Consenso latinoamericano basado en la evidencia sobre el diagnóstico y manejo de las depresiones resistentes/refractarias al tratamiento*

Evidence–based Latin American consensus on diagnosis and management of treatment–resistant depression

Jorge M. Tamayo,¹ Juan I. Rosales-Barrera,² Sergio J. Villaseñor-Bayardo,³ Carlos Rojas-Malpica,⁴*

¹ Departamento de Psiquiatría, Universidad CES, Medellín, Colombia.

³ Universidad de Guadalajara y Hospital Civil «Fray Antonio Alcalde», Guadalajara, México.

⁴ Departamento de Salud Mental, Universidad de Carabobo, Valencia, Venezuela.

Correspondencia:
Jorge M. Tamayo.
CII 7 # 39–197 Torre Intermédica, Of. 1619,
Medellín, Colombia. Tel. (574) 352 5749.
E–mail: tamayojm@gmail.com

El trastorno depresivo mayor (TDM) es una enfermedad costosa y prevalente que suele asociarse con altas tasas de discapacidad funcional. La meta para el tratamiento del TDM debe ser lograr y mantener la remisión o el control completo de los síntomas depresivos por medio de la elección de un tratamiento antidepresivo efectivo. En ocasiones, a pesar de un tratamiento ceñido a la evidencia y de un número creciente de agentes antidepresivos disponibles para tratar la depresión, los pacientes no logran una respuesta favorable al tratamiento. Varios autores y organizaciones han creado modelos que pretenden definir las etapas de la depresión resistente/refractaria a tratamiento (DRT) en orden creciente de resistencia/refractariedad. En un artículo publicado en este número de Salud Mental se hace una descripción detallada de los modelos de diagnóstico en DRT más utilizados en la actualidad.¹

Pero, más allá de la complejidad diagnóstica de las DRT, se deben considerar también las diversas alternativas disponibles desde el punto de vista terapéutico que favorecen la publicación continua de artículos sobre el tema. Los resultados de esas publicaciones favorecen un incremento en la calidad de la atención, pero también constituyen una cantidad abrumadora de información difícil de asimilar para la mayoría de los clínicos. Y como la necesidad de éstos de mantenerse al día es constante e imperiosa, en procura de mejores y oportunas intervenciones diagnósticas y terapéuticas para sus pacientes, surge la necesidad de desarrollar estrategias que permitan no sólo una selección adecuada del material disponible, sino también la estandarización de prácticas clínicas efectivas. Una alternativa reconocida por su validez estadística es el meta-análisis, el cual permite el análisis conjunto de los datos de varias publicaciones, aunque no siempre enfocado en las necesidades cotidianas del médico tratante. Otra alternativa involucra las guías prácticas diseñadas a partir de un consenso de expertos y que algunas veces se basan en la evidencia como es el caso de las guías británicas del Instituto Nacional de Experiencia Clínica (NICE, por sus siglas en inglés).

En la práctica médica suelen promoverse diferentes procedimientos ante una misma situación clínica. En ciertos casos esta variabilidad es aceptable, por ejemplo cuando la evidencia científica existente no es concluyente, cuando existe una limitación de recursos o cuando existen distintas opciones basadas en la evidencia. En otros casos, por el contrario, esta variabilidad se basa en supuestos o experiencias personales que impiden brindar a los pacientes opciones terapéuticas que pudieran ser las más apropiadas para sus necesidades. La estrategia del consenso basado en la evidencia ha ido ganando popularidad en los últimos años al demostrar ser una herramienta útil en la articulación de diferentes hallazgos y puntos de vista.

En el caso de la depresión refractaria/resistente al tratamiento (DRT) no existe en la actualidad una estandarización satisfactoria que abarque en forma consensuada el diagnóstico y los criterios de intervención, y la misma es prácticamente inexistente en Latinoamérica. Por esta razón se propuso la realización de un consenso basado en la mejor evidencia científica disponible apoyado por un grupo de expertos en DRT e importantes miembros de reconocidas sociedades psiquiátricas de Latinoamérica.

