Nuevos paradigmas y desafíos en la prevención y control del cáncer de cuello uterino en América Latina

New paradigms and challenges in cervical cancer prevention and control in Latin America.

Maribel Almonte, PhD^I; Raúl Murillo, MD^II; Gloria Inés Sánchez, PhD^III; José Jerónimo, MD^IV; Jorge Salmerón, Dr Sc^V; Catterina Ferreccio, MD^VI; Eduardo Lazcano-Ponce, Dr Sc^VII; Rolando Herrero, PhD^VIII

^I Cancer Research UK Centre for Epidemiology, Mathematics & Statistics, Wolfson Institute of Preventive Medicine, Queen Mary University
of London. London UK ]]> ^II Subdirección Investigaciones y Salud Pública, Instituto Nacional de Cancerología. Bogotá, Colombia
^III Grupo Infección y Cáncer, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia
^IV PATH. Seattle, WA, USA
^V Unidad de Investigación Epidemiológica y en Servicios de Salud, Instituto Mexicano del Seguro Social. Cuernavaca, Morelos, México
^VI Departamento de Salud Pública, Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile. Santiago, Chile
^VII Instituto Nacional de Salud Pública. Cuernavaca, Morelos, México
^VIII Proyecto Epidemiológico Guanacaste, Fundación INCIENSA. San José, Costa Rica

RESUMEN

Palabras clave: cancer de cuello uterino; tamizaje cervical; virus de papiloma humano (VPH); programas de vacunación; tecnicas de tamizaje

ABSTRACT

Cervical cancer continues to be a significant health problem in Latin America. The use of conventional cytology to detect precancerous cervical lesions has had almost no major impact on reducing cervical cancer incidence and mortality rates, which are still high in the region. The availability of new screening tools to detect precancerous lesions provide great opportunities for cervical cancer prevention in the region, as do highly efficacious HPV vaccines able to prevent nearly all lesions associated with HPV-16 and -18 when applied before viral exposure. This paper summarizes the scientific evidence and regional experiences related to: i) the use of HPV testing and visual inspection after the application of acetic acid (VIA) in primary screening and ii) the implementation of adolescent HPV vaccination programs. Finally, we outline a number of recommendations for different resource settings. The feasibility of implementing successful and sustainable national cervical cancer prevention programs in Latin American countries in the region will depend on health priorities and the availability of infrastructure and health personnel—as determined by rigorous local situational analysis.

Keywords: cervical cancer; cervical screening; human papillomavirus (HPV); vaccination programmes; screening techniques

El uso de la citología cérvico-vaginal convencional ha logrado reducir la mortalidad por cáncer de cuello uterino en países desarrollados,^1,2 tanto cuando es aplicada en programas organizados de detección como cuando se tamiza una proporción grande de mujeres de manera oportunista.³ Este no ha sido el caso de América Latina, donde a pesar de la disponibilidad de la prueba de Papanicolaou, alrededor de 32 000 mujeres mueren cada año por cáncer de cuello uterino.⁴ Estudios recientes han demostrado que aún con adecuado control de calidad, la citología convencional tiene en promedio una sensibilidad de 53% (95%IC: 48.6—57.4%) en Europa y Estados Unidos.⁵ Esta observación sugiere que el éxito de algunos de estos programas no reside en la sensibilidad de la prueba, sino en la repetición constante de la misma y en el seguimiento sistematizado de mujeres con anormalidades citológicas que aseguran el diagnóstico y el tratamiento definitivo de lesiones detectadas, modelo que no se ha logrado replicar en regiones con escasos recursos.

La identificación del virus del papiloma humano (VPH) como la causa principal y necesaria del cáncer de cuello uterino,^6,7, y el desarrollo de pruebas moleculares y de vacunas profilácticas para la detección y prevención de esta infección han abierto nuevas perspectivas para el control de este cáncer.

A partir de la utilización de la evidencia internacional actual y, en particular, la experiencia de los países de la región, en este artículo se discuten los desafíos que enfrentan los países de Latinoamérica para establecer programas sostenibles de prevención de cáncer de cuello uterino, al implementar programas de tamizaje, vacunación, o ambos, de acuerdo con los recursos disponibles en distintos escenarios.

Incidencia y mortalidad por cáncer del cuello uterino en América Latina

El cáncer de cuello uterino es el segundo cáncer más frecuente en mujeres en el mundo con 86% de los casos y 88% de las muertes en países en vías de desarrollo⁸ y es la causa más importante de años de vida perdidos (por cáncer) entre las mujeres de América Latina y el Caribe,⁹ donde se concentra 13% de los casos y 12% de las muertes que ocurren anualmente en el mundo. Si no se mejoran los programas de prevención, se ha estimado que el número de casos de cáncer de cuello uterino se incrementará en la región de 68000 en el año 2008 a 126000 en el año 2025, simplemente por el crecimiento y envejecimiento de la población.¹⁰

