Vías de neuroinmunomodulación. Segunda parte*

Neuroimmunomodulation pathways. Part two

María Eugenia Hernández,^1,2 Luis Enrique Becerril,¹ Lizeth Alvarez,¹ Lenin Pavón–Romero¹

¹ Laboratorio de Psicoinmunología, Dirección de investigaciones en Neurociencia del Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente.

² Ciencias Biológicas y de la Salud. Universidad Autónoma Metropolitana.

^*Correspondencia:
Lenin Pavón–Romero.
Laboratorio de Psicoinmunología,
Dirección de Investigaciones en Neurociencias
del Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente.
Calzada México–Xochimilco 101,
San Lorenzo Huipulco,
Tlalpan, 14370
México D.F. ]]> Correo electrónico: kuriaki@imp.edu.mx

VÍA COLINÉRGICA ANTI–INFLAMATORIA

Los componentes simpático y parasimpático del sistema nervioso autónomo raramente operan de forma aislada; la respuesta autónoma representa la interconexión de ambas partes. La interacción entre el sistema nervioso autónomo y la respuesta inmunológica fue sugerida desde hace más de 20 años, cuando se detectó que la estimulación colinérgica muscarínica generaba un incremento en la población de los linfocitos T citotóxicos (Strom y cols., 1972). A pesar de esta observación la acción inmunomodulatoria de la función de las eferencias vagales y parasimpáticas aún no se comprende del todo (Antonica y cols., 1994; Hori y cols., 1995; Niijima y cols., 1995).

Recientemente se ha demostrado la existencia de una ruta parasimpática de modulación de la respuesta inflamatoria local y sistémica que se enfoca en la acción neuroinmunomodulatoria del nervio vago (Borovikova y cols., 2000b; Borovikova y cols., 2000a).

Evidencias del control ejercido por el nervio vago sobre la respuesta inflamatoria local y sistémica

La acetilcolina es un importante neurotransmisor y neuroinmunomodulador en el cerebro. Además de mediar la transmisión neural en la sinapsis ganglionar de ambos sistemas –simpático y parasimpático–, es el principal neurotransmisor en las neuronas eferentes posganglionares parasimpáticas y vagales. La acetilcolina actúa a través de dos tipos de receptores: muscarínicos (metabotrópicos) (Caulfield y Birdsall, 1998) y nicotínico (ionotrópicos) (Lindstrom, 1997).

Además del tejido cerebral y otras estructuras ampliamente inervadas, hay otras células periféricas que expresan el mensaje genético de los receptores muscarínicos y nicotínicos, como los linfocitos y las células productoras de citocinas, muchas de las cuales también producen acetilcolina (Hiemke y cols., 1996; Mita y cols., 1996; Sato y cols., 1999; Tayebati y cols., 2002; Toyabe y cols., 1997; Walach y cols., 2001). Reportes recientes sugieren que la subunidad α 7 del receptor nicotínico de la acetilcolina se expresa en macrófagos (Borovikova y cols., 2000b).

La acetilcolina disminuye significativamente en forma dosis dependiente la producción de TNF–α en cultivos de macrófagos estimulados por endotoxinas por medio de mecanismos postranscripcionales. Usando agonista y antagonistas muscarínicos y nicotínicos específicos, se ha demostrado la importancia del receptor nicotínico sensible a la α–bungarotoxina en la inhibición de la síntesis del TNF–α in vitro por la acetilcolina.

La acetilcolina también es efectiva en la supresión de la síntesis de otras citocinas proinflamatorias, como la IL–1β e IL–6, a través de mecanismos postranscripcionales, aunque las citocinas antiinflamatorias como la IL–10, secretada por macrófagos estimulados con endotoxinas, no se ven afectadas (Borovikova y cols., 2000b).

En los casos de choque inducido por endotoxinas, el TNF–α inhibe la frecuencia cardiaca, activa la trombosis a nivel microvascular y modula el síndrome de extravasación vascular (Tracey y cols., 1986; Tracey y cols., 1987). Estas actividades del TNF–α son consistentes con los hallazgos de la atenuación de los niveles séricos del TNF–α a través de la estimulación vía cervical del nervio vago, que previene la hipotensión y el choque séptico en animales expuestos a dosis letales de endotoxinas (Borovikova y cols., 2000b).

Los animales a los que se ha practicado una vagotomía y que no reciben estimulación del nervio vago desarrollan choques sépticos más profundos y rápidos comparados con animales <<de maniobra simulada>> (sham) para la vagotomía, lo que sugiere la función del nervio vago en la señalización eferente para mantener la homeostasis.

