Implicación del alelo CCR5-Δ32 en la progresión clínica de pacientes VIH-1+ en Yucatán, México
Nina Valadez-González, D en C; Pedro González-Martínez, MD; Dora Lara-Perera, QFB; Ligia Vera-Gamboa, MD; Renán Góngora-Biachi, MD
Centro de Investigaciones Regionales Dr. Hideyo Noguchi, Universidad Autónoma de Yucatán. Yucatán, México
OBJETIVO: Establecer la frecuencia y la relación del alelo CCR5-Δ32 con la infección y la progresión clínica de pacientes VIH+ y en individuos expuestos seronegativos.
MATERIAL Y MÉTODOS: Se analizaron 355 muestras, 62 VIH+, 51 individuos expuestos seronegativos y 242 de la población general. Los VIH+ se subdividieron en: a) progresores normales n= 49; b) progresores lentos n= 10, y c) no progresores n= 3.
RESULTADOS: Se identificó el genotipo wt/Δ32 en 17.7% de los VIH+, 13.7% de los individuos expuestos seronegativos y 6.2% en la población general. El genotipo Δ32/Δ32 se encontró en 3.9% de los individuos expuestos seronegativos. Según la progresión clínica de los VIH+, se identificó el genotipo wt/Δ32 en 10.2% de los progresores normales, 30% de los progresores lentos y en 100% de los no progresores.
CONCLUSIÓN: El genotipo wt/Δ32 se observó en todos los no progresores, lo que apoya su papel en esta forma de progresión clínica en este grupo.
Palabras clave: VIH-1; progresión de la enfermedad; receptores CCR5; México
ABSTRACT
OBJECTIVE: CCR5-Δ32 allele frequency needs to be identified in HIV+ patients and exposed seronegative individuals in Yucatan, Mexico, to understand this mutation's relationship to infection and disease progression.
MATERIAL AND METHODS: A total of 355 samples were analyzed: 62 from HIV+ patients, 51 from exposed seronegative individuals and 242 from general population. Infected patients were subdivided into a) normal progressors n= 49; b) slow progressors n= 10, and c) non-progressors n= 3.
RESULTS: Genotype wt/Δ32 was identified in 17.7% of HIV+, 13.7% of exposed seronegative individuals and 6.2% of general population. Genotype Δ32/Δ32 was identified in 3.9% of exposed seronegative individuals. In infected patients, wt/Δ32 was identified in 10.2% of normal progressors, 30% of slow progressors and 100% of non-progressors.
CONCLUSION: Genotype wt/Δ32 was observed in all non-progressing HIV+ patients, supporting its role in this group's disease development and clinical evolution.
Key words: HIV-1; disease progression; CCR5 receptors; Mexico
El agente etiológico del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) es el virus de inmunodeficiencia humana (VIH). De su estructura, una glicoproteína externa, la gp120, presenta una alta afinidad por el receptor CD4+ de la superficie celular, lo que determina el tropismo preferencial del VIH hacia células con este marcador. Para el ingreso del virus a las células son importantes dos correceptores, el CXR4 y el CCR5;1-3 este último responde a las quimioquinas RANTES, MIP 1 alpha y MIP 1 beta que han sido identificadas como los principales factores supresores producidos por las células T CD8+ y que son producidas en grandes cantidades por los linfocitos T CD4+ de individuos con exposiciones múltiples al VIH-1 que no se han infectado (individuos expuestos seronegativos, ENI).4-5 El gen estructural CKR5 ha sido mapeado al cromosoma humano 3p21 y se ha identificado una deleción de 32 pb (CCR5-Δ32) que se hereda en forma mendeliana, con diversas prevalencias en el mundo y se considera que este polimorfismo emergió recientemente en caucásicos.6 El alelo CCR5-Δ32 ocasiona un cambio de marco de lectura y genera una proteína no funcional, lo que explicaría el caso de los ENI.7-8 Estudios en adultos han mostrado que la deleción homocigota se asocia con una resistencia importante pero no absoluta para la infección con el VIH-1 y que la forma heterocigota no confiere resistencia contra la infección por vía sexual, parenteral o perinatal, aunque sí se ha asociado a una progresión más lenta al sida, disminución lenta en las cuentas de linfocitos CD4+ y cargas virales más bajas, en comparación con los individuos infectados que no presentan la deleción.9-15