El cáncer de cuello uterino constituye uno de los ejemplos claros de inequidad en salud y la carga de la enfermedad difiere ampliamente entre países y en regiones dentro de los mismos. Así, el problema es más grave en Nicaragua, Honduras, El Salvador y Bolivia, donde las tasas de incidencia son superiores a 35 por 100000, mientras que en Puerto Rico es tan sólo de 7.5 (figura 1), la mitad de la tasa global mundial (15.3). Igualmente, la mortalidad es mayor en regiones con deficientes condiciones sociales y económicas, como los extremos norte y sur de Argentina, algunas zonas centrales de Colombia y el sur de Chile (figura 2). Otro tanto sucede en el sur de México (figura 3).¹¹ Los datos disponibles sobre tendencias de la incidencia muestran una reducción en Brasil, Colombia, Costa Rica, Ecuador y Puerto Rico (figura 4); no obstante, debe tenerse en cuenta que los registros poblacionales de la región, con excepción de los de Costa Rica y Puerto Rico, cubren áreas urbanas de algunas ciudades y por lo tanto pueden no reflejar la situación general de las áreas con menor acceso a los servicios de salud que posiblemente tengan una mayor carga de enfermedad. El panorama es distinto cuando se evalúan tendencias en la mortalidad por cáncer de cuello uterino. Puerto Rico es el único país que ha mantenido una tasa por debajo de cuatro muertes por 100000 desde los años setenta. Chile, Costa Rica, México y Colombia muestran reducciones significativas pero aún tienen tasas de mortalidad sobre 5 por 100000, y países que ya tenían tasas de mortalidad por debajo de 10 por 100000 en los setenta como Cuba, Argentina, Brasil y Uruguay, no han logrado mayor descenso en el riesgo de muerte por cáncer de cuello uterino (figura 5). Las limitaciones de la cobertura de los registros, las deficiencias en los sistemas de estadísticas vitales y la carencia de información sobre el estadío de los tumores invasores al momento del diagnóstico no permiten valorar si los programas de tamización han tenido un efecto real o si la reducción de las tasas de cáncer de cuello uterino se debe a mejoras sociales y/o a la disminución de las tasas de natalidad. A pesar de la deficiencia de los datos mencionados anteriormente, la razón mortalidad-incidencia (M/I) puede ser utilizada como indicador indirecto del desempeño del tamizaje y los servicios de salud en el control del cáncer de cuello uterino. En el cuadro I se muestran las razones M/I de la región.8 En el extremo superior se encuentra Haití con una razón de 0.63, que refleja la carencia o pobre eficacia del programa de tamizaje, mientras que en el extremo inferior están Cuba, Costa Rica, Puerto Rico y La Martinica con razones M/I por debajo de 0.40, reflejando posiblemente un acceso a los servicios de salud más eficiente al ser países más pequeños.

Historia natural del VPH y las neoplasias cervicales

La infección por virus de papiloma humano (VPH) es una de las infecciones transmitidas sexualmente más comunes en ambos sexos, y la mayoría de las personas la adquieren, usualmente, cerca del inicio de la actividad sexual.

La infección inicia en las células basales de la zona de transformación cervical, pero la respuesta inmune innata tiende a ser retardada porque no existe fase citopática, y los viriones infectantes y antigénicos se producen en las capas más diferenciadas del epitelio.¹² Sin embargo, la mayoría de las infecciones son controladas por la respuesta inmune celular. Solamente en aproximadamente la mitad de los expuestos hay seroconversión, y se desconoce el grado en que la infección natural protege contra infecciones recurrentes o facilita el control inmunológico de las mismas.

Existen más de 100 tipos de VPH, y su variabilidad genética se relaciona con su carcinogenicidad.¹³ Los tipos virales en las especies A7 (VPH 18, 39, 45, 59 y 68) y A9 (VPH 16, 31, 33, 35, 52 y 58) incluyen la mayoría de los tipos llamados de alto riesgo, y los tipos 16 y 18 causan cerca de 60-70% de todas las lesiones precursoras y los cánceres invasores a nivel mundial, con pocas variaciones regionales. Los tipos 16 y 18 son más agresivos, con desarrollo de lesiones más temprano¹⁴ y mucho mayor riesgo que otros tipos oncogénicos.¹⁵ Los adenocarcinomas son causados en mayor proporción por el VPH 18.¹⁶

La infección se acompaña algunas veces de neoplasias cervicales intraepiteliales (NIC), con cambios característicos en el núcleo y citoplasma, clasificadas histológicamente en NIC 1, 2 y 3 según el grado de afectación del epitelio que a su vez determina el tipo de células detectables en células exfoliadas. Las lesiones de NIC1 son la manifestación de infección reciente por VPH y regresan tan frecuentemente como las infecciones sin manifestaciones celulares. La mayoría de las infecciones por VPH prevalentes en una población desaparecen en los siguientes tres años,^17,18 aunque las producidas por VPH 16 tienden más a la persistencia y progresión. Las NIC3 son verdaderas lesiones pre-cancerosas y tienen alto riesgo de progresión a cáncer invasor, a pesar de que un porcentaje regresa espontáneamente.¹⁹ Las NIC2 son una categoría intermedia y poco reproducible que probablemente incluye NIC1 y NIC3.²⁰ A nivel citológico, las lesiones de NIC1 se manifiestan como lesiones intraepiteliales de bajo grado, y las NIC2 y NIC3 como lesiones intra-.epiteliales de alto grado, según la clasificación de Bethesda.²¹

