Procesamiento central del dolor neuropático: una aproximación integrativa

Central processing of neuropathic pain: an integrative approach

Ulises Coffeen,¹ Karina Simón,¹ Francisco Mercado,¹ Angélica Almanza,¹ Lucía Magis,¹ Orlando Jaimes,¹ Bernardo Contreras,¹ Francisco Pellicer¹

¹ Laboratorio de Neurofisiología Integrativa, Dirección de Investigaciones en Neurociencias, Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz.

Correspondencia:
Dr. Francisco Pellicer.
Departamento de Neurofisiología Integrativa.
Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz.
Calz. México-Xochimilco 101, San Lorenzo Huipulco,
Tlalpan, 14370, México, DF. Tel: (55) 4160-5105.
E-mail: pellicer@imp.edu.mx

SUMMARY

The pain matrix is constituted by the ventral tegmental area (VTA), anterior cingulate cortex (ACC), and insular cortex, among others. VTA is a predominantly dopaminergic area and has projections to ACC and the insular cortex. Stimulation of this region can reduce nociception, whereas its lesion has the opposite effect.

In the ACC, it has been studied how excitatory aminoacids, such as glutamate, increase nociception while inhibitory ones decrease it. Moreover, this cortex is associated with mechanisms of pain memory. In this sense, we have seen that blocking cholinergic receptors diminishes the acquisition of pain-related memories. Nociceptive stimuli increase the expression of inhibitory muscarinic M2 receptors.

In relation with insular cortex, the focus of study has been on the dopaminergic system. We have found that blocking dopaminergic D₂ receptors significantly reduces neuropathic nociception. In response to an inflammatory process there is a decrease in the extracellular levels of dopamine and in the expression of mRNA for excitatory dopamine D₁ receptors, while there is an increase in mRNA expression for inhibitory D₂ receptors.

Despite current progress in this research area, more studies are needed in order to integrate the relationship among the different neurotransmission systems. This will contribute to the proposal of novel therapeutic alternatives to the conventional treatments for pain.

Key words: Pain, nociception, insular cortex, anterior cingulate cortex, ventral tegmental area.

RESUMEN

El término "matriz del dolor" se refiriere a todas las estructuras y vías del Sistema Nervioso Central relacionadas con la integración del dolor. Nuestro grupo estudia desde hace varios años los principales mecanismos involucrados en el desarrollo del dolor a largo plazo. Nos hemos enfocado en el estudio de diferentes núcleos y vías cortico-límbicas que están relacionadas con la parte afectiva-cognitiva, así como en la memoria de los procesos dolorosos. Dentro de estos núcleos se encuentra el área tegmental ventral (ATV), la corteza anterior del cíngulo (CAC) y la corteza insular. El ATV es una estructura principalmente dopaminérgica con proyecciones a la CAC y a la corteza insular. Como se verá más adelante, estimular este núcleo disminuye la nocicepción, mientras que el lesionarlo, la aumenta. En la CAC se ha estudiado cómo aminoácidos excitadores como el glutamato aumentan la nocicepción y cómo, por el contrario, los aminoácidos inhibitorios como la taurina, la disminuyen. Además esta corteza está relacionada con mecanismos de memoria dolorosa. Hemos visto que el bloqueo de receptores colinérgicos disminuye la adquisición de la memoria relacionada al dolor. Además, un estímulo nociceptivo aumenta la expresión de los receptores muscarínicos inhibitorios M2.

En el caso de la corteza insular, se ha estudiado principalmente el papel del sistema dopaminérgico. Hemos encontrado que el bloqueo de receptores dopaminérgicos D₂ disminuye de manera significativa la nocicepción neuropática. Encontramos también que los niveles extracelulares de dopamina en esta región disminuyen a consecuencia de un proceso inflamatorio, además de que disminuye la expresión del RNAm de los receptores excitadores D₁ y aumenta la de los receptores inhibidores D₂. A pesar del avance que se ha obtenido en esta área de investigación, se necesitan más estudios para integrar la relación entre los diferentes sistemas de neurotransmisión y poder proponer alternativas a los tratamientos convencionales para las diferentes patologías que cursan con una experiencia dolorosa.