En México, en un grupo de pacientes VIH+ progresores lentos, se ha encontrado prevalencia de 20% de la forma heterocigota del alelo CCR5-Δ32. En un grupo de ENI también se encontró la deleción heterocigota en el 20% y ningún caso homocigoto.16 En Yucatán, estudios preliminares reportan el genotipo wt/Δ32 en 9.3% de la población maya y en 0.72% de la población mestiza analizada.17 Algunas observaciones epidemiológicas sugieren que en grupos con alta exposición al VIH este polimorfismo participa en la protección contra la infección o en la evolución clínica de los individuos infectados. Así, 53% de las parejas sexuales de individuos infectados permanecía libre de infección a pesar de la exposición repetida por prácticas sexuales de alto riesgo;18 de igual manera, la frecuencia de infección entre trabajadoras sexuales que ejercen en Yucatán es de 0.28% en contraste con la prevalencia de 1.8% de infección con el virus linfotrópico de células T humanas tipo II –retrovirus que también se transmite por vía sexual–, lo que señala que a pesar de la alta frecuencia de las prácticas de riesgo, la infección por el VIH no ha acontecido.19-21 Entre las parejas de hombres que tienen sexo con hombres en Yucatán, algo similar se ha observado (prevalencia de infección de 15 a 25%), lo que también apoya el concepto de que existen personas "resistentes" a la infección con el VIH en nuestra población; de igual forma, hay un grupo de pacientes VIH+ que presentan progresión lenta de la infección.22-23 El objetivo del presente estudio fue conocer la frecuencia del alelo CCR5-Δ32 tanto en pacientes VIH+ como en ENI y su relación con un menor riesgo de infección y progresión de la enfermedad en pacientes de Yucatán, México.
]]>Material y métodos
Se realizó un estudio prospectivo, transversal, observacional, comparativo. La muestra fue por conveniencia en 355 individuos. Se formaron tres grupos: el grupo 1 con 62 personas infectadas con el VIH-1 antes de 1994 y que acudían a control médico regular. En el grupo 2 se incluyeron 45 personas seronegativas, parejas estables de personas infectadas con el VIH, con exposición repetida al virus a través de prácticas sexuales de riesgo (sin protección) y seis casos de exposición perinatal en los cuales no se detectó infección por el VIH después de dos años de seguimiento (serología negativa, PCR negativo, antígeno p24 en plasma negativo y conteo normal de CD4/CD8). En el grupo 3 se incluyeron 242 personas de la población general, que acudieron al laboratorio de Hematología del Centro de Investigaciones Regionales Dr. Hideyo Noguchi de la Universidad Autónoma de Yucatán en el período de junio de 2000 a octubre de 2005.
El proyecto fue revisado y aprobado por el Comité de Bioética del Centro de Investigaciones Regionales Dr. Hideyo Noguchi de la Universidad Autónoma de Yucatán. Previo consentimiento libre e informado por escrito de acuerdo con los lineamientos establecidos en la declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial de 1964 y sus modificaciones posteriores, a todos los participantes se les realizó una encuesta clínico-epidemiológica. El diagnóstico de infección con VIH-1 se estableció a través del método de ELISA (Enzyme linked immunoadsorbent assay, Genie II HIV-1/HIV-2-Sanofi, Pasteur). Todos los casos positivos se confirmaron por inmunodetección (New Lav Blot 1-Sanofi, Pasteur). De cada paciente se obtuvo una muestra de 5 ml de sangre venosa obtenida con anticoagulante EDTA (ácido etilendiamino tetraacético); en el caso de las personas infectadas con VIH (grupo 1) previamente se separaron 3 ml de sangre para el conteo de linfocitos CD4/CD8 de acuerdo con el método de Froebel.24 Los datos de este conteo, junto con otros de la evolución clínica, sirvieron para estratificar a los pacientes según la clasificación de Greenough y cols. en progresores normales (PN), con cuentas absolutas de CD4 <200/µl y porcentaje de CD4 <10%, o cuenta absoluta de CD4 <100 independiente de su porcentaje; progresores lentos (PL) CD4 >200/µl, con un porcentaje de CD4 >10%, o cuenta de CD4 >400/µl independiente del porcentaje, y no progresores (NP), con más de 10 años de infección sin datos clínicos de evolución, con cuentas absolutas de CD4 normales (CD4 > 400/µl, porcentaje de CD4 > 30%, o CD4 > 600/µl independiente del porcentaje de CD4) y sin tratamiento antirretroviral.25 La extracción de ADN se realizó de acuerdo con el método descrito por Higuchi.26 La tipificación del gen CCR5 se llevó a cabo a través de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), con los oligonucleótidos CCR5F 5'-CTTCATTACACCTGCAGCTCTC-3' y CCR5R 5'.- CTCACAGCCCAGTGCGA CTTCTTCT.-3', los cuales flanquean la deleción de 32 pb. Las condiciones de reacción fueron: Tris 10mM, MgCl2 2.5 mM, dNTP's (desoxirribonucleótidos trifosfato) 0.2mM c/u, oligonucleótidos 0.25 µM c/u, 1.5 U Taq Gold (Perkin Elmer). La amplificación se realizó en un termociclador con el siguiente programa: 94 ºC 10 min (1 ciclo); 94 ºC 20 seg, 55 ºC 20 seg, 72 ºC 30 seg (35 ciclos); 72 ºC 7 min (1 ciclo). Los productos se visualizaron mediante electroforesis en geles de agarosa teñidos con bromuro de etidio. La determinación del genotipo se realizó de acuerdo con el tamaño de los productos de amplificación; para el genotipo homocigoto silvestre (wt/wt) se observó una banda de 184 pb; para los homocigotos con la deleción de 32 pb (Δ32/Δ32) el producto observado fue de 152 pb, y para los heterocigotos (wt/Δ32) se observaron dos bandas, una de 184 pb y la otra de 152 pb (figura 1).