La prevalencia de la infección por VPH se caracteriza en América Latina por un primer pico cercano a 25-30% antes de los 25 años, representando infecciones recientes. Esta prevalencia decrece con la edad pero en varios estudios en esta región se ha observado un segundo pico en mayores de 55 años,^22-25 lo cual podría ser explicado por el comportamiento sexual de las mujeres o de sus compañeros, un efecto de cohorte o la reactivación de infecciones latentes. En Guanacaste, Costa Rica, se demostró asociación entre persistencia viral y respuesta disminuida a estimulación de linfocitos en mayores de 45 años, sugiriendo la posibilidad de alteraciones inmunológicas como explicación del segundo pico de prevalencia.²⁶

Los factores para que una infección persista y/o progrese a lesiones pre-cancerosas incluyen características inmunológicas del huésped, como sus antígenos de histocompatibilidad, que podrían influir en la respuesta inmune, el número de embarazos, el tabaquismo, el uso prolongado de anticonceptivos hormonales, la inflamación crónica causada por otros agentes infecciosos y posiblemente la dieta y otros factores ambientales y genéticos. La mayoría de estos factores han sido ampliamente estudiados y se consideran co-factores establecidos de la infección por VPH, que está establecida como una causa necesaria pero no suficiente para el desarrollo del cáncer de cuello uterino.

Situación actual de la prevención del cáncer de cuello uterino en América Latina

En consecuencia, desde la década de los 90, se han venido estudiando pruebas de tamizaje alternativas, principalmente la detección del ADN del VPH y la inspección visual después de la aplicación del acido acético (IVAA). Más recientemente se han evaluado estrategias de tamizaje combinando diversas pruebas con esquemas de diagnóstico y tratamiento de lesiones detectadas que se realizan en una o dos visitas al servicio de salud y aseguran una mayor adherencia y costo-efectividad de los programas de tamizaje.

Detección de VPH-ADN como tamizaje primario

La validez y precisión de la prueba que reconoce los 13 genotipos de alto riesgo del VPH ha sido evaluada extensamente en varios estudios en Latinoamérica y en el mundo. Se ha demostrado consistentemente que la prueba es más sensible que la citología y el IVAA y menos específica que la citología para la detección de lesiones de alto grado, y que este problema de baja especificidad es más agudo en mujeres menores de 30 años. Como consecuencia de esta observación, Estados Unidos³² y México²⁸ han introducido la prueba como método adjunto a la citología o como método primario (seguido de triaje con citología) en mujeres mayores de 30 años; otros países están evaluando rigurosamente la posibilidad de reemplazar la citología por la prueba de VPH en tamizaje primario.^33-39

La baja especificidad de la prueba de VPH hace necesaria la aplicación de una segunda prueba de triaje para las mujeres que resulten VPH positivas. En países donde la citología es de buena calidad y los programas basados en ésta han tenido impacto en las tasas de cáncer de cuello uterino, la citología como prueba de triaje es una buena alternativa. La introducción del esquema combinado de VPH seguido de citología reducirá el número de citologías y, por ende, se incrementará el valor predictivo positivo de una citología alterada y es posible que se mejore el rendimiento de los citotecnólogos al tener un porcentaje mayor de citologías alteradas en su rutina diaria.⁴⁰

El caso es distinto en países donde la citología cervical se ha utilizado de manera oportunista, sin lograr mayor cobertura y sin adecuado control de calidad o en regiones donde no se ha tamizado nunca por difícil acceso. Aquí la elección de la segunda prueba dependerá de la necesidad de reducir el número de visitas y de los recursos disponibles.

A continuación presentamos las experiencias más recientes del uso de la prueba de VPH en tamizaje primario y como triaje de citologías anormales en Latinoamérica.

VPH en muestra cervical. Estudio piloto poblacional en México

Un total de 50159 mujeres de 20-70 años de edad que acudieron a centros de tamizaje de diversos estados de México fueron tamizadas con citología convencional y la prueba de VPH (se usó captura de híbridos -Hybrid Capture II de QIAGEN HC2).²⁸ Las mujeres con anormalidades citológicas (ASCUS+) fueron referidas a colposcopía independientemente del resultado de VPH. Las tasas de positividad globales fueron de 2.2% (95%IC: 2.0-2.3) para la citología y de 8.6% (95%IC: 8.3-8.9) para la prueba de VPH. Adicionalmente, en el estado de Morelos se repitió el tamizaje un año más tarde a las mujeres VPH positivas que no presentaron anormalidades citológicas en el primer tamizaje, refiriéndose a colposcopía a las que resultaron VPH positivas o presentaron anormalidades citológicas en este segundo tamizaje. Al usar los resultados obtenidos en Morelos, se estimaron la sensibilidad y la especificidad para la detección de NIC2+ de 40% (95%IC: 38.5-41.4) y 97% (95%IC: 96.5-97.5) para la citología y de 93.3% (95%IC: 92.5-94.0) y 89.2% (95%IC: 88.3-90.1) para la prueba de VPH, respectivamente, confirmando una vez más el patrón ya observado mundialmente.

