Factores que modifican el efecto antidepresivo de los estrógenos: evidencia preclínica

Factors that affect the antidepressant-like effect of estrogens: preclinical evidence

Erika Estrada-Camarena¹

¹ Laboratorio de Neuropsicofarmacología, Dirección de Neurociencias. INPRFM.

Correspondencia:
Dra. Erika Estrada-Camarena.
Laboratorio de Neuropsicofarmacología, Dirección de Neurociencias.
Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz.
Calz. México-Xochimilco 101, San Lorenzo Huipulco,
Tlalpan, 14370, México, DF. Tel: 4160-5053.
E.mail: estrada@imp.edu.mx

Perimenopause is a transition period between regular menstruation cycles to menopause. During this period important hormonal changes occur in women; for example, estrogen levels oscillations, increases in follicular stimulating and luteinizing hormone levels. These hormonal changes have been associated to the increase in vulnerability to develop psychiatric disorders such as depression in some women.

An alternative treatment for depressive states associated to perimenopause is estrogen replacement therapy (ERT); however, controversial results about its effect to treat depression restrict its use. Some factors that may contribute to explain observed discrepancies among clinical studies are age of patients, their endocrine status, estrogens type used in the ERT as well as treatment duration. However, systematic clinical studies are scarce, thus the use of animal models to evaluate the possible contribution of each one of these factors is relevant.

The present review analyzed the contribution of different estrogens type, dose, treatment duration, age of animals and the relation between post-OVX time and that of ERT initiation using the FST as the animal model to screen the effect of antidepressant drugs.

Results suggest that OVX increased the vulnerability to develop a depressive-like behavior; the closer to surgery, the greater susceptibility occurs, as happens in clinical studies. In relation to estrogens type and dose, lower doses were more effective to reduce depression-like behaviors than supraphysiological ones and estrogen type was important to adjust this factor. The time to start the ERT should be closer to OVX in order to obtain an effect on the FST and duration of restitution depended on the estrogen used. Finally, the age of animals was also a limiting factor for the antidepressant-like effect of estrogens.

Key words: Antidepressant, forced swimming test, post-menopause, menopause, age, estrogens.

RESUMEN

A nivel mundial la prevalencia de los trastornos depresivos ha aumentado, encontrándose un mayor número de casos en individuos del género femenino. En particular se sabe que en la mujer la ocurrencia de episodios depresivos varía a lo largo del ciclo reproductivo, observándose picos en aquellos periodos en los que se presentan cambios hormonales importantes como ocurre durante la perimenopausia, periodo que antecede a la menopausia. De hecho se reporta que en la perimenopausia aumenta la vulnerabilidad para desarrollar trastornos afectivos en mujeres vulnerables.

Una de las alternativas de tratamiento para la depresión asociada a los cambios hormonales que se presentan durante ese periodo es la terapia de reemplazo hormonal con estrógenos (TRE), sin embargo su uso ha dado resultados contradictorios y, hasta el momento, no se ha alcanzado un consenso. Diversos factores podrían explicar las discrepancias encontradas en los trabajos clínicos, entre ellos el tipo de estrógeno, la dosis utilizada, la duración del tratamiento, el estado endocrino de las mujeres incluidas en los estudios y la edad de las mismas.

En este trabajo se revisa el efecto del 17 β-estradiol, el 17 a-etinil-estradiol, el raloxifeno, el tamoxifeno y el dietil-estilbestrol. Además se discute la importancia del tipo de compuesto estrogénico utilizado, la dosis y el tiempo de administración de cada uno de los compuestos, así como la edad y el periodo posterior a la OVX.

Palabras clave: Antidepresivo, nado forzado, post-menopausia, menopausia, edad, estrógenos.