DESARROLLO Y METODOLOGÍA DEL CONSENSO

Consensuar, de acuerdo con el Diccionario de la Lengua Española, significa <<adoptar una decisión de común acuerdo entre dos o más partes>>. Los consensos han sido utilizados desde la antigüedad, por medio de grupos de individuos con la suficiente experiencia y conocimientos para influir en la toma de decisiones tanto en el ámbito social como profesional. Sin embargo, incluso dentro de estos grupos, puede ser difícil llegar a acuerdos o decisiones comunes debido a la diferencia de opiniones de los miembros, la fuerza de las pruebas aportadas o, incluso, por los intereses particulares. Para reducir el riesgo de sesgo, una de las técnicas más útiles es el consenso basado en la evidencia. Así, los expertos evalúan las circunstancias clínicas y prácticas específicas para las recomendaciones basadas en la evidencia e incorporan sus propios valores y los del paciente (figura 1), de tal manera que los resultados pueden ser relevantes para contribuir a disminuir la variabilidad y mejorar la efectividad de la práctica clínica en un entorno en particular.^2,3

El grupo de trabajo no descuidó los aspectos referentes a la cultura latinoamericana y señaló que algunos procesos sociales generan tensiones colectivas que al interactuar con predisposiciones innatas contribuyen a la aparición de diversas morbilidades. La violencia, el problema geopolítico representado por el narcotráfico, la aculturación y las desigualdades sociales influyen en la distribución de la morbilidad, de la misma manera que la cultura ejerce un efecto patoplástico en la expresión de muchas patologías y trastornos mentales. Algunos de los denominados <<síndromes ligados a la cultura>> no pueden ser entendidos desde una óptica que ignore lo antropológico, de la misma manera que no es posible desconocer las prácticas culturales para abordar la sintomatología del TDM. Además, la expresión de la culpa, la tristeza y los síntomas somáticos varían de una cultura a otra.⁵ En ese sentido, el Consenso Latinoamericano en DRT insta a tener en cuenta lo ideográfico, es decir, aquellos aspectos particulares con los que el enfermo y su comunidad asumen las características propias de la enfermedad.

El grupo de expertos estuvo constituido por reconocidos especialistas de la Psiquiatría en Latinoamérica provenientes de países como México, Venezuela, Perú y Colombia. Estos expertos son integrantes de prestigiosas sociedades científicas tales como la Asociación Psiquiátrica Mexicana (APM), el Grupo Latinoamericano de Estudios Transculturales, A.C. (GLADET), la Sociedad Mexicana de Neurología y Psiquiatría (SMNyP) y la Sociedad Mexicana de Psiquiatría Biológica (SMPB).

Previo a la realización del consenso, cada uno de los participantes recibió información con evidencia científica acerca del tema y una serie de preguntas que abarcaban los aspectos esenciales para el desarrollo del mismo. El grupo se reunió durante los días 6, 7 y 8 de febrero del 2009 en Bahías de Huatulco, Oaxaca, en la República Mexicana. Luego de varias presentaciones formales, el grupo de expertos se subdividió en subgrupos para realizar el análisis y discusión del material. Finalmente, los hallazgos fueron discutidos en la sesión plenaria y tenidos en cuenta en la elaboración del presente artículo. Las discusiones sostenidas fueron videograbadas y luego transcritas.

ACUERDOS LOGRADOS EN EL CONSENSO LATINOAMERICANO SOBRE EL DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LAS DRT

Considerando la evidencia publicada en la literatura científica y recogida en las revisiones publicadas en este mismo número de la revista Salud Mental^1,4 junto con las realidades de nuestra región,⁵ se lograron varios acuerdos relacionados con el diagnóstico apropiado de las DRT y con su manejo a corto y largo plazo. Estos acuerdos se detallan a continuación y se basan en los Niveles Basados en la Evidencia Médica (NBEM) del Oxford Centre⁶ presentados en el cuadro 1.