Autotoma de muestras vaginales para prueba de VPH en México. El estudio aleatorizado controlado MARCH

VPH en muestra cervical - Ensayo de campo en Santiago, Chile

En un estudio en curso en Santiago de Chile se está evaluando el desempeño de tres pruebas de tamizaje: a) detección del ADN del VPH en muestra cervical, b) IVAA y, c) citología convencional, en 10000 mujeres de 25-64 años que se atienden en tres centros de salud.42 La citología se procesa y lee en forma rutinaria. La detección del ADN del VPH se realiza en un laboratorio universitario de biología molecular usando HC2. El IVAA es realizado por enfermeras obstétricas luego de recolectar muestras cervicales para la citología convencional y la prueba de VPH. Se utilizan como criterios de positividad: para la citología la presencia de cualquier anormalidad (ASCUS+), para el IVAA la certera visualización de lesiones aceto-blancas evidentes en área de transformación y para la prueba de VPH una razón entre unidades relativas de luz y controles positivo de 1 o más (RLU/PC). Las mujeres con resultado positivo en cualquiera de las tres pruebas, además de un porcentaje de triples negativas, son referidas a colposcopía. A fin de evaluar la aceptabilidad y factibilidad del uso de la autotoma de muestra vaginal para la detección del ADN del VPH se añadió una rama de estudio donde se hacen visitas a domicilios y se ofrece el kit de autotoma a mujeres que no acuden al centro de salud a pesar de reiteradas invitaciones.

Desde agosto de 2009 a la fecha se han tamizado 8280 mujeres con las tres pruebas. Las tasas de positividad de cada prueba han sido 9.5% para la prueba de VPH, 1.9% para IVAA y 1.7% para la citología (ASCUS+). Alrededor de 8% de las mujeres tamizadas han sido referidas a colposcopía, identificándose 40 NIC2s, 31 NIC3s y 8 casos de cáncer invasor. La citología detectó 34.2% y la prueba de VPH 92.4% de todas las lesiones. La aceptabilidad de la autotoma por mujeres que no acuden a tamizaje fue alta. La prevalencia de NIC2 en este grupo fue de 1%, contribuyendo con 14% de las lesiones detectadas por el programa de tamizaje.⁴³

La prueba de VPH como prueba de triaje: estudio ASCUS en Medellín, Colombia

Este es un estudio que se inició recientemente en Medellín donde se espera aleatorizar 2 868 mujeres con citología ASCUS, reclutadas a través de los laboratorios de los proveedores de servicios de salud (seguridad social y sistema público), a tres estrategias de manejo clínico: a) triaje con citología seguida de colposcopía si alguna citología a los seis y/o doce meses es ASCUS+, b) triaje y tratamiento inmediato con colposcopía, y, c) triaje con prueba de VPH seguida de colposcopía en VPH positivas; para determinar la eficacia de cada una de estas estrategias en reducir la prevalencia de NIC2+ luego de 2 años de seguimiento. Las mujeres con citología anormal o prueba VPH positiva son referidas a colposcopía y las mujeres diagnosticadas con NIC2+ tratadas. Luego de 24 meses desde su ingreso al estudio, las participantes tendrán una prueba de VPH y aquéllas que resulten VPH positivas serán referidas a colposcopía. Los datos de la fase piloto del estudio muestran que 50% de las mujeres en el brazo de VPH fueron positivas.

Inspección visual directa como método de tamizaje primario

La inspección visual directa (sin magnificación) con ácido acético (IVAA) o lugol (IVL) consiste en la aplicación de ácido acético a 5% o lugol yodado en el cuello uterino, y la interpretación de resultados a partir de la observación de lesiones aceto-blancas o de zonas no captadoras del lugol respectivamente, que pueden ser tratadas inmediatamente.⁴⁴ En varios estudios llevados a cabo en la región el IVAA ha mostrado una sensibilidad de al menos 50% para la detección de NIC2 o lesiones mayores (NIC2+) (50.0% en el estudio LAMS en Argentina y Brasil,³⁰ 54.9% el estudio TATI en Perú,²⁷ 53.6% en un estudio en Colombia²⁹), con excepción de México en donde la sensibilidad fue sólo 14.3%.45 La variación en su rendimiento puede explicarse por la gran dependencia de esta prueba en la pericia del observador y por las diferencias importantes en los protocolos utilizados en cada estudio. Así, en Brasil el IVAA fue realizado por enfermeras y ginecólogos, en Perú por enfermeras profesionales especializadas en obstetricia, en Colombia por enfermeras, y en México únicamente por médicos.