INTRODUCCIÓN

En los últimos años se ha acuñado el término "matriz del dolor" para referirse a todas las estructuras y vías del Sistema Nervioso Central (SNC) relacionadas con la integración del dolor. Esta matriz está formada por los receptores periféricos que codifican el daño, la médula espinal, el tálamo, la amígdala, el área tegmental ventral (ATV), la sustancia gris periacueductal, los ganglios basales y las cortezas: cerebelar, insular, parietal posterior, prefrontal, del cíngulo anterior, motor suplementaria y somatosensorial primaria y secundaria.¹

Dentro de esta matriz del dolor operan varios sistemas de neurotransmisión. En este sentido, neurotransmisores como los péptidos opioides, la dopamina, la acetilcolina y aminoácidos como el glutamato o la glicina, modulan la génesis, desarrollo y percepción del dolor a nivel central. Dicha modulación es diferencial de acuerdo no sólo al sistema de neurotransmisión sino también a la vía y locus en el cual esté ejerciendo su función.¹

Nuestro grupo de investigación se ha enfocado en estudiar parte de esta red compleja de neurotransmisores y núcleos corticales que integran la experiencia dolorosa. En el presente artículo mencionaremos los principales avances que se han obtenido a la fecha en esta área. En particular nos enfocaremos en tres de las principales regiones corticolím-bicas que forman parte de la matriz del dolor, y que además están implicadas directamente con los mecanismos de dolor a largo plazo, el ATV, la corteza anterior del cíngulo (CAC) y la corteza insular.

ÁREA TEGMENTAL VENTRAL

Uno de los sistemas supraespinales que claramente juega un papel en la modulación de la entrada nociceptiva es el sistema dopaminérgico. El núcleo dopaminérgico que proyecta de manera importante a varios núcleos de la matriz del dolor, es el ATV (área A10 dopaminérgica). Este núcleo proyecta de manera monosináptica al tálamo anterior y medial, al hipocampo, amígdala, núcleo accumbens y a las cortezas del cíngulo anterior e insular.²

Dentro de las primeras evidencias que implican al ATV en la modulación del dolor se encuentra la dada por Albe-Fessard et al. (1984), donde se probó el efecto analgésico de la auto-estimulación del ATV en ratas desaferentadas.³ Esta estructura participa en varios circuitos neuronales que están relacionados con la analgesia inducida por estimulación eléctrica,^4,5 el estrés,⁶ la morfina⁷ y la electroacupuntura.⁸ Además, se ha sugerido que el ATV participa en la llamada analgesia disociativa⁹ en la cual se ha perdido el componente afectivo desagradable del dolor.

También hay evidencia de que lesiones neuroquímicas del ATV, inducidas por 6-hydroxy-dopamina, aumentan las respuestas nociceptivas. Los modelos de dolor subagudos y crónicos (neurectomía y la inyección de formaldehido o carragenina) presentan cambios en sus respuestas antialgésicas, mientras que con los modelos de dolor agudo no alteran de forma significativa los reflejos antialgésicos obtenidos con las pruebas de sacudida de la cola y el de flexión antialésico por estimulación térmica (tail-flick y plantar test).^7,10 Esto evidencia el papel que juegan los núcleos supra espinales en la respuesta del dolor de largo plazo.