Definiciones de las depresiones refractarias/resistentes al tratamiento (DRT)

Para el grupo de consenso, el objetivo primordial en el tratamiento de los pacientes con TDM es alcanzar la remisión y el nivel de funcionalidad premórbido (NBEM 1a).¹ Se acepta como umbral de respuesta o mejoría incompleta una disminución del 50% o más respecto al puntaje basal de la HAM-D o la MADRS, y remisión como un puntaje final en la HAM-D de 7 o menos (NBEM 1a).¹ Otro concepto clínico de remisión mencionado en la bibliografía es el que permite que los pacientes tengan menos de dos síntomas pero de forma leve (concepto no compartido por todos los miembros del consenso) (NBEM 5); o bien, que regresen al nivel previo de funcionamiento psicosocial (aceptado por todos los miembros del consenso) (NBEM 2a).¹

La falta de un concepto estandarizado de DRT y de criterios terapéuticos más específicos dificulta la posibilidad de abordar el problema de forma oportuna. Nos referimos a que en muchas ocasiones la decisión de esperar a la respuesta de un tratamiento antes de hacer una modificación dependerá de la propia experiencia del clínico, la gravedad de la enfermedad y las circunstancias del paciente y su colaboración para tomar más de un medicamento. Si bien el sistema de clasificación de las DRT de Thase y Rush no es el único propuesto hasta el día de hoy, y contiene varios aspectos ya descritos que le restan precisión, el grupo de expertos consideró que, salvo el nivel I que hace referencia a un primer intento fallido con un antidepresivo, los niveles II, III, IV y V de ese sistema han sido tradicionalmente usados en Latinoamérica para referirse a pacientes con DRT. Por lo tanto, se propone que se considere como DRT a una condición caracterizada por la ausencia de remisión a dos esquemas de tratamiento con dos antidepresivos diferentes usando dosis máximas terapéuticas (NBEM 1b).¹ La literatura médica sugiere diferentes períodos de tiempo para el logro de la remisión y que van de seis a 12 semanas con adecuado nivel de adherencia (NBEM 1a).¹ El grupo de consenso estuvo dividido respecto a considerar tres o hasta seis meses como un período máximo adecuado para lograr la remisión siempre y cuando el paciente exhiba respuesta parcial progresiva al tratamiento (NBEM 2b). Finalmente, una serie de criterios fundamentales que permiten esclarecer el diagnóstico de una DRT son sometidos a consideración y aprobados (cuadro 2).

Se presentó una interesante discusión respecto a cuál es el término apropiado para describir a pacientes que no alcanzan la remisión con el tratamiento. Conceptos publicados previamente en la bibliografía iberoamericana como <<depresión resistente al tratamiento>> y <<depresión refractaria al tratamiento>> han sido usados frecuentemente como sinónimos. Consultando al Diccionario de la Real Academia de la Lengua Española, se encontraron las siguientes definiciones:

• Refractario(ria): Del latín refractarius; obstinado, pertinaz. Dicho de un material: Que resiste la acción del fuego sin alterarse.

• Resistente: Que resiste o es capaz de resistir.

• Resistir: Del latín resistere. Tolerar, aguantar o sufrir.

En la literatura médica anglosajona los conceptos <<resistant>> y <<refractory>>, son manejados también como sinónimos. Por ejemplo, en un artículo Thase y Rush hacen referencia a su esquema de cinco niveles para definir gravedad progresiva de la depresión resistente al tratamiento, pero luego señalan que los pacientes en los niveles 3, 4 y 5 son considerados como refractarios al tratamiento.⁷