Los estudios de Brasil y Colombia valoraron el uso de la inspección visual con lugol yodado (IVL), pero mientras en Brasil éste se evaluó de manera independiente, en Colombia se usó como complemento del IVAA. La sensibilidad del IVL fue mayor que la observada con el IVAA (Brasil 56.7%, Colombia 68.1%) pero la especificidad menor (77.9 y 90.8%, respectivamente), resultados similares a los obtenidos en otras regiones del mundo.⁴⁶

La inspección visual muestra una sensibilidad similar a la de la citología (ligeramente mayor para IVL) pero una menor especificidad.47 La utilidad de la técnica no radica entonces en su capacidad predictiva sino en: a) la posibilidad de ser realizada por personal de salud no médico y, b) la obtención de un resultado inmediato que permite ligarla al tratamiento en la misma visita; así, se facilita el acceso en regiones con difícil adherencia de las mujeres a un programa regular de tamizaje. En efecto, la alternativa de tamizar con IVAA y tratar sin métodos diagnósticos demostró una reducción de la mortalidad de 35% en seis años en un ensayo clínico realizado en la India.48 Sin embargo, este resultado no se repitió en un segundo estudio por el mismo grupo49 donde no se redujo la mortalidad con una única ronda de tamizaje con IVAA. Los autores no encontraron una explicación definitiva para esta discrepancia pero sugirieron que podía atribuirse a una tasa de tratamiento de mujeres IVAA positivas menor a la del primer estudio, que a su vez se puede asociar con una población blanco de menor riesgo y con menor incidencia de cáncer.29 Aún con estos resultados contradictorios, el IVAA ofrece un resultado inmediato y se puede incorporar en esquemas de tamizar y tratar con crioterapia, esquema que puede producir una disminución significativa del número de mujeres que no retornan al servicio de salud y no son tratadas oportunamente. Pero también hay que considerar el posible incremento de la tasa de sobretratamiento, especialmente en mujeres en edad fértil, asociado a la baja especificidad del IVAA.

Desafíos para implementar las nuevas técnicas de tamizaje en América Latina

Incorporación de la prueba de VPH

Varias técnicas de detección del ADN de VPHs de alto riesgo están siendo desarrolladas y validadas por compañías alrededor del mundo. La introducción de las pruebas de VPH en la práctica ginecológica requiere el uso de ensayos bien validados.⁵⁰ La prueba de ADN de VPH, HC2 ha sido ampliamente evaluada y ha demostrado consistente reproducibilidad de sus resultados entre laboratorios de diverso nivel de complejidad. Existe además la prueba careHPV, basada en la misma técnica, especialmente diseñada para permitir su implementación en áreas de escasos recursos y en zonas con difícil acceso a servicios de salud. Esta prueba proporciona resultados en menos de tres horas, es fácil de ejecutar, requiere una infraestructura mínima y ha mostrado una sensibilidad mayor a la de la citología e IVAA pero ligeramente menor que la prueba HC2.51 La disponibilidad de estas pruebas no descalifica otras técnicas aún en evaluación, que en su debido momento pueden convertirse en opciones competitivas y, por ende, ayudarán a la introducción masiva de esta tecnología en la región.

En zonas de buen desarrollo donde existen laboratorios preparados en cuanto a infraestructura, control de calidad y sistemas de procedimientos operativos estandarizados, se puede utilizar HC2, y en zonas de menos desarrollo será necesario utilizar careHPV u otra técnica alternativa. La prueba de HC2 se puede automatizar si el número de pruebas a realizarse por año es muy alto, al usar robots que pueden realizar entre 700 y 2000 pruebas al día dependiendo de la disponibilidad de personal para vigilar el proceso y del tipo de sistema que se utilice. En el estudio TATI en la Amazonía peruana y en los de México, la calidad de las muestras cervicales recolectadas no resultó afectada por exposición a temperaturas por encima de 30°C (máxima temperatura recomendada por el fabricante), y se confirmó que no se requiere cadena de frío y que, por lo tanto, las muestras se pueden transportar fácilmente sin detrimento de la calidad de la prueba lo que hace posible su centralización en pocos laboratorios.

