Robbins TW. Central cholinergic systems and cognition. Annu Rev Psychol 1997; 48:649-84. [ Links ]
14. Sarter M, Bruno JP. Cognitive functions of cortical acetylcholine: toward a unifying hypothesis. Brain Res Rev 1997; 23(1-2):28-46. [ Links ]
15. Dubois B, Pillon B. Cognitive deficits in Parkinson's disease. J Neurol 1997; 244(1):2-8. [ Links ]
16. Perry EK, Curtis M, Dick DJ. Cholinergic correlates of cognitive impairment in Parkinson's disease: comparisons with Alzheimer's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1985; 48(5):413-21. [ Links ]
17. Tiraboschi P, Hansen LA, Alford M. Cholinergic dysfunction in diseases with Lewy bodies. Neurology 2000;54(2):407-11. [ Links ]
18. Hirsch Ec, Graybiel Am, Duyckaerts C, Javoy-Agid F. Neuronal loss in the pedunculopontine tegmental nucleus in Parkinson disease and in progressive supranuclear palsy. Proc Natl Acad Sci USA 1987;84(16):5976-80. [ Links ]
19. Jellinger K. The pedunculopontine nucleus in Parkinson's disease, progressive supranuclear palsy and Alzheimer's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1988;51(4):540-3. [ Links ]
20. Zweig RM, Jankel WR, Hedreen JC, Mayeux R, Price DL. The pedunculopontine nucleus in Parkinson's disease. Ann Neurol 1989; 26(1):41-6. [ Links ]
21. Comella Cl, Tanner CM, Ristanovic Rk. Polysomnographic sleep measures in Parkinson's disease patients with treatment-induced hallucinations Ann Neurol 1993; 34(5):710-4. [ Links ]
22. Pappert Ej, Goetz Cg, Niederman Fg, Raman R, Leurgans S. Hallucinations, sleep fragmentation, and altered dream phenomena in Parkinson's disease. Mov Disord 1999; 14(1):117-21. [ Links ]
23. Arnulf I, Bonnet AM, Damier P. Hallucinations, REM sleep, and Parkinson's disease: a medical hypothesis. Neurology 2000; 55(2):281-8. [ Links ]
24. Svensson TH, Mathe JM, Andersson JL, Nomikos GG, Hildebrand BE, Marcus M. Mode of action of atypical neuroleptics in relation to the phencyclidine model of schizophrenia: role of 5-HT2 receptor and alpha 1-adrenoceptor antagonism (corrected). J Clin Psychopharmacol 1995; 15(1 Suppl 1):11-8. [ Links ]
25. De Smet Y, Ruberg M, Serdaru M, Dubois B, Lhermitte F, Agid . Confusion, dementia and anticholinergics in Parkinson's disease. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1982; 45(12):1161-4. [ Links ]
26. Haase Hj, Janssen Paj: The action of neuroleptic drugs: a psychiatric neurologic and pharmacological investigation 1965. [ Links ]
27. Seeman P, Atypical antipsychotics: mechanism of action. Can. J Psychiatry 2002; 47(1):27-38. [ Links ]
28. Friedman JH. Re: Atypical antipsychotics mechanisms of action. Can J. Psychiatry 2003;48(1):62-64. [ Links ]
29. Zoldan J, Friedberg G, Livneh M, Melamed E. Psychosis in advanced Parkinson's disease: treatment with ondansetron, a 5-HT3 receptor antagonist Neurology 1995;45(7):1305-8. [ Links ]
30. Mckeith I, Fairbairn A, Perry R, Thompson P, Perry E: Neuroleptic sensitivity in patients with senile dementia of Lewy body type. BMJ 1992; 305(6855):673-8. [ Links ]
31. Friedman JH, Wagner RL: Symptoms of neuroleptic malignant syndrome. Am J Psychiatry 1987;144(8):1105-6. [ Links ]
32. The Parkinson Study Group: Low-dose clozapine for the treatment of drug-induced psychosis in Parkinson's disease. N Engl J Med 1999;340(10):757-63. [ Links ]