Los conceptos de resistencia o de refractariedad provienen posiblemente de las descripciones de pérdida de eficacia de la antibioticoterapia en una o varias poblaciones. ¿Son realmente las bacterias resistentes al antibiótico o son refractarias al antibiótico? En este caso las bacterias como tal son resistentes al antibiótico, porque les permite fabricar una serie de proteínas que anulan o inactivan ese antibiótico, creando resistencia. Pero, hasta hoy, no se ha sabido de mecanismos neuronales que se activen para generar una resistencia al antidepresivo en las primeras semanas de administración como sí lo haría una bacteria con el antibiótico. El término refractariedad, al hacer referencia a algo que se resiste a cambiar, podría ser más apropiado porque las alteraciones neurobiológicas propias de la depresión son en sí mismas las responsables de esa falta de respuesta. En otras palabras, las áreas cerebrales involucradas en la depresión no están desarrollando mecanismos adicionales para prevenir la actividad del antidepresivo y más bien su nivel de alteración es tal que el antidepresivo no encuentra los sustratos biológicos para ejercer su efecto sobre las proteínas que son su blanco terapéutico. Esto no debe confundirse con el fenómeno de taquifilaxia en el que el efecto terapéutico se pierde con el transcurso de los meses o los años y que en ningún caso forma parte de las definiciones de DRT. En todo caso, el grupo de consenso consideró que el uso de los términos sigue siendo discutible y es por ello que se ha decidido utilizar los dos adjetivos simultáneamente: <<resistente/refractaria>>.

Por último, se recalcó la necesidad de descartar todos aquellos casos de pseudo-refractariedad en los que se debería practicar una reevaluación diagnóstica. La comorbilidad con enfermedades no psiquiátricas, que puede ser esclarecida por medio de pruebas de laboratorio, debe ser tenida en cuenta al igual que la comorbilidad psiquiátrica (NBEM 2a). También habría que hacer un diagnóstico diferencial con la depresión crónica (con más de dos años de evolución).¹ En este caso particular, el DSM IV-TR considera el criterio de tiempo mayor a dos años pero sin precisar si los mismos son bajo tratamiento o sin él.⁸ Si fuese sin tratamiento se referiría a un concepto meramente clínico, pero si es con tratamiento probablemente se referiría a una DRT (NBEM 1b).⁹

Optimización

Ante un paciente deprimido algunos miembros del consenso consideran como primera opción a los ISRS (NBEM5), mientras otros consideran que los antidepresivos duales deben ser considerados también como tratamientos de primera elección en la depresión mayor (NBEM 5). Se acordó que los antidepresivos de segunda generación (ISRS y duales) son los más seguros y accesibles en la actualidad respecto a los antidepresivos de primera generación (ATC e IMAO) (NBEM 1a).⁴

En caso de pobre respuesta o ausencia de remisión el primer paso debe ser la optimización del tratamiento por medio de la elevación de las dosis hasta niveles de tolerabilidad adecuados y por un tiempo adecuado a partir del momento de la optimización (NBEM 1a).⁴ En el caso de Latinoamérica, es necesario determinar la dosis máxima de los antidepresivos con los que se cuenta. Se han realizado al respecto pocos estudios en población hispanoamericana (<<hispanos/latinos>> de acuerdo a la calificación anual en EU) pero sugieren que las dosis deben ser similares a las observadas en otras poblaciones (p.ej. caucásicos) si se quieren lograr altas tasas de remisión (NBEM 2a).^10,11 Esto contradice observaciones clínicas tempranas que sugerían una mayor respuesta de los <<latinos>> a dosis bajas de los antidepresivos en comparación con los caucásicos.¹²

Teniendo en cuenta que la optimización como un aumento de la dosis del primer antidepresivo introduce nuevos cambios a nivel neurobioquímico, se deben esperar otra vez entre cuatro a seis semanas para evaluar si ese incremento de la dosis fue eficaz (NBEM 2a),⁴ o si por el contrario se debe considerar el cambio a otro antidepresivo. Las dosis mínimas o máximas sugeridas para cada antidepresivo se basan en las aprobaciones regulatorias de cada medicamento y en el Consenso Internacional para Trastorno Depresivo Mayor¹³ (cuadro 3).