Es evidente que al usar la prueba de VPH se detectan más casos de lesiones pre-cancerosas del cuello del útero que con la citología tradicional. Los estudios descritos anteriormente coincidieron en al menos cuatro puntos:

1. La aceptabilidad y factibilidad del uso de la prueba por el personal encargado de toma de muestra cervical, luego de un entrenamiento corto
2. La aceptabilidad y factibilidad de la autotoma de muestras vaginales por mujeres visitadas en casa
3. La factibilidad de utilizar la prueba a nivel poblacional haciendo uso de la infraestructura y recursos ya disponibles dentro de un programa de tamizaje cervical ]]> 4. El incremento del número de mujeres referidas a colposcopía a consecuencia de un resultado VPH positivo

Este último punto representa el gran desafío para la implementación de la prueba en tamizaje primario. Tanto en el estudio de Chile como en los de México, el número de citas en los servicios de colposcopía se incrementó significativamente; en Chile, se tuvieron que organizar servicios adicionales a fin de evitar retrasos en la atención, mientras que en México se usaron distintas estrategias para no perder de vista a mujeres cuya evaluación colposcópica tuvo que ser pospuesta varias semanas. Este retraso puede representar un problema serio para un programa de tamizaje, pues las demoras en la atención al igual que el aumento del número de visitas al servicio de salud incrementan la posibilidad de pérdida de mujeres positivas antes de completar tratamiento.

Se hace entonces imprescindible el uso de una prueba de triaje que acompañe a la prueba de VPH a fin de evitar la sobrecarga de los servicios de colposcopía. La pregunta de cuál sería esta segunda prueba aún no ha sido respondida y es evidente que no tiene una única respuesta, sino que su elección dependerá de los recursos con que cuente cada escenario y de la disponibilidad de nuevas pruebas moleculares en el futuro.

Se espera que la prueba de VPH sea utilizada en tamizaje primario, triaje para selección de tratamiento, seguimiento de mujeres tratadas y más adelante como estrategia de vigilancia de mujeres vacunadas contra la infección. Por esto es necesario que las técnicas de detección del ADN del VPH se incorporen en el entrenamiento de tecnólogos y que se promueva la centralización de laboratorios con rigurosos estándares de calidad, a fin de preparar la plataforma para el cambio. Pero además se requiere de un enorme esfuerzo en la formación de los profesionales de la salud en el uso e interpretación de los resultados de las pruebas de VPH, para que la introducción de la prueba no genere mayor ansiedad en la población.

Incorporación del IVAA en tamizaje primario

Las técnicas visuales han sido utilizadas en varios estudios en la región, pero el IVAA solamente ha sido incorporado como técnica de tamizaje dentro de los programas de prevención de cáncer de cuello uterino de Perú y de Nicaragua donde actualmente están trabajando en su implementación dentro del sistema de atención primaria.

El costo de la prueba es mínimo. El principal desafío consiste en establecer un buen sistema de entrenamiento, monitoreo y certificación de proveedores, y en establecer esquemas de tratamiento que aprovechen de mejor manera la disponibilidad del resultado inmediato del IVAA. Por ejemplo, el Instituto de Enfermedades Neoplásicas (INEN) de Perú, PATH (Seattle, USA) y JHPiego (Baltimore, USA), junto con otras instituciones nacionales e internacionales, han creado un centro de excelencia para entrenamiento (estandarizado) y certificación de proveedores y futuros entrenadores de IVAA.

Debido a las limitaciones de la técnica, es importante enfatizar que el uso de IVAA debe ser restringido a grupos de elevado riesgo de cáncer con difícil acceso a los servicios de salud. De otra parte, se ha sugerido que la sensibilidad de las técnicas de inspección visual reportada por estudios de corte transversal puede estar sobreestimada debido a su alta correlación con la colposcopía la cual se usa como estándar de confirmación diagnóstica. Los ensayos clínicos muestran que una elevada sensibilidad asegura un mayor impacto en la reducción de la mortalidad si se espera un número reducido de contactos con las mujeres y, en esa medida, la posibilidad de contar con pruebas de VPH con resultado inmediato que posibiliten el tratamiento en la misma visita sería una mejor alternativa para estas poblaciones en el futuro.

Recomendaciones para la implementación de sistemas de tamizaje de lesiones cervicouterinas

Edad de tamizaje

No existen evaluaciones del impacto del tamizaje en diferentes grupos de edad en poblaciones latinoamericanas, e históricamente, la elección de la edad de tamizaje se ha decidido con base en la edad promedio de inicio de relaciones sexuales o a las recomendaciones adoptadas en otros países. Actualmente, la edad de inicio de tamizaje con citología varía entre 20 y 35 años en la región. Consideramos que el inicio del tamizaje no debe ser antes de los 30 años, por las siguientes razones:

1. La tasa de positividad de cualquier prueba de tamizaje, sea esta VPH, IVAA o citología, es elevada en mujeres jóvenes debido a la mayor prevalencia de la infección por VPH
2. La alta prevalencia de la infección por VPH en mujeres menores de 30 años se traduce en una alta tasa de lesiones de bajo grado que usualmente desaparecen en el término de dos años y no representan un riesgo de cáncer
3. La tasa de incidencia de cáncer de cuello uterino en mujeres menores de 30 años es muy baja
4. El tamizaje en mujeres muy jóvenes no es efectivo. Una evaluación reciente del programa de tamizaje cervical de Inglaterra, basado en citología, encontró que el programa reduce la incidencia de cáncer en 60-80% en mujeres entre 40 y 64 años, pero que no tiene ningún impacto el tamizaje de mujeres menores de 25 años.52