El análisis estadístico se efectuó por x2 y/o prueba exacta de Fisher comparando las frecuencias alélicas entre los grupos VIH+ y los ENI, y entre los subgrupos de los pacientes VIH+, utilizando el programa Epi Info 2000.
]]> Resultados
En el grupo 1 (n=62), los pacientes infectados con el VIH se clasificaron en tres subgrupos (CD4 y evolución clínica): 1) PN: 49 (79%); 2) PL: 10 (16.1%), y 3) NP: 3 (4.9%). Del grupo 2, en 45/51 (88.2%), la exposición fue por vía sexual.
El análisis del genotipo CCR5 en el grupo 1 mostró 17.7% (11/62) de heterocigotos wt/Δ32 (1 alelo normal y 1 deletado); el resto fue normal (wt/wt). No se encontraron homocigotos. En el grupo 2, 82.4% fue normal, 13.7% (7/51) fue wt/Δ32 y en dos personas (3.9%) se detectó la deleción homocigota (Δ32/Δ32) (figura 1). En el grupo 3, 6.2% (15/242) fue wt/Δ32 y 93.8% (227/242) fue normal. No se encontraron diferencias significativas en las frecuencias genotípicas de los grupos.
En el análisis por subgrupos, 5/49 (10.2%) de los PN tuvieron el genotipo heterocigoto wt/Δ32; el resto fue normal. En los PL, 3/10 (30%) fueron heterocigotos wt/Δ32; el resto fue normal. Los tres NP también fueron heterocigotos wt/Δ32. Sólo se encontró diferencia significativa al comparar los PN contra la suma de los PL+NP: (p= 0.007), observando que el genotipo wt/wt aumenta 7.54 veces (IC 95% de 1.49-40.73) el riesgo de progresión normal en comparación con el genotipo wt/Δ32 y la progresión lenta o no progresión clínica de los pacientes (cuadro I).
Cuando se analizó la asociación del genotipo heterocigoto con el género no se encontraron diferencias significativas en los tres grupos estudiados (cuadro II), aunque se observó que todas las mujeres del grupo 1 presentaron genotipo normal y en los hombres 22.4% fue del genotipo heterocigoto wt/Δ32.
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Discusión
La deleción Δ32 del gen CCR5 está presente en la población estudiada de la misma manera como se ha encontrado en la población del centro de México y en un grupo de ENI y pacientes infectados con el VIH-1 de la misma región.29 La frecuencia del alelo CCR5Δ32 observada en el grupo VIH+ (0.089) es muy similar a lo reportado por Zimmerman y cols. para una población seropositiva de origen caucásico de EUA (0.113) y es significativamente mayor a los reportes de Trecarichi y cols. en una población seropositiva de origen italiano (0.037), y de Rugeles y cols. (0.017) en una población seropositiva de Colombia.27-29 En el grupo de ENI, la frecuencia del alelo CCR5Δ32 (0.107) es similar a los reportes de Trecarichi y cols. en una población ENI italiana y al de Dean y cols. para una población ENI de etnicidad mezclada en EUA.30
En el grupo de ENI, la frecuencia del alelo CCR5Δ32 en su forma homocigota (3.9%) es similar a la reportada en diversos estudios, en los que se ha demostrado un papel importante de este genotipo en la prevención de la infección con el VIH-1 por la falta de expresión de la proteína CCR5 en la superficie celular. En este mismo grupo, la frecuencia de heterocigocidad observada (13.7%) es similar a la detectada en el grupo de VIH+ (17.7%), lo que puede sugerir que otros factores genéticos podrían estar participando en la protección contra la infección por el VIH-1.