En cuanto a los efectos inmunomodulatorios de las eferencias del nervio vago, la estimulación eléctrica del nervio vago distal inhibe la respuesta inflamatoria local, como en el caso de la inflamación del cojinete plantar de roedores inducido por la administración de carragenina (Borovikova y cols., 2000a). El pretratamiento con acetilcolina, nicotina o agentes muscarínicos en el sitio de la inflamación también previene el desarrollo de inflamación en el cojinete plantar (Borovikova y cols., 2000a).

Las eferencias vagales se distribuyen a través del sistema retículo endotelial y otros órganos periféricos, por lo que la respuesta motora del cerebro, derivada de las eferencias vagales, es rápida. De lo anterior se desprende que la ruta colinérgica antiinflamatoria puede ser el sitio donde se modula la inflamación en tiempo real.

Activación farmacológica de la vía colinérgica antiinflamatoria

Es posible activar la ruta colinérgica antiinflamatoria con agentes farmacológicos de acción central, ya que la gunilhidrazona tetravalente o CNI–1493 induce estimulación al nervio vago (Borovikova y cols., 2000a) e induce efectos antiinflamatorios a través de la activación de la ruta colinérgica antiinflamatoria en modelos de inflamación local y sistémica (Bernik y cols., 20002; Borovikova y cols., 2000a).

El efecto antiinflamatorio del CNI–1493 se ha investigado en modelos experimentales de cáncer, pancreatitis, artritis reumatoide, choque por endotoxinas y sepsis (Martiney y cols., 1998). El CNI–1493 se desarrolló originalmente como un inhibidor de la activación de macrófagos, porque previene la fosforilación del mitógeno p38, que es un activador de las proteínas cinasas (Bianchi y cols., 1996; Tracey y cols., 1998; Wang y cols., 1998) . En modelos de isquemia cerebral, el CNI–1493 administrado por vía intracerebro–ventricular (ICV) disminuye la síntesis del TNF–α cerebral y reduce el volumen de infarto (Meistrell ME y cols., 1997). Es necesario señalar que la administración del CNI–1493 por vía ICV también disminuye la producción sistémica del TNF–α en un reto periférico con endotoxina. Otros reportes han descrito que el CNI–1493 estimula las eferencias del nervio vago (Borovikova y cols., 2000a), lo que sugiere que la vía colinérgica antiinflamatoria puede mediar la actividad antiinflamatoria de este compuesto.

Los efectos antiinflamatorios del CNI–1493 requieren la participación del nervio vago, sin importar la vía de administración del fármaco (ICV o IV), ya que la vagotomía cervical bilateral elimina el efecto. Esto sugiere que el CNI–1493 Participa en la protección contra la inflamación local y sistémica y el choque séptico a través de la vía colinérgica antiinflamatoria.

La activación de la ruta colinérgica antiinflamatoria por compuestos de acción central, como el CNI–1493, puede tener efectos clínicos para el tratamiento de la sepsis y otras enfermedades mediadas por citocinas.

El sistema colinérgico en el NTS ha sido identificado con base en la presencia de acetilcolina transferasa, acetilcolina esterasa y acetilcolina (Hoover y cols., 1985; Shihara y cols., 1999). Este sistema colinérgico participa en la regulación del gasto cardiovascular y la modulación del reflejo baroreceptor, el cual está mediado de forma central por el glutamato. La presencia del receptor del glutamato está bien documentada dentro del DVC (Hornby, 2001; Mascarucci y cols., 1998; Sykes y cols., 1997).

Las aferencias vagales (cardiovascular y de las vísceras abdominales) que terminan en el NTS son predominantemente glutamatérgicas, las que hacen sinapsis sobre las neuronas del NTS a través de los receptores del NMDA y no–NMDA (Hornby, 2001; Macarucci y cols., 1998).

La exposición a la IL–1 o a la endotoxina puede activar el sistema vagal glutamatérgico en el NTS. Ambos tipos de receptores del glutamato transmiten impulsos del AP hacia el NTS (Mira y cols., 2000). Los receptores del glutamato del NMDA también están presentes sobre el AP y las neuronas del DMN.

Las neuronas motoras pregangliónicas vagales localizadas en el DMN extienden sus dendritas hasta el NTS. Los receptores nicotínicos (especialmente el subtipo α7), neuropéptido Y, GABA (A y B), neurocina–1 y neurocina–3 han sido localizados en las neuronas eferentes del vago en el DMN (Blondeau y cols., 2002; Browning y Travagli, 2001; Ferreira y cols., 2001; Lewis y Travagli, 2001. Los purinorreceptores ionotrópicos P2X dependientes de ATP (que actúan como receptores) están presentes en las neuronas del DMN y AP (Visconti y cols., 2000).