Proponemos entonces que el tamizaje se debe focalizar en mujeres de 30 a 59 años. Si los recursos son insuficientes para tamizar a todo este grupo, se debe dar prioridad a mujeres entre 30 y 49 años. Si se dispone de más recursos y principalmente si se observa poca adherencia en mujeres de 50 a 59 años (uno o cero tamizajes en esa edad) se recomienda extender el tamizaje por lo menos hasta los 64 años, y asegurar que la mayoría de las mujeres sobre los 50 años tengan al menos dos tamizajes en su vida adulta. Para programas basados en IVAA, debido a la pérdida de efectividad de la prueba en mujeres mayores de 49 años por cambios fisiológicos asociados a la menopausia, recomendamos restringir el tamizaje a mujeres de 30 a 49 años y esperar a que careHPV u otras técnicas más adecuadas para escenarios difíciles o con menos recursos se puedan aplicar a mujeres mayores de 49 años.

Intervalo de tamizaje

El intervalo de tamizaje dependerá del valor predictivo negativo de la prueba en uso. En este sentido es claro proponer un intervalo de cinco años entre cada prueba de VPH y de tres años tanto para citología como IVAA. Estudios recientes han mostrado que el riesgo de desarrollar precáncer o cáncer de cuello uterino luego de una prueba VPH negativa es casi nulo hasta seis años más tarde.^33,53-56 Esta información podría permitir la extensión del periodo entre cada tamizaje a cinco años. Además, se espera que nuevas evaluaciones de estudios longitudinales demuestren que la protección continúa por más años, lo que hace posible que en el futuro el intervalo de tamizaje se pueda extender quizás hasta 10 años, especialmente en mujeres con dos pruebas VPH negativas anteriores.⁵⁶ Esta extensión del intervalo reduciría el número de pruebas de tamizaje por año y el número de tamizajes que una mujer tendría en su vida. Por ejemplo, consideremos un escenario hipotético donde se requiera tamizar a 100000 mujeres de 30-59 años cada 3 años (trienal). En 10 años se harían por lo menos 1 millón de pruebas, mientras que con un intervalo quinquenal (cada 5 años) sólo se harían 600000, y en uno decenal (cada 10 años) tan sólo 300000. Similarmente, con el esquema trienal las mujeres tendrían diez tamizajes, con el quinquenal sólo seis y con el decenal tan sólo tres. Asumiendo adecuada adherencia al programa, la extensión del intervalo reduciría significativamente la ansiedad generada en las mujeres de la población objetivo y el costo de implementación del programa en el largo plazo, sin perder efectividad para la prevención de cáncer de cuello uterino.

Una de las preguntas a resolver cuando se usa la prueba de VPH como primera prueba (tamizaje primario) es el rol de una segunda prueba aplicada sólo a las mujeres que resulten VPH positivas, con el fin de reducir el número de referencias a colposcopía y evitar el posible sobretratamiento. En la mayoría de los países de la región la citología no es una opción. Actualmente se están evaluando técnicas alternativas como la tipificación de VPH 16 y 18, la citología con inmuno-histoquímica de p16 (citología-p16), la expresión de E6/E7 (mRNA E6/E7),57 y quizás la referencia a colposcopía de mujeres sobre los 35 años en quienes la tasa de positividad de la prueba de VPH es menor y la especificidad mayor. En cualquiera de los casos, la introducción de una prueba de triaje podría implicar un incremento en el número de visitas para las mujeres VPH positivas y como consecuencia, tal y como se anotó anteriormente, la pérdida de mujeres positivas antes del tratamiento.

Diagnóstico y tratamiento de lesiones detectadas

El manejo convencional de lesiones detectadas incluye la valoración colposcópica, la confirmación del diagnóstico mediante biopsia y el tratamiento de lesiones precancerosas usualmente con asa electroquirúrgica. Sin embargo, el protocolo de manejo clínico dependerá de los recursos disponibles en cada escenario, por este motivo es importante realizar un diagnóstico situacional adecuado antes de empezar un programa de tamizaje.

Si los recursos son limitados y no se cuenta con la certeza de que una biopsia va a ser leída y reportada a tiempo y con alta calidad, entonces se deben evaluar mecanismos alternativos para impedir retrasos en el tratamiento de mujeres a las que se les detectan lesiones. Una alternativa es proporcionar tratamiento con crioterapia basado sólo en la evaluación directa del cuello uterino para descartar la presencia de cáncer invasor. Bajo esta estrategia, toda mujer con tamizaje positivo es evaluada con IVAA y es referida a un nivel más especializado si hay sospecha de cáncer invasor o si la lesión aceto-blanca es muy extensa y no es elegible para crioterapia. Pero si la mujer es elegible para recibir crioterapia, entonces este tratamiento debe ser proporcionado en el nivel primario del sistema de atención de salud. El principal problema de esta estrategia es la resistencia de los médicos a tratar mujeres sin diagnóstico histológico de la enfermedad o sin tener la certeza de que la mujer no tiene cáncer invasor; pero debe considerarse cuidadosamente el beneficio de que las mujeres sean tratadas a tiempo sobre el requerimiento de colposcopía y biopsia para tomar esta decisión.