Cambio de tratamiento

El cambio puede efectuarse a otro antidepresivo de la misma clase o de una clase diferente (NBEM 1b). Sin embargo, algunos estudios parecen indicar que la estrategia de cambio a una clase diferente podría ser más eficaz (NBEM 2b).⁴

Adición/potenciación

Cuando la respuesta es subóptima o no hay remisión luego de cambiar de un antidepresivo a otro, la estrategia que recomienda el consenso en DRT es la de la adición de otro fármaco (NBEM 1a). Muchos de estos fármacos no exhiben un marcado efecto antidepresivo cuando se administran en monoterapia pero pueden aumentar la potencia del antidepresivo al que se adicionan. El grupo de consenso recomienda la utilización de medicamentos como el litio (NBEM 2b), la T3 (triyodotironina) (NBEM 2b) o losantipsicóticos de segunda generación (ASG) como primera línea de elección (NBEM 1a).⁴ Al respecto, el grupo de consenso considera que los estudios de la combinación olanzapina + fluoxetina son los únicos que utilizan definiciones estandarizadas de DRT, mientras que las combinaciones de antidepresivos más otros ASG utilizan criterios y definiciones arbitrarias tales como <<respuesta inadecuada a los antidepresivos>> que hacen difícil la comparación de los resultados.

La combinación de dos o más antidepresivos también debe ser tenida en cuenta, especialmente la de ISRS + mirtazapina (NBEM 2b), duales más mirtazapina (NBEM 2b) y bupropión más ISRS (NBEM 2b).⁴ El uso de otros compuestos sin actividad antidepresiva primaria como los psicoestimulantes, anticonvulsivantes y la buspirona serían alternativas válidas, aunque menos respaldadas, al igual que otros compuestos como la S-adenosil-metionina (SAMe), pindolol, pramipexole y modafinilo (NBEM 3 a 4). Estudios preliminares con ketamina y riluzole (moduladores glutamatérgicos), algunos en pacientes con depresión bipolar refractaria, muestran resultados prometedores y podrían ser tenidos en cuenta en casos excepcionales bajo estrecha vigilancia de seguridad (NBEM 4).⁴

La adición de psicoterapia debe ser considerada en las primeras etapas de la DRT. Sin embargo, los pocos estudios disponibles en pacientes con TCC no muestran resultados significativamente superiores a otras estrategias y el tiempo de inicio de respuesta parece ser mayor (NBEM 2b).⁴

Terapias de estimulación cerebral

La TEC cuenta con amplio apoyo en la bibliografía para ser utilizada en pacientes con DRT luego de múltiples intentos con estrategias de optimización, adición o combinación sin resultados satisfactorios (NBEM 2b).⁴ Sin embargo, el grupo de consenso reconoce que los costos, la escasa o nula disponibilidad en varias regiones latinoamericanas, junto con el estigma que aún rodea a la TEC entre el público, la convierten en una técnica poco utilizada en proporción a otras intervenciones, principalmente farmacológicas. Incluso se hizo el cuestionamiento sobre si antes de proceder a administrar fármacos para la potenciación, no sería mejor indicar directamente la TEC en un afán por prevenir el deterioro funcional del paciente y el creciente sufrimiento. No hubo acuerdo al respecto.

Respecto a otras intervenciones no farmacológicas, el grupo de consenso coincide en la poca evidencia disponible con la estimulación del nervio vago (ENV), especialmente con un estudio doble-ciego negativo (NBEM 2b a 4). La estimulación magnética transcraneana (EMT) requiere aún mayor evidencia para demostrar su eficacia en la DRT (NBEM 3a) y, finalmente, la estimulación cerebral profunda (ECP) de áreas como el núcleo accumbens y el cíngulo subgenuado promete ser una alternativa válida en pacientes con DRT requiriéndose aún más estudios, especialmente enfocados a su seguridad (NBEM 4).⁴

El trastorno depresivo mayor es una enfermedad frecuente y discapacitante que reduce de forma significativa la calidad de vida con costos considerables para la sociedad. A pesar de los numerosos avances en el tratamiento farmacológico de la depresión, muchos pacientes siguen padeciendo sus síntomas y el deterioro asociado. En estos casos se hace necesario ir más allá del tratamiento inicial con ISRS o antidepresivos duales y es preciso llevar a cabo cambios en el tipo de antidepresivo, o incluso añadir otros medicamentos o intervenciones al tratamiento inicial.