Es posible que algunos de estos receptores representen componentes esenciales de los mecanismos de las rutas de activación farmacológica de la ruta colinérgica antiinflamatoria.

La subunidad α7 del receptor nicotínico de acetilcolina como componente esencial de la vía colinérgica antiinflamatoria

La inhibición de la síntesis del TNF–α periférico, por mecanismos que involucran la participación de las eferencias del nervio vago, implica la comunicación de estas eferencias con células como los macrófagos, que expresan la subunidad α7 del receptor nicotínico de la acetilcolina, y media la actividad antiinflamatoria del nervio vago.

El receptor nicotínico de la acetilcolina pertenece a una familia de ligandos que controla canales iónicos pentaméricos. La principal función de esta familia de receptores es trasmitir la señal de la acetilcolina hacia las uniones neuromusculares desde el sistema nervioso central y periférico (Leonard y Bertrand, 2001; Lindstrom, 1997; Marubio y Changeux, 2000; Steinlein, 1998).

En los humanos se han identificado 16 subtipos de receptores nicotínicos de acetilcolina: α1–7, α9–10, β1–4, δ, ε y γ (Leonard y Bertrand, 2001; Lindstrom, 1997). Estas subunidades tienen el potencial para formar un gran número de receptores homo y heteropentamérico que poseen distintas propiedades y funciones. Entre las 16 subunidades, sólo las subunidades α1, α7 y α9 enlazan un antagonista derivado del veneno de serpiente, la α–bungarotoxina. Los macrófagos pueden unir específicamente a la α–bungarotoxina, y su unión puede competir con la nicotina, lo que sugiere que los macrófagos expresan funcionalmente las subunidades a1, α7 y/o α9 de los receptores nicotínicos de acetilcolina.

La relevancia funcional de la subunidad α7 del receptor nicotínico de macrófagos en la ruta colinérgica antiinflamatoria se evaluó usando oligonucleótidos antisentido para la subunidad α7. La inhibición de la expresión de la subunidad α7 restaura la respuesta del TNF–α inducido por endotoxina en presencia de nicotina, en tanto que, en condiciones similares, los oligonucleótidos de las subunidades α1 y a10 no logran disminuir la secreción de TNF–α en presencia de nicotina (Wang y cols., 2003).

Los ratones deficientes para la unidad α7, utilizados para definir las funciones in vivo de esta molécula, no presentan problemas de desarrollo ni defectos anatómicos (Orr–Urtreger y cols., 1997). Cabe señalar que lo anterior ocurre no obstante que estos animales son más sensibles a los estímulos inflamatorios, ya que liberan significativamente más TNF–α, IL–1 e IL–6 ante endotoxemias comparados con cepas silvestres (Wang y cols., 2003).

La estimulación eléctrica del nervio vago disminuye los niveles de citocinas proinflamatorias en suero y tejidos en las cepas silvestres; sin embargo, en ratones deficientes para la subunidad α7 este fenómenono se presenta (Wang y cols., 2003).

Los macrófagos peritoneales aislados de ratones deficientes para la subunidad α7 no responden a la acetilcolina ni a la nicotina y continúan produciendo TNF–α en presencia de agonistas colinérgicos. El receptor nicotínico para la subunidad α7 se ha detectado en la cervical superior y el ganglio pancreático, aunque su papel funcional en la transmisión ganglionar aún no ha sido demostrado in vivo.

El receptor nicotínico para la subunidad α3 media la transmisión sináptica rápida del ganglio autónomo. Esta observación sugiere que la alta sensibilidad a los procesos inflamatorios mostrada por los ratones deficientes para la subunidad α7 no se puede atribuir a un daño en la transmisión ganglionar simpática o parasimpática.

La integración de estos datos indica que la subunidad α7 del receptor nicotínico de la acetilcolina es un componente indispensable de la ruta colinérgica antiinflamatoria, por lo que ésta representa una función altamente específica del nervio vago eferente, ya que éste puede actuar sobre los macrófagos a través de la subunidad α7 del receptor nicotínico en lugar de los <<clásicos>> receptores muscarínicos de la acetilcolina.

Integración de la vía colinérgica antiinflamatoria con la inmunomodulacion derivada del cerebro

La participación de las neuronas eferentes del vago en la neuroinmunomodulación está apoyada por la función protectora de la ruta colinérgica antiinflamatoria en la inflamación local y sistémica.