DEPRESIÓN Y PERIMENOPAUSIA

La Organización Mundial de la Salud define a la menopausia como el periodo de amenorrea (de al menos 12 meses) posterior a la última menstruación debido a la pérdida de la actividad folicular ovárica.^1,2 Existe un periodo que precede a la menopausia, denominado perimenopausia, cuya duración va de dos a ocho años antes y al menos un año después de la última menstruación.^1,2 Durante este periodo se pueden detectar cambios endocrinos importantes como el aumento de las hormonas folículo estimulante (FSH) y luteinizante (LH), variabilidad en los niveles de estrógenos y ciclos anovulato-rios.¹ Después de un año de amenorrea (post-menopausia) la mujer presenta un perfil hormonal que se caracteriza por niveles plasmáticos bajos de estrógenos y progestinas y altos niveles de FSH y LH.^3,4 Además se ha descrito la presencia de síntomas vasomotores como los "bochornos", el insomnio crónico y los trastornos afectivos como la depresión.^4,5

Diversos reportes proponen que la perimenopausia es un periodo crítico en el que las mujeres son vulnerables para desarrollar algún trastorno afectivo, ya sea por vez primera o bien episodios repetidos de un primer evento.^6-9 De hecho, los estudios epidemiológicos muestran que el riesgo de padecer algún trastorno depresivo es mayor en aquellas mujeres que tienen historia de depresión asociada al periodo premenstrual y al periodo post-parto.^2,6 Por ejemplo, estudios clínicos muestran que mujeres con una historia de cuadros depresivos tienen niveles plasmáticos elevados de FSH y bajos niveles de estradiol, lo que conduce a los autores a sugerir que la depresión que se observa en esta población durante el periodo perimenopáusico podría estar asociada a la disminución de la actividad ovárica.¹⁰ Asimismo, en un estudio realizado en mujeres sin antecedentes de depresión se encontró una fuerte asociación entre los síntomas de depresión con niveles plasmáticos elevados de FSH y LH y la variabilidad en los niveles de estrógenos.¹¹ Más aún, Rajewska y Rybakowski¹² sugieren que la intensidad de los síntomas depresivos y los síntomas vasomotores de la perimenopausia podrían asociarse a los altos niveles plasmáticos de FSH. Por lo anterior se propone a la perimenopausia como un periodo en el que la mujer podría ser más vulnerable para desarrollar cuadros depresivos.^6-8

TRATAMIENTO DE LA DEPRESIÓN ASOCIADA A LA PERIMENOPAUSIA

El tratamiento para la depresión asociada a la perimenopausia incluye inhibidores de la recaptura de serotonina como la fluoxetina, la sertralina, el escitalopram, los inhibidores mixtos de la recaptura de serotonina y catecolaminas como la venlafaxina y la duloxetina; antidepresivos tricíclicos y de nueva generación como la mirtazapina,^2,13 los cuales pueden o no ser combinados con tratamientos hormonales con estrógenos.^2,6 Más aún, se ha sugerido que la sola terapia de restitución hormonal con estrógenos (TRE) es una alternativa de tratamiento para la depresión asociada a la menopausia,⁹ sin embargo los resultados son controvertidos ya que lo mismo se reporta la reducción de los síntomas depresivos o incluso la remisión total, que la carencia de efecto (revisado en López-Rubacalva et al. 2012, en prensa*). Al revisar los reportes de los estudios clínicos son notables las diferencias metodológicas que existen entre ellos, entre las que se encuentran el tipo de estrógeno utilizado (etinil-estradiol, estrógenos conjugados, 17 β-estradiol, entre otros), a las dosis y duración del tratamiento (uno a seis meses); la edad (de 35 hasta 66 años) y condición endocrina de las mujeres (perimenospaúsicas versus post-menopáusicas), con menopausia natural o quirúrgica; con o sin diagnóstico de depresión; y si la TRE es combinada o no con antidepresivos^14-20 entre otros. Es posible que estos factores, ya sea por separado o combinados, contribuyan a explicar el porqué se han observado resultados tan diversos. En nuestro grupo de trabajo nos ha interesado revisar la contribución de cada uno de estos factores en el efecto tipo antidepresivo de los estrógenos en modelos preclínicos, por lo que en la presente revisión se analiza evidencia obtenida a partir de modelos animales.