33. The French Clozapine Parkinson Study Group: Clozapine in drug-induced psychosis in Parkinson's disease. Lancet 1999; 353(9169):2041-2. [ Links ]
34. Rudolf J, Grond M, Neveling M, Heiss Wd. Clozapine-induced agranulocytosis and thrombopenia in a patient with dopaminergic psychosis J Neural Transm 1997; 104(11-12):1305-11. [ Links ]
35. Klein C, Gordon J, Pollak L, Rabey JM. Clozapine in Parkinson's disease psychosis: 5-year follow-up review. Clin Neuropharmacol 2003; 26(1):8-11. [ Links ]
36. Menza MM, Palermo B, Mark M. Quetiapine as an alternative to clozapine in the treatment of dopamimetic psychosis in patients with Parkinson's disease. Ann Clin Psychiatry 1999;11(3):141-4. [ Links ]
37. Weiner WJ, Minagar A, Shulman LM. Quetiapine for l-dopa-induced psychosis in PD. Neurology 2000;54(7):1538. [ Links ]
38. Dewey Rb, Jr, O'suilleabhain PE. Treatment of drug-induced psychosis with quetiapine and clozapine in Parkinson's disease. Neurology 2000;55(11):1753-4. [ Links ]
39. Targum Sd, Abbott Jl. Efficacy of quetiapine in Parkinson's patients with psychosis J Clin Psychopharmacol 2000; 20(1):54-60. [ Links ]
40. Fernandez HH, Friedman JH, Jacques C, Rosenfeld M. Quetiapine for the treatment of drug-induced psychosis in Parkinson's disease. Mov Disord 1999;14(3):484-7. [ Links ]
41. Fernandez Hh, Lannon Mc, Friedman Jh, Abbott BP. Clozapine replacement by quetiapine for the treatment of drug-induced psychosis in Parkinson's disease Mov Disord 2000;15(3):579-81. [ Links ]
42. Wolters EC, Jansen EN, Tuynman-Qua HG, Bergmans Pl. Olanzapine in the treatment of dopaminomimetic psychosis in patients with Parkinson's disease Neurology 1996;47(4):1085-7. [ Links ]
43. Friedman J. Olanzapine in the treatment of dopaminomimetic psychosis in patients with Parkinson's disease Neurology 1998; 50(4):1195-6. [ Links ]
44. Graham JM, Sussman JD, Ford KS, Sagar HJ: Olanzapine in the treatment of hallucinosis in idiopathic Parkinson's disease: a cautionary note. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1998; 65(5):774-7. [ Links ]
45. Molho ES, Factor SA. Worsening of motor features of parkinsonism with olanzapine. Mov Disord. 1999;14(6):1014-6. [ Links ]
46. Ondo WG, Levy JK, Vuong KG, Hunter C, Jankovic J. Olanzapine treatment for dopaminergic-induced hallucinations. Mov Disord 2002;17(5):1031-5. [ Links ]
47. Breier A, Sutton VK, Feldman PD. Olanzapine in the treatment of dopamimetic-induced psychosis in patients with Parkinson's disease. Biol. Psychiatry 2002; 52(5):438-45. [ Links ]
48. Knable MB, Heinz A, Raedler T, Weinberger Dr. Extrapyramidal side effects with risperidone and haloperidol at comparable D2 receptor occupancy levels. Psychiatry Res 1997;75(2):91-101. [ Links ]
49. Leopold NA. Risperidone treatment of drug-related psychosis in patients with parkinsonism. Mov Disord 2000;15(2):301-4. [ Links ]
50. Mohr E, Mendis T, Hildebrand K, DE Deyn PP. Risperidone in the treatment of dopamine-induced psychosis in Parkinson's disease: an open pilot trial. Mov Disord. 2000;15(6):1230-7. [ Links ]
51. Workman Rh, Jr, Orengo CA, Bakey AA, Molinari VA, Kunik ME. The use of risperidone for psychosis and agitation in demented patients with Parkinson's disease. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1997;9(4):594-597. [ Links ]