La respuesta colinérgica antiinflamatoria se activa al parecer por las señales provenientes del eje HHA y el SNC (Pavón y cols., 2004). Las citocinas proinflamatorias liberadas ante un estímulo antigénico pueden activar la señalización de aferencias vagales y, de manera subsiguiente, ya sea directa o indirectamente (a través de neuronas NTS), activar eferencias vagales en el DMN. Así, las aferencias vagales sensoriales, junto con las eferencias regulatorias del vago, forman un <<reflejo inflamatorio>> que continuamente monitorea los niveles de los mediadores de la inflamación en la periferia (Tracey, 2002). La vía colinérgica antiinflamatoria también puede ser activada por la señalización mediada por citocinas vía el AP. De este modo, en conjunto con las fibras eferentes colinérgicas, la ruta colinérgica antiinflamatoria puede estar constituida por al menos dos estructuras del tallo cerebral: el NTS y el DMN. Estos pueden ser estimulados por las citocinas proinflamatorias a través de los mecanismos neuronales (aferencias del vago) o humorales (AP).

El NTS puede integrar la ruta colinérgica con otra respuesta inmunomodulatoria central, ya que el NTS puede trasmitir la señal al nervio vago aferente y a dos áreas del cerebro involucradas en la neuroinmunomodulación. Un ejemplo de esto es el circuito neuronal bidireccional que se establece entre el NTS y el PVN hipotalámico que puede activar al eje HHA, lo que genera una inmunoregulación negativa a través de los glucocorticoides.

Las neuronas del NTS también se proyectan hacia estructuras como el RVM y el LC, las cuales pueden activar al SNS y modular la respuesta inmunológica. Las estructuras clave en la modulación neuroinmunológica son, en primer lugar, el NTS, el cual se asocia a la recepción y posterior transmisión de la señal de citocinas a la ruta colinérgica antiinflamatoria, el SNS y el eje HHA; en segundo término, el PVN hipotalámico, el cual es responsable de la conversión de la señal neuronal a hormonal y por último, las glándulas adrenales, que liberan adrenalina de las células cromafines por la activación del SNS y completan la principal ruta de liberación de glucocorticoides.

Ambas divisiones del sistema nervioso autónomo son activadas por estímulos inmunológicos, como las citocinas, y contribuyen a la modulación de la inflamación. El SNS regula negativamente la respuesta inflamatoria por medio de los β–adrenoceptores. En algunos casos, sin embargo, la noradrenalina puede incrementar la liberación del TNF–α, probablemente a través de los α–adrenoceptores (Zhou y cols., 2001).

La activación de la ruta colinérgica antiinflamatoria puede contrarrestar la excesiva liberación de TNF–α. Esta ruta y el SNS también actúan de forma sinérgica para controlar la respuesta inflamatoria. El SNS puede inducir inmunoregulación negativa a través de los β–adrenoceptores, por la regulación negativa de la producción de citocinas mediada por el nervio vago, a través de receptores nicotínicos de acetilcolina que contienen la subunidad α7. En contraste con los mecanismos de mediación hormonal, la regulación neural de la respuesta inmunológica es rápida y precisa, por lo que puede ser una importante respuesta temprana para la inflamación periférica.

Las inervaciones simpáticas y vagales del timo, hígado, corazón, pulmones, tracto gastrointestinal, páncreas y riñones pueden proporcionar la base anatómica para la coregulación de los macrófagos tisulares, células dendríticas, células cebadas, células de Kupffer y otras células productoras de citocinas en los tejidos involucrados o no en la respuesta inmunológica.

El hígado es un importante órgano en la fase aguda de la respuesta inflamatoria, ya que proporciona los componentes necesarios para la defensa del huésped en el sitio de la inflamación y coordina la activación de las proteínas plasmáticas de la fase aguda (Baumann y Gauldie, 1994). Se ha propuesto que las células de Kupffer son la principal fuente de citocinas en la endotoxemia (Chensue y cols., 1991). En consecuencia, la estimulación de las neuronas eferentes vagales pueden modular la respuesta inflamatoria generada en el hígado.