UN MODELO ANIMAL DE MENOPAUSIA

Los roedores presentan ciclos ováricos de cuatro a cinco días y en cada ciclo se pueden distinguir cuatro fases: el diestro, el proestro, el estro y el metaestro, y en cada una de ellas se pueden detectar cambios en los niveles plasmáticos de estrógenos y progesterona, encontrándose los niveles más altos durante el proestro y los más bajos en el diestro.²¹ Al acercarse el envejecimiento reproductivo, alrededor de los 9-15 meses de edad, se inicia una etapa denominada estropausia,²² que se caracteriza por ciclos irregulares y niveles plasmáticos elevados de estradiol, lo que conduce a los animales a "estacionarse" en la etapa de estro durante un periodo largo.^23,24 Después entran en un periodo llamado diestro constante en el que los niveles de hormonas disminuyen definitivamente.^21,25 Considerando estos antecedentes y desde el punto de vista endocrino es evidente que la estropausia no es análoga a la menopausia y por lo tanto es necesario eliminar la secreción de estrógenos y progestinas mediante la remoción de los ovarios para tener una condición semejante a lo que ocurre en la menopausia. Una estrategia utilizada con frecuencia para reducir los niveles plasmáticos de estrógenos es la ovariectomía (OVX). De hecho diversas evidencias muestran que la OVX induce, además de la disminución de estrógenos y progestinas, un aumento de los niveles de FSH y LH,²⁶ un aumento en la temperatura corporal de la rata que es un equivalente de las alteraciones vasomotoras observadas en las mujeres perimenopáusicas ("bochornos"),^27,28 osteoporosis^29,30 y un aumento en la ansiedad experimental.^31,32 Por lo tanto, la OVX es un modelo que simula algunos aspectos de la menopausia.

UN MODELO ANIMAL PARA EL ESTUDIO DEL EFECTO DE FÁRMACOS ANTIDEPRESIVOS

Una herramienta para evaluar el efecto de los fármacos con potencia antidepresiva es la prueba de nado forzado (FST, por sus siglas en inglés). La FST es un modelo de estrés agudo en el que se fuerza a un roedor a nadar durante 15 minutos en un cilindro con agua a una temperatura de 23-25 °C.³³ Inicialmente, el animal realiza movimientos vigorosos para escapar de la situación que enfrenta y minutos mas tarde muestra la conducta de inmovilidad (flotación o movimientos mínimos para mantenerse a flote).^33-35 Esta conducta es considerada un reflejo de la desesperanza que el animal adquiere al percatarse de que la situación que enfrenta carece de solución³³ y es reducida por fármacos antidepresivos y por terapias antidepresivas no farmacológicas.^33,34 Se considera que la FST reúne al menos dos de los criterios de validez útiles para ser utilizada como modelo animal en psicofarmacología: el criterio de validez predictiva, que expone que las manipulaciones que modifican la patología en el humano también deben hacerlo en el modelo animal, por ejemplo los tratamientos antidepresivos que disminuyen los síntomas de la depresión en el humano y la conducta de inmovilidad en el roedor; y el criterio de validez de apariencia que asume que el modelo debe representar un síntoma (signo en los animales) del trastorno a modelar.³⁶ Así tenemos que la conducta de inmovilidad al ser análoga a la desesperanza, cubre el criterio de apariencia; y esta conducta, al ser disminuida por el tratamiento con antidepresivos, cumple con el criterio de validez predictiva.

Tomando a la OVX para inducir una condición similar a la menopausia y al FST para evaluar el posible efecto antidepresivo de los estrógenos, analizamos la importancia de los siguientes factores: tipo de estrógenos, dosis, duración del tratamiento, periodo de inicio de la TRE con relación al tiempo post-OVX y la edad.

IMPORTANCIA DEL TIPO DE COMPUESTO ESTROGÉNICO

Diversos grupos evaluaron el efecto tipo antidepresivo de los estrógenos utilizando diferentes modelos animales. En la mayoría de los estudios se utiliza el 17 β-estradiol (E2), con menor frecuencia el benzoato de estradiol y el valerato de estradiol.^28,37-42 En dos trabajos se evaluó el efecto de los fitoestrógenos (isoflavonas como la genisteína, lignanos y cumestanos como el cumestrol)^43,44 y en un estudio se evaluó el extracto de granada, el cual contiene diversos compuestos con actividad estrogénica como estradiol, estrona, estriol, cumestrol y genisteína.⁴⁵ Asimismo se han evaluado agonistas específicos de los receptores a estrógenos de tipo a, β y al agonista del receptor membranal GPR30.^44,46 En estos trabajos se encontraron resultados contradictorios reportándose un efecto tipo antidepresivo, pro-depresivo o bien, que carecen de efecto.⁴⁷