Un hecho anatómico relevante es que la ATV proyecta de manera monosináptica a dos de las principales estructuras córtico-límbicas que pertenecen a la matriz del dolor, la corteza anterior del cíngulo y la corteza insular. Como se verá a continuación, existe evidencia de cómo la dopamina y otros sistemas de neurotransmisión modulan los procesos nociceptivos.¹³

CORTEZA ANTERIOR DEL CÍNGULO

La relación entre la corteza anterior del cíngulo y el procesamiento de las emociones lo estableció Papez por primera vez en la década de 1930.¹⁴ Recientemente Vogt ha propuesto una emblemática dicotomía en relación con la circunvolución del cíngulo.^15,16 Por una parte el cíngulo caudal está relacionado con funciones visioespaciales y de memoria. La parte rostral del cíngulo está relacionada en la ejecución de funciones asociadas con la esfera afectiva particularmente con la parte del desagrado. El sistema límbico rostral está constituido por estructuras como la amígdala y el septum, las cortezas órbitofrontal, del cíngulo anterior y la corteza insular, el estriado ventral incluyendo el núcleo accumbens. Muchas de estas estructuras, como se ha mencionado anterioremente, conforman la llamada matriz del dolor.⁵

En el siglo pasado se reportó que pacientes con dolor refractario al tratamiento farmacológico presentaban alivio después de una cingulotomía. De manera interesante se encontró que la lesión quirúrgica del cíngulo no modificaba la sensación dolorosa, pero sí la percepción desagradable que la acompaña.¹⁷

La CAC recibe proyecciones de los núcleos anteromedial¹⁸ y medialdorsal (AM y MD)¹⁹ del tálamo, a través del haz medial del cerebro anterior o haz del cíngulo y la ramaanterior de la cápsula interna.²⁰ Diversos estudios electrofisiológicos han mostrado evidencia de que existen neuronas nociceptivas dentro de la CAC,^16,21,22 que responden a la estimulación eléctrica del núcleo MD.^21,23 A su vez, estos núcleos tienen aferencias nociceptivas.²⁴ También se ha documentado el papel de los aminoácidos excitadores y su relación con la actividad proalgésica en estas vías.²⁵ En este sentido, la estimulación eléctrica de estos núcleos incrementa la incidencia y la intensidad de la nocicepción y de conductas relacionadas con el aumento del dolor.²⁶

Como se ha mencionado, la CAC recibe proyecciones dopaminérgicas directamente del ATV mediante el haz medial del cerebro anterior.^15,16 A pesar de que es conocido que la dopamina puede modular las funciones de la CAC y de que es un sitio importante en la modulación nociceptiva, hay poca evidencia experimental con respecto a estas relaciones. A este respecto, nuestro grupo encontró que una sola microinyección de dopamina dentro de la CAC redujo la conducta de autotomía inducida por una neurectomia.²⁷

En esta misma línea de investigación hemos encontrado que la amantadina, un fármaco antagonista NMDA²⁸ y liberador dopaminérgico,²⁹ disminuyó la nocicepción crónica al administrarse vía i.p. y mostró un efecto similar a la inyección de dopamina en la CAC.³⁰ Más aún, el bloqueo selectivo de receptores D₁ y D₂ dentro de la CAC disminuyó el efecto antinociceptivo de la amantadina, en un modelo de dolor crónico en animales.²⁷ Encontramos además que la administración i.p. de amantadina disminuyó no sólo la nocicepción crónica inducida por denervación, sino que también aumentó los niveles extracelulares de dopamina cuantificada mediante microdiálisis y cromatrografía líquida de alta resolución en la CAC, con animales en libre movimiento.¹ También existe evidencia clínica de la efectividad de la amantadina en el dolor neuropático: la administración por dos semanas de amantadina por vía oral puede reducir el dolor por cinco meses en pacientes con dolor neuropático.³¹

Otro sistema de neurotransmisión relacionado con el desarrollo del dolor, es el glutamatérgico. En este sentido se ha mostrado que los receptors NMDA tienen una participación importante en el procesamiento del dolor. La aplicación de antagonistas NMDA en diversas áreas del SNC tiene efectos antinociceptivos, independientemente de la ruta de administración utilizada.³³