Aun cuando el número de pacientes VIH+ con criterios de NP fue pequeño (3/62), la presencia del alelo CCR5Δ32 en forma heterocigota (wt/Δ32) sugiere la participación de esta deleción en la falta de progresión clínica, ya que, al comparar la frecuencia de heterocigotos entre los PN (13.5%) y los NP (100%), en este estudio se encuentra diferencia significativa (p= 0.006). Asimismo, este dato concuerda con lo reportado en otros estudios en los que se ha observado que la heterocigocidad de este alelo es mayor en personas que no progresan.12,13,25,31
El hallazgo de heterocigotos entre los PN difiere del reporte de Olsen y cols., que no los encuentran en pacientes con evolución clínica similar y que consideran que esta forma del alelo CCR5Δ32 se asocia con un mayor tiempo de progresión clínica y con una reducción más lenta de las células CD4+; esos hallazgos, junto con el hecho de no haber encontrado en los pacientes de Yucatán, México, diferencia en la frecuencia de heterocigotos entre los PN y los de PL, puede ser explicado por un largo tiempo de la infección por el VIH, que incluso en algunos casos es difícil de precisar con exactitud, y que en los heterocigotos el papel protector de la deleción se refleja en un retraso de entre dos a cuatro años en la progresión clínica y que después de este tiempo, los pacientes evolucionan de una manera similar al grupo de progresión normal.12 Así, consideramos la posibilidad de que en algunas personas ya haya pasado el período de "protección" y que por las cuentas de CD4 determinadas al momento del estudio, no se ubicara correctamente a estos pacientes. Otra posibilidad es que existan otros factores genéticos, como la mutación en el gen de la Interleucina 10 que favorece la progresión clínica rápida independientemente de la presencia del alelo CCR5Δ32, tanto en su forma homocigota como heterocigota; también hay que considerar los genes HLA Clase I como el HLA B*35 y el Cw*04 que han sido asociados con progresión rápida de la enfermedad, que no fueron incluidos en este estudio y que podrían estar participando en la progresión clínica rápida de los heterocigotos del grupo de progresores normales, independientemente de la presencia del alelo CCR5Δ32 en cualquiera de sus formas.32,33
En resumen, este estudio demuestra la presencia del alelo CCR5Δ32 tanto en pacientes VIH+ como en personas crónicamente expuestas al virus y sin infección. A diferencia de otros informes, no se logró relacionar la deleción homo o heterocigota del alelo CCR5Δ32 como un factor de protección contra la infección en el grupo de ENI; sin embargo, llama la atención que en todas las pacientes mujeres del grupo VIH+ el genotipo fue normal, en contraste con 22.4% de los pacientes hombres, en quienes se detectó el genotipo heterocigoto. Esto puede sugerir un papel protector contra la infección del genotipo heterocigoto para el género femenino, hallazgo que deberá ser verificado con un mayor tamaño de muestra. Sin embargo, en los que se encontró la deleción, la evolución clínica fue más lenta.
La participación del alelo CCR5Δ32 en forma homocigota en el proceso de infección con el VIH-1 y en la progresión clínica cuando se presenta en forma heterocigota hace necesario diseñar estudios de cohorte que nos permitan valorar su utilidad como marcador pronóstico de progresión en nuestra población. De igual manera, es importante considerar la prevalencia del genotipo heterocigoto encontrada en la población general de 6.2%, similar a la reportada por Salas-Alanís y cols. de 6.9% en población de Monterrey N.L., para evaluar el impacto del alelo Δ32 en el control de la epidemia del VIH/SIDA en nuestro país.34
]]>Agradecimientos
A la Q.F.B. Carmen Beatriz Keb-Zi, por el procesamiento de las muestras para PCR.
Declaración de conflicto de intereses: Los autores declararon no tener conflicto de intereses.
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Autor de correspondencia:
Dra. Nina Valadez González.
Centro de Investigaciones Regionales Dr. Hideyo Noguchi,
Universidad Autónoma de Yucatán.
Av. Itzáes 490 por 59, col. Centro.
97000 Mérida, Yucatán, México.
Correo electrónico: valadez@uady.mx
Fecha de recibido: 7 de diciembre de 2010
Fecha de aceptado: 3 de octubre de 2011