Existen reportes que señalan que la presencia del grupo etinilo le confiere al EE2 la posibilidad de metabolizarse lentamente⁴⁹ y que esto contribuye a que su eliminación se retrase y sea más potente; sin embargo el hecho de que el efecto de este compuesto se pierda primero que el del E2 sugiere que debe haber mecanismos más complejos que los solos aspectos farmacocinéticos que explican su efecto tipo antidepresivo.

Otra posible explicación para las diferencias observadas entre el E2 y el EE2 podría basarse en la activación de los receptores a estrógenos (ER). En este sentido se ha propuesto al ER tipo β (ERβ) como el principal regulador del efecto tipo antidepresivo de los estrógenos,^44,50 sin embargo el EE2 posee mayor afinidad por el ERα que el ERβ (0.06nM vs. 2.1nM).^51,52 Otra alternativa que podría contribuir a explicar las diferencias observadas entre el E2 y el EE2 es su acción sobre la regulación de las monoaminas. En este sentido el perfil conductual que inducen ambos esteroides en la FST difiere, ya que el E2 activa al sistema serotonérgico, reflejado en el aumento de la conducta de nado, mientras que el EE2 activa al sistema catecolaminérgico y al 5-HT, lo que se refleja en el aumento de las conductas de nado y escalamiento (figura 1). El efecto dual del EE2 sobre ambos sistemas de neurotransmisión podría explicar, en parte, las diferencias observadas en el efecto tipo antidepresivo.³⁹

Estos resultados resaltan la importancia de considerar el tipo de compuesto estrogénico y la dosis utilizada en la TRE.

IMPORTANCIA DE LA DURACIÓN DEL TRATAMIENTO

Otro de los factores que resulta de interés evaluar es la duración del tratamiento con estrógenos, ya que los estudios clínicos discrepan en periodos que van de uno a seis meses. Asimismo, en estudios preclínicos es posible notar diferencias en los esquemas de administración. Por ejemplo se ha evaluado el efecto de una administración y tratamientos de dos, siete y 14 días.^28,39,41,53 Por lo anterior se comparó el efecto de una dosis versus siete administraciones de E2, raloxifeno y tamoxifeno sobre la conducta de inmovilidad en la FST. Se encontró que el E2 reduce la conducta de inmovilidad con ambos esquemas de tratamiento, el raloxifeno sólo es efectivo para reducir la inmovilidad después de siete días y el tamoxifeno es inefectivo en ambos esquemas de tratamiento.⁴⁷ Los resultados indican que es importante la duración del tratamiento para cada uno de los compuestos con actividad estrogénica, lo cual podría estar relacionado con la activación de diferentes mecanismos de acción. Por ejemplo, en el efecto tipo antidepresivo del E2 podrían participar, por un lado la activación de receptores de membrana (efecto de una sola dosis) y, por otro lado, la activación de receptores intracelulares clásicos que conducirían a la síntesis de proteínas (tratamiento crónico); mientras que el raloxifeno parece requerir de un mecanismo de acción que posiblemente involucre la síntesis de proteínas. De hecho, se ha asociado al tratamiento crónico con E2 y raloxifeno el aumento en la expresión del RNAm y de la proteína de receptores 5-HT de tipo 1A y 2A en áreas cerebrales involucradas en el mecanismo de acción de los tratamientos antidepresivos.^54,55 En contraste, el tamoxifeno no tiene efecto sobre el modelo conductual y carece de efecto sobre los receptores serotonérgicos.⁵⁵

Podría considerarse entonces que dependiendo del estrógeno utilizado se pueden activar uno de dos mecanismos de acción: uno, que requiere de la activación de receptores a estrógenos intracelulares que desencadenan mecanismos genómicos que requieren de la síntesis de proteínas específicas entre las que se podrían considerar receptores a serotonina, entre otros;^54,55 y otro mecanismo que explicaría los efectos rápidos y que estaría mediado por la activación de receptores membranales como el receptor a estrógenos GPR30⁴⁶ o los receptores a monoaminas como el 5-H1A.⁵⁶ La activación de estos receptores podría modular cascadas de señalización intracelular que participan en la regulación de la respuesta antidepresiva como la vía del AMPc y MAP cinasas, entre otras.⁴⁷ No se excluye la posibilidad de que ambos mecanismos se activen y actúen de manera complementaria para promover un efecto tipo antidepresivo.