En nuestros experimentos, la aplicación de MK801 (antagonista NMDA) en la CAC disminuyó significativamente la conducta nociceptiva en un modelo de dolor crónico.²⁷ De igual manera ocurrió en otras áreas del SNC.³⁴

En sentido opuesto, encontramos que la microinyección en la CAC de taurina, un aminoácido esencial que se comporta como agonista del receptor a glicina, disminuye la nocicepción en un modelo animal de dolor neuropático.³⁵ Esto muestra que mientras el agonismo de aminoácidos excitatorios aumenta la nocicepción, el agonismo de los inhibitorios la disminuyen, destacándose así la participación de los receptores NMDA y glicinérgicos en la sensación de dolor.

Por otra parte, la CAC junto con estructuras como el hipocampo, el lóbulo temporal, la amígdala y el núcleo accumbens, están relacionados con procesos de memoria y aprendizaje.^15,36 Una asociación fisiológica de relevancia ocurre entre el dolor y la memoria, es decir que hay una diferencia entre el acceso a la memoria con la finalidad de evocar un conocimiento y el de recordar un dolor, el cual evoca, más que el conocimiento previo, la alarma aversiva relacionada al daño. El mecanismo relacionado con la memoria al dolor ha sido poco estudiado en condiciones de dolor crónico.

Clásicamente se ha relacionado a la acetilcolina con los procesos de memoria.³⁷ La CAC recibe proyecciones colinérgicas principalmente del complejo de la banda diagonal del septum³⁸ y presenta una alta densidad de receptores colinérgicos en la CAC y en la corteza de la ínsula.³⁹ Más aún, existen reportes que vinculan la participación de la CAC en los procesos de memoria post-entrenamiento.⁴⁰ En este sentido, Devinsky et al. (1995) sugieren que la CAC está relacionada con el aprendizaje asociado con la predicción y evitación del estímulo nocivo.

Con esto en mente, nuestro grupo probó si el bloqueo colinérgico dentro de la CAC era capaz de modificar la nocicepción crónica. Para tal motivo microinyectamos escopolamina (antagonista colinérgico) en la CAC utilizando un modelo de dolor crónico por desaferentación. Los resultados mostraron una relación funcional entre la memoria relacionada al dolor y la CAC, en particular con la adquisición de la memoria relacionada a un evento doloroso.⁴¹

Recientemente encontramos un aumento en la expresión del RNAm de los receptores muscarínicos inhibitorios M2 a consecuencia de la lesión del nervio ciático que produce dolor neuropático. Más aún, si se inyecta escopolamina se produce un incremento del RNAm y la inmunoreactividad del receptor D₂⁴² (figura 2). Esto implica que la escopolamina inicia un mecanismo que incrementa la expresión de un receptor inhibitorio, con lo cual se puede explicar, en parte, la reducción del dolor neuropático.⁴²

CORTEZA INSULAR

La corteza insular fue descrita por primera vez por el anatomista alemán Johann Christian Reil en el siglo XVIII. Este descubrimiento fue inmortalizado por Henry Gray en la primera edición de su famoso libro Gray's Anatomy.⁴³ A pesar de que ha pasado mucho tiempo desde su primera descripción, la corteza insular no se ha estudiado extensivamente debido, en parte, a su localización anatómica profunda.

Sin embargo, estudios clínicos recientes por medio de técnicas no invasivas como el mapeo cerebral, así como estudios fisiológicos y farmacológicos en animales, han ayudado a estudiar de manera más extensa la neuroanatomía funcional de la corteza insular. Esto nos ha permitido identificar y describir su papel en diversas funciones como la memoria, los procesos viscerales y motores, el control simpatético del tono cardiovascular, así como en procesos gustativos, auditivos, vestibulares y emocionales, además de su participación en la cognición, el dolor y, recientemente, en las adicciones.^44,45 Además, esta multiplicidad de funciones relaciona a diversos sistemas de neurotransmisión que convergen en la corteza insular. Sistemas como el gabaérgico, el opioidérgico, el glutamatérgico, el serotoninérgico y, de manera importante, el sistema dopaminérgico.⁴⁶