52. Ellis T, Cudkowicz Me, Sexton Pm, Growdon Jh. Clozapine and risperidone treatment of psychosis in Parkinson's disease. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2000;12(3):364-9. [ Links ]
53. Rich SS, Friedman JH, Ott Br. Risperidone versus clozapine in the treatment of psychosis in six patients with Parkinson's disease and other akinetic-rigid syndromes. J Clin Psychiatry 1995; 56(12):556-9. [ Links ]
54. Ford B, Lynch T, Greene P. Risperidone in Parkinson's disease. Lancet 1994;344(8923):681. [ Links ]
55. Allen RI, Walker Z, D'ath PJ, Katona Cl. Risperidone for psychotic and behavioural symptoms in Lewy body dementia. Lancet 1995;346(8968):185. [ Links ]
56. Mckeith Ig, Ballard Cg, Harrison Rw. Neuroleptic sensitivity to risperidone in Lewy body dementia. Lancet 1995; 346(8976):699. [ Links ]
57. Cummings JL, Cyrus PA, Bieber F, Mas J, Orazem J, Gulanski B. Metrifonate treatment of the cognitive deficits of Alzheimer'sdisease. Metrifonate Study Group Neurology 1998; 50(5):1214-21. [ Links ]
58. Rogers Sl, Farlow Mr, Doody RS, Mohs R, Friedhoff Lt: A 24week, double-blind, placebo-controlled trial of donepezil in patients with Alzheimer's disease. Donepezil Study Group. Neurology 1998; 50(1):136-45. [ Links ]
59. Perry EK, Irving D, Kerwin JM. Cholinergic transmitter and neurotrophic activities in Lewy body dementia: similarity to Parkinson's and distinction from Alzheimer disease. Alzheimer Dis Assoc Disord 1993;7(2):69-79. [ Links ]
60. Aarsland D, Bronnick K, Karlsen K. Donepezil for dementia with Lewy bodies: a case study Int J Geriatr Psychiatry 1999; 14(1):69-72. [ Links ]
61. Fergusson E, Howard R. Donepezil for the treatment of psychosis in dementia with Lewy bodies. Int J Geriatr Psychiatry 2000;15(3):280-1. [ Links ]
62. Shea C, Macknight C, Rockwood K. Donepezil for treatment of dementia with Lewy bodies: a case series of nine patients. Int Psychogeriatr 1998;10(3):229-38. [ Links ]
63. Bergman J, Lerner V. Successful use of donepezil for the treatment of psychotic symptoms in patients with Parkinson's disease. Clin Neuropharmacol 2002;25(2):107-10. [ Links ]
64. Fabbrini G, Barbanti P, Aurilia C, Pauletti C, Lenzi Gl, Meco G. Donepezil in the treatment of hallucinations and delusions in Parkinson's disease Neurol Sci 2002;23(1):41-3. [ Links ]
65. Mckeith Ig, Grace Jb, Walker Z. Rivastigmine in the treatment of dementia with Lewy bodies: preliminary findings from an open trial. Int J Geriatr Psychiatry 2000;15(5):387-392. [ Links ]
66. Hutchinson M, Fazzini E. Cholinesterase inhibition in Parkinson's disease J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996; 61(3):324-5. [ Links ]
67. Grace J, Daniel S, Stevens T. Long-Term use of rivastigmine in patients with dementia with Lewy bodies: an open-label trial. Int Psychogeriatr 2001;13(2):199-205. [ Links ]
68. Mckeith I, Del Ser T, Spano P. Efficacy of rivastigmine in dementia with Lewy bodies: a randomised, double-blind, placebo-controlled international study. Lancet 2000; 356(9247):2031-6. [ Links ]
69. Reading PJ, Luce AK, Mckeith IG. Rivastigmine in the treatment of parkinsonian psychosis and cognitive impairment: preliminary findings from an open trial. Mov Disord 2001;16(6):1171-4. [ Links ] ]]>