IMPORTANCIA DEL PERIODO DE INICIO DE LA TRE EN RELACIÓN AL PERIODO POST-OVX

En los modelos animales este punto ha sido poco explorado por lo que se evaluó el efecto del E2 y del EE2 en animales que fueron OVX a los tres meses de edad y probados conductualmente después de una, tres, 12 o 20 semanas posteriores a la pérdida de estrógenos. Como se muestra en la figura 2, los animales respondieron al efecto tipo antidepresivo del E2 y EE2 a la primera y tercera semanas de tratamiento.⁵⁹ Sin embargo, a las 12 semanas post-OVX el único tratamiento efectivo para reducir la conducta de inmovilidad fue el EE2 a la dosis de 10μg/kg, dosis que en animales jóvenes ya no tiene efecto. A las 20 semanas post-OVX ambos estrógenos carecieron de efecto.

Una posible explicación a la pérdida del efecto tipo antidepresivo de los estrógenos se basa en el hecho de que la OVX provoca la disminución de la expresión de los ERα y ERβ en la corteza y el hipocampo de la rata tres semanas después de la cirugía.⁶⁰ Este efecto permanece por al menos 12 semanas.⁶¹ Estas áreas cerebrales son el blanco de diversos tratamientos antidepresivos, incluyendo a los estrógenos^62-64 por lo que si el ERβ es un receptor necesario para que se establezca el efecto tipo antidepresivo de los estrógenos, la falta de ERβ contribuiría a explicar la pérdida del efecto.

Estos resultados son similares a los hallazgos clínicos^7,57 y sugiere que la TRE debe iniciarse durante, o en un periodo muy cercano, al inicio de la perimenopausia y no en la post-menopausia, cuando posiblemente el organismo ya se adaptó a la supresión hormonal y probablemente existan cambios en la sensibilidad de los receptores cuya actividad es modulada por las hormonas ováricas.

IMPORTANCIA DE LA EDAD

No menos importante es el factor edad, dado que cuando más temprano se presente la menopausia, ya sea natural o quirúrgica, mayor es la vulnerabilidad para desarrollar algún trastorno neuropsiquiátrico.^7,8 Así se reporta que aquellas mujeres que son sometidas a ooforectomía y/o histerectomía en el periodo premenopáusico (35 y 45 años) son más susceptibles a desarrollar algún trastorno de ansiedad y/o depresión en comparación a aquellas que llegan a la menopausia de manera natural alrededor de los 40-45 años.^7,8 En modelos animales para el estudio de la depresión este factor no ha sido considerado, pero en un modelo para evaluar el deterioro cognitivo en la ejecución de una prueba de memoria espacial en la rata, los autores comparan animales OVX contra sujetos a los que se les induce la pérdida de la función ovárica con el fármaco diepóxido 4-vinil-ciclohexano.⁶⁵ De este modo reportan que el inicio de la transición a la menopausia (inducida por el fármaco) antes de la cirugía podría disminuir el efecto de la OVX sobre el deterioro cognitivo.⁶⁵ Esto es similar a lo reportado en las mujeres y pone de manifiesto la importancia de considerar el efecto de la OVX para inducir la pérdida de la función ovárica versus la menopausia natural.

Más aún, hay evidencia preclínica que muestra diferencias importantes en la respuesta a la TRE en relación a la edad de los sujetos experimentales. En este sentido, en animales jóvenes el deterioro cognitivo inducido por la OVX es revertido por la TRE, en marcado contraste con las hembras añosas en las que ni la OVX ni la TRE modifican el desempeño conductual en la prueba de memoria espacial.⁶⁶ Esta información podría contribuir a explicar los datos provenientes de reportes clínicos en los que se muestran resultados contradictorios en torno al efecto de la TRE, ya que en estos estudios se pueden encontrar variaciones en la edad de las pacientes que van desde 35 hasta 65 años y no se separan aquellas con menopausia inducida por cirugía de las que presentaron menopausia natural.