Entre algunos antecedentes clínicos que permiten relacionar a la corteza insular con el dolor se encuentra un síndrome denominado asimbolia al dolor, que se presenta cuando hay un daño directo en la corteza insular y es considerado un transtorno secundario a una desconexión entre el sistema límbico y la corteza somatosensorial.⁴⁷ Los pacientes con asimbolia al dolor reconocen el dolor, pero no tienen una respuesta apropiada, tanto motora como emocional, ante un estímulo doloroso aplicado a cualquier parte de su cuerpo.^47,48

En este mismo sentido, la ínsula está relacionada con el síndrome del dolor pseudotalámico, en el cual hay una alteración en la apreciación de la temperatura. La ínsula caudal y el opérculo parietal posterior son dos áreas comúnmente relacionadas con esta patología. Se ha propuesto que este síndrome es atribuible a la interrupción de las conexiones entre estas áreas corticales (incluyendo la corteza somatosensorial) y el tálamo dorsal. El dolor espontáneo es una manifestación clínica de esta interrupción. La pérdida de la inhibición cortical hacia el tálamo puede ser el mecanismo responsable.⁴⁴

Actualmente se sabe que las proyecciones nociceptivas hacia la corteza insular provienen de varias vías, incluyendo aferencias trigeminales.⁴⁹ Más aún, la corteza insular no sólo está relacionada con la percepción dolorosa como respuesta a un estímulo, sino que se ha señalado como el sitio en donde se integra la anticipación a esta percepción,^50,51 relacionando así mecanismos de la memoria a largo plazo.⁵² Este hecho juega un papel importante en el desarrollo del dolor neuropático en pacientes que están expuestos a un dolor crónico, dado que su percepción del mismo puede estar alterada o aumentada⁵⁰ Tan sólo el hecho de estar a la expectativa de sentir una estimulación dolorosa, sin que ésta ocurra, puede aumentar la activación de esta corteza.⁵³

Nuestro grupo ha estudiado cómo la lesión puntual de este núcleo en la rata disminuye distintas conductas relacionadas a eventos que cursan con dolor, neuropático o producido por inflamación, con la disminución de fenómenos como la alodínia o hiperalgesia, mientras que no modifica las relacionadas con el dolor agudo (reflejo de flexión).⁵⁴ La lesión de la ínsula en los humanos aumenta el umbral doloroso y su estimulación puede producir dolor, lo que sugiere que la ínsula funciona como un núcleo pronociceptivo.⁵⁵

Como hemos visto, de manera semejante a la investigación en humanos, la evidencia de estudios en animales indica que el sistema dopaminérgico está ampliamente relacionado con los procesos dolorosos y que actúa en prácticamente toda matriz del dolor.^56,59,60

La parte agranulada rostral de la corteza insular recibe proyecciones dopaminérgicas densas, lo que la constituye en un sitio de liberación y metabolismo dopaminérgico.^60-62 Además, tiene una alta densidad de receptores dopaminérgicos de la familia D₁ y una expresión moderada de receptores dopaminérgicos de la familia D₂.⁶³ Se ha demostrado que la aplicación de un antagonista dopaminérgico D₁ en la parte agranulada rostral de la ínsula, aumenta el grado de nocicepción de los animales de experimentación en un modelo de inyección intraplantar de formalina, mientras que un inhibidor de la recaptura de dopamina dentro de esta misma región, incrementa el umbral termonociceptivo.⁶²