Este Consenso Latinoamericano en DRT parte de una revisión de los ensayos controlados aleatorizados y de meta-análisis con el fin de iniciar una discusión acerca del impacto de la investigación actual en la práctica clínica de la región, que debería traducirse, en definitiva, en mejorías duraderas de los resultados y en el pronóstico de los pacientes. Luego de la optimización de las dosis o el cambio de antidepresivos, el grupo de consenso concluye que, en nuestro medio, entre las estrategias de aumento, el uso de litio, hormona tiroidea, un antidepresivo adicional y los ASG son las alternativas de primera línea por su disponibilidad y familiaridad para los clínicos. En general, la evidencia sugiere que se pueden lograr tasas de remisión entre el 25% y el 50% con las terapias de aumento, aunque con algunas diferencias entre los medicamentos recomendados. El uso del litio y de la hormona tiroidea, por ejemplo, si bien cuenta con niveles de evidencia aceptables, está basado en estudios de muestras pequeñas, con diseños objetables y en pacientes menos refractarios que los que suelen incluirse en los estudios actuales.⁴ De todas las estrategias para aumentar la respuesta a los antidepresivos de nueva generación, la evidencia apoya con más frecuencia al uso de los ASG, aunque ni la rentabilidad ni el beneficio a largo plazo de esta estrategia han sido bien establecidos.

Por otro lado, los estudios producidos en la región en pacientes con DRT son escasos y se basan en el reporte de casos la mayoría de las veces. Las revisiones producidas en la región, por otro lado, no siempre tienen en cuenta la realidad de nuestro entorno.¹⁴ Aunque este grupo de consenso tuvo que basarse en la información encontrada en la bibliografía mundial, procuró tener en cuenta los escenarios que rodean a cada decisión clínica cuando se trata de pacientes con DRT. Es por esto que no se apoyan las propuestas de hace dos o tres décadas en las que se invitaba a prescribir dosis más bajas en los pacientes latinoamericanos con depresión. También se sugiere cautela a la hora de recomendar intervenciones en desarrollo que aún no cuentan con adecuada evidencia y experiencia en los países de la región. No se incluyen como opciones medicamentos como los IMAO que han sido descontinuados de casi todos los países latinoamericanos o la ENV, que si bien es practicada en algunos centros de la región, no cuenta con el aval de todas las entidades regulatorias ni con la aprobación de los que día a día se ocupan de los pacientes con depresión mayor.

El grupo de consenso abordó los aspectos referentes a la cultura latinoamericana y señaló que los procesos culturales generan tensiones colectivas capaces de interactuar con predisposiciones innatas que llevan a la aparición de ciertas condiciones psiquiátricas como el TDM. La expresión de la culpa, la tristeza y los síntomas somáticos varían de una cultura a otra, y lo que para algunos es una respuesta inadecuada al antidepresivo, y por lo tanto merecedor del rótulo de DRT, para otros son expresiones culturales normales que no deben ser entendidas como síntomas residuales y mucho menos como signos de resistencia/ refractariedad.

REFERENCIAS

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Nota

* En representación del grupo de trabajo del Consenso Latinoamericano en DRT: Julio Acha, Martha P Ontiveros–Uribe, Enrique Chávez–León, Felipe Vázquez–Estupiñán, Rafael Castro–Román, César Bañuelos–Arzac, Ricardo Secín, Eduardo Corona–Tabares, Eduardo A Madrigal–de León, Fernando López–Munguía, Jaqueline Zúñiga–Solana, Juan L Vázquez–Hernández, Magdalena Ocampo–Regla, Paulina Reyes–Silva, Ricardo Virgen–Montelongo, Roberto Miranda–Camacho, Sergio M Sarmiento, Yolanda Pica–Ruiz. Departamento de Psiquiatría, Universidad CES, Medellín, Colombia. Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Anahuac, Edo. de México, México. Universidad de Guadalajara y Hospital Civil <<Fray Antonio Alcalde>>, Guadalajara, México. Departamento de Salud Mental, Universidad de Carabobo, Valencia, Venezuela.