El corazón es inervado por las dos divisiones del sistema nervioso autónomo; la disfunción del sistema nervioso autónomo (tono simpático alto, tono parasimpático bajo) que ocurre después de un infarto al miocardio, es un buen predictor de mortalidad (Honzikova y cols.). En el corazón, los macrófagos residentes y miocitos cardiacos son la principal fuente del TNF–α; se han detectado receptores para el TNF–α en los miocitos del corazón (Meldrum, 1998; Torre–Amione y cols., 1995). La secreción de TNF–α de ambas poblaciones, macrófagos y miocitos del miocardio, contribuye a la disfunción del miocardio y a la muerte de los cardiomiocitos en la sepsis, deficiencia cardiaca crónica, daño isquémico por reperfusión, miocarditis viral y rechazo al transplante cardiaco (Meldrum, 1998). La efectividad de la estimulación del nervio vago en la inhibición del TNF–α cardiaco (Bernik y cols., 2002) garantiza futuras investigaciones de la función inmunomodulatoria de la ruta colinérgica antiinflamatoria en el corazón y otros órganos.

Implicaciones terapéuticas de la vía colinérgica antiinflamatoria

Hay múltiples aproximaciones terapéuticas para el manejo de la respuesta inflamatoria, enfocadas principalmente a la supresión de las citocinas proinflamatorias o de las acciones mediadas por citocinas.

Se han aprobado implantes permanentes que estimulan el nervio vago como herramientas terapéuticas para tratar de la depresión y la epilepsia (George y cols., 2000a; George y cols., 2000b; Valencia y cols., 2001).

La estimulación del nervio vago previene ataques por la estimulación sensorial aferente asociada con la función límbica y cortical. Aunque las eferencias vagales también se pueden activar como resultado de la estimulación del nervio vago, no se han detectado complicaciones cardiacas, gástricas o pulmonares (Hanforth y cols., 1998).

La estimulación del nervio vago en animales causa activación neuronal en el NTS, LC, DMN y núcleos hipotalámicos entre los que se encuentra el PVN (Krahl y cols., 1998; Naritoku y cols., 1995). La estimulación del nervio vago incrementa la actividad de los componentes clave de la respuesta antiinflamatoria derivada del cerebro. Además de las eferencias vagales, el eje HHA y el SNS se pueden activar como efecto colateral de la estimulación del nervio vago. La ocurrencia de esta activación aún se debe evaluar por medio de las fluctuaciones en los niveles de glucorticoides en circulación en pacientes con estimuladores del nervio vago.

El descubrimiento de la ruta colinérgica antiinflamatoria identifica al menos un receptor tipo que puede ser un blanco farmacológico para modular la actividad de las citocinas. La subunidad α7 del receptor nicotínico de acetilcolina es esencial para regular la respuesta inflamatoria periférica. La activación de este receptor vía la estimulación del nervio vago (Wang y cols., 2003) o agonistas colinérgicos (Wang y cols., 2007) suprime la secreción de citocinas y protege contra la endotoxemia letal murina y la sepsis.

El CNI–1493 fue el instrumento farmacológico necesario para el descubrimiento y la caracterización de la ruta colinérgica antiinflamatoria, que ejerce su efecto antiinflamatorio in vivo por medio de un mecanismo central involucrado en la activación del nervio vago (Bernik y cols., 2002; Borovikova y cols., 2000a). Es posible que otros fármacos experimentales o ya aceptados clínicamente funcionen por medio de un mecanismo no anticipado de activación de rutas neuronales. Por ejemplo, dosis bajas de α–MSH administradas centralmente o salicilatos inducen específicamente una respuesta antiinflamatoria periférica. Igualmente, la amiodarona –un fármaco antiarrítmico cardiaco–, la aspirina, la indometaciona y el ibuprofeno incrementan sustancialmente la actividad del nervio vago. La identificación precisa de los receptores cerebrales que median estos efectos facilitará el desarrollo de fármacos agonistas que puedan activar la ruta colinérgica antiinflamatoria.

A la luz de la ruta colinérgica antiinflamatoria, es importante reconsiderar que las aproximaciones terapéuticas alternativas, como la hipnosis, la meditación, la oración, el bio–feedback, la acupuntura e incluso el condicionamiento pavloviano de la respuesta inmunológica, pueden involucrar mecanismos centrales que modulen las respuestas inflamatorias sistémicas o periféricas experimentales. Asimismo, se debe considerar que la disfunción autonómica se presenta no sólo en presencia de enfermedades letales o sepsis, ya que se presenta en complicaciones de la diabetes, la artritis reumatoide y otros padecimientos autoinmunes.

Si el aumento fisiológico de la actividad del nervio vago a través de cualquiera de estos métodos puede modular el curso de la enfermedad, será dilucidado por medio de la investigación clínica en los años por venir.

AGRADECIMIENTOS

Agradecemos al doctor Alejandro Carrasco por su apoyo en el diseño y la elaboración de los diagramas.

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^* En la primera parte, Vol. 30, No. 6, noviembre–diciembre 2007 aparecieron los resúmenes en inglés y español.