Con el fin de analizar la importancia de la edad a la que se induce la menopausia en el efecto tipo antidepresivo del E2, se ovariectomizaron ratas de tres, 12 y 15 meses de edad y tres semanas posteriores a la cirugía se evaluó el efecto de diferentes dosis de E2 en la FST. El grupo de tres meses de edad corresponde a hembras jóvenes, el de 12 meses a animales de mediana edad que recién entraron a la peries-tropausia y el grupo de 15 meses corresponde al grupo de animales en estropausia. Cabe señalar que mientras en la estropausia los animales dejan de ciclar para establecerse en el periodo de estro (niveles elevados de estrógenos) durante varios meses, en la periestropausia los animales presentan ciclos irregulares asociados a la disminución de gestaciones exitosas así como a la disminución en el número de crías por camada.^32,67 Por lo anterior podemos considerar que las hembras de tres, 12 y 15 meses presentan diferentes condiciones endocrinas. Como puede observarse en la figura 3, la conducta de inmovilidad aumenta de manera significativa con la edad de los animales, lo que coincide con datos de la bibliografía (Recamier-Carballo, en prensa**).⁶⁸ Asimismo es posible observar que el efecto tipo antidepresivo del E2 se pierde conforme aumenta la edad de los animales, ya que en hembras OVX a los 12 meses se requieren de dosis mayores de E2, mientras que en las hembras de 15 meses ninguna de las dosis evaluadas reduce la conducta de inmovilidad. Podría argumentarse que en estos animales se requiere de un tratamiento crónico para observar el efecto tipo antidepresivo del E2, sin embargo en un estudio realizado en ratas después de cinco meses de OVX, la TRE crónica carece de efecto.⁶⁹ Estos resultados sugieren que además del periodo post-OVX también es importante el proceso de envejecimiento, ya que éste genera condiciones endocrinas que, por un lado, generan vulnerabilidad al estrés (aumento de la conducta de inmovilidad) y, por otro, contribuyen a disminuir el efecto tipo antidepresivo del E2. Es importante señalar que hace poco tiempo cobró interés el estudio de la neurobiología de los trastornos psiquiátricos en el envejecimiento por lo que existe poca información sobre el papel de las hormonas en su regulación. Por lo anterior es necesario generar líneas de investigación que nos permitan profundizar en los mecanismos que regulan la aparición de la depresión y su tratamiento durante el envejecimiento.

La supresión de la secreción de estrógenos por la OVX aumenta la vulnerabilidad para desarrollar conductas tipo depresivo en la FST. Sin embargo este aumento se restringe a un periodo cercano a la cirugía (tres semanas).

El efecto de los estrógenos es bifásico pues dosis menores reducen la inmovilidad. Además la dosis dependerá del tipo de estrógeno. Las diferencias en su efecto podrían estar relacionadas con el hecho de que estos compuestos tienen diferentes mecanismos de acción.

El efecto antidepresivo de los estrógenos es dependiente del periodo perimenopáusico en el que se inicie la TRE.

Aunque la evidencia que se presenta en esta revisión proviene de estudios básicos es factible que estos factores contribuyan a explicar las diferencias observadas en estudios clínicos.

AGRADECIMIENTOS

La autora agradece el apoyo de los doctores Carolina López Rubalcava y Alonso Fernández-Guasti por las sugerencias hechas a la línea de investigación, a la Maestra Nelly Vega-Rivera, a la MVZ Silvia Mejía Mauries y al ingeniero Sergio Márquez por la ejecución de los experimentos. El presente proyecto fue financiado parcialmente por el INPRFM (NC-103380.0).

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NOTAS

** Recamier-Carballo S, Estrada-Camarena E, Reyes-Serrano R, Fernández-Guasti A. Synergistic effect of estradiol and fluoxetine in young adult and middle-aged female rats in two models of experimental depression, Behavioral Brain Research, en prensa.