Desde esta perspectiva, realizamos diversos experimentos para analizar el papel del sistema dopaminérgico dentro de la región agranulada rostral de la corteza insular, en relación con el dolor neuropático. Durante el desarrollo de los experimentos utilizamos el modelo de autotomía, el cual es un modelo de dolor neuropático que se puede evaluar de forma crónica. El estudio consistió en probar el efecto de la microinyección de agonistas y antagonistas selectivos para los receptores dopaminérgicos, subtipos D₁ y D₂, directamente en la corteza insular. El estudio mostró, por un lado, que la activación de los receptores D₂ (inhibidores) disminuyó de manera importante la nocicepción de los animales, y por otro, que cuando bloqueamos a los receptores D₁ (excitadores) con un antagonista selectivo, obtuvimos el mismo efecto (figura 3). Esto nos habla del papel diferencial de la dopamina dentro de la ínsula, de acuerdo al tipo de receptor al cual se acople, además de que apoya el hecho de que la dopamina está relacionada con el desarrollo y mantenimiento del dolor neuropático.⁶⁴

Recientemente reportamos que la inducción de un proceso inflamatorio (inyección plantar de carragenina) disminuye los niveles extracelulares de dopamina y sus metabolitos (Dopac y HVA) en la corteza insular de ratas en libre movimiento. Esta disminución se correlaciona positivamente con la latencia de retiro de la pata (conducta medida en este modelo de inflamación), lo cual indica que mientras menor cantidad de dopamina exista en el medio extracelular el animal experimentará más dolor y viceversa. También encontramos que dicho proceso inflamatorio provoca el aumento en la expresión del RNAm de los receptores dopaminérgicos D₂ y una disminución del RNAm de los receptores D₁ (figura 4). Esto hace evidente que la dopamina en la ínsula tiene un doble papel compensatorio: por un lado disminuye la liberación de dopamina y la expresión del RNAm de los receptores D₁ (excitadores) y por otro lado aumenta la expresión del RNAm de los receptores D₂ (inhibidores).⁶⁵

En este sentido, si tomamos en cuenta que la liberación de dopamina en la corteza insular disminuye ante un evento nociceptivo, sumado al hecho de que el bloqueo de receptores D₁ (excitadores y los más abundantes dentro de la corteza insular) disminuye la conducta relacionada al dolor, podemos decir que la ínsula actúa como un sitio pronociceptivo. La evidencia neuroanatómica que respalda esta hipótesis está dada por el hecho de que al eliminar por completo este núcleo, la conducta relacionada al dolor disminuye de manera significativa.⁵⁴

De manera interesante, los niveles de dopamina no cambian después de la termonocicepción aguda repetida; esto se debe, en parte, a que los procesos agudos son integrados principalmente por la médula espinal,⁶⁶ lo que sugiere que la corteza insular juega un papel en los procesos dolorosos crónicos y no en los agudos.

Como hemos visto, los mecanismos relacionados con el desarrollo del dolor son complejos. Sin embargo, las funciones que ejercen los distintos sistemas de neurotransmisión dentro de los núcleos y vías que conforman la matriz del dolor, tienen algo en común. En general, la activación de un receptor inhibitorio disminuye en diferente grado la nocicepción. Tal es el caso, por ejemplo, de los receptores muscarínicos M2 y glicinérgicos en la corteza anterior del cíngulo o los dopaminérgicos D2 en la corteza insular.

Esto habla de la importancia que tiene el desarrollo del dolor en la escala evolutiva, donde son necesarios mecanismos similares y complementarios para tener una respuesta adaptativa más eficiente. Sin embargo se necesitan estudios adicionales con el fin de integrar plenamente la relación entre los diferentes sistemas de neurotransmisión, lo que también permitiría proponer alternativas terapéuticas a los tratamientos convencionales para las diferentes patologías que cursan con una experiencia dolorosa de larga duración.

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NOTA

* Pellicer F, Ortega-Legaspi J, López-Avila A, Coffeen U. Dopamine pathways and receptors in nociception and pain. En: Press I (ed). Pharmacology of Pain; 2010.