En áreas con mejores recursos donde se puedan realizar biopsias y reportes histológicos a tiempo, usualmente el factor limitante es el contar con acceso adecuado a evaluación de colposcopía para dirigir la toma de biopsias pues el número de médicos entrenados para realizarla es limitado y no se cuenta con suficientes equipos colposcópicos. Se han propuesto diversas estrategias para aumentar el acceso a evaluación magnificada del cuello uterino; una posibilidad es el uso de cámaras fotográficas digitales con adecuado zoom óptico. Esta alternativa también abre la posibilidad del uso del Internet para compartir las imágenes con centros especializados para consulta por especialistas.

Se recomienda que en cualquier escenario donde se realicen colposcopías se cuente con protocolos estándares del procedimiento y del reporte de sus resultados, y que se evalúe el desempeño de los servicios regularmente. La factibilidad del uso compartido de imágenes vía Internet se presenta como una alternativa para garantizar la calidad del examen. En resumen:

Uso de la prueba de VPH

Se cuenta con dos pruebas hasta el momento: a) HC2, indicada para lugares que cuenten con laboratorios de biología molecular y para lugares con mucha densidad poblacional o donde se pueda centralizar la prueba en un número mínimo adecuado de laboratorios, y próximamente con b) careHPV, indicada para lugares donde no existen laboratorios o éstos son muy básicos y limitados, o para zonas con baja densidad poblacional o donde se trabaje la población mediante campañas de salud. Estas pruebas deberán complementarse con una segunda prueba de triaje adecuada dentro de un esquema de tamizaje que garantice el funcionamiento regular del sistema y el mayor número de mujeres tratadas oportunamente.

Uso del IVAA

El cuadro II resume nuestras recomendaciones para la introducción de la prueba del VPH y del IVAA.

Vacunas contra la infección por VPH. Una perspectiva de salud pública

Actualmente están disponibles comercialmente dos vacunas para la profilaxis de las infecciones por VPH:⁵⁸ una vacuna bivalente, con dos proteínas antigénicas no infecciosas de VPH 16 y 18 (Cervarix), y una vacuna tetravalente, con cuatro proteínas antigénicas de VPH 16, 18, 6 y 11 (Gardasil); los dos últimos tipos proporcionan prevención de verrugas genitales y/o papilomatosis respiratoria recurrente.

De acuerdo con los hallazgos de ensayos clínicos desarrollados en más de 40 áreas geográficas a nivel mundial,59-61 ambas vacunas ofrecen un excelente perfil de eficacia y seguridad:^62-64

1. Eficacia cercana a 100% para la prevención de lesiones relacionadas a VPH 16-18 en mujeres no expuestas previamente a VPH,
2. Buena persistencia de anticuerpos durante siete años,⁶⁵ y,
3. Aceptable perfil de seguridad.⁶⁶

En mujeres con infección por VPH 16 o VPH18, la aplicación de vacunas no ha evidenciado un efecto terapéutico,⁶⁷ aunque también mujeres con seropositividad a VPH 16 y 18 en ausencia de infección por VPH (ADN de VPH negativo) pueden beneficiarse con el uso de la vacuna.⁶⁸ Sin embargo, para lograr el máximo costo-beneficio, los programas de vacunación deben enfocarse en mujeres adolescentes que aún no se han expuesto a estos virus.

El costo actual de las vacunas hace inviable su promoción poblacional en países pobres y de ingresos medios. A la fecha la mayoría de los países desarrollados han iniciado programas de vacunación universal en niñas adolescentes, pero muy pocos países de América Latina los han iniciado. Los escasos recursos públicos utilizados en la prevención y control del cáncer de cuello uterino deberán ser maximizados para obtener el mayor beneficio. Actualmente existen diversas intervenciones de prevención primaria con vacunas contra VPH que deberán considerarse para promover la equidad, particularmente en la región de Latinoamérica.

En los estudios de inmunogenicidad de vacunas contra VPH, es consistente la observación de un mayor pico de anticuerpos en el séptimo mes del inicio de la vacunación.⁶⁶ Posteriormente, se produce un descenso paulatino de los niveles de anticuerpos, y al llegar al mes 24 se estabilizan y se mantienen constantes hasta el mes 60.⁷⁰

A la fecha no se conoce el nivel mínimo de anticuerpos que se correlacione con protección clínica; lo que se ha establecido es la correlación entre presencia de anticuerpos y el efecto profiláctico. Sin embargo, se ha observado que en mujeres de 10 a 17 años de edad, los títulos medios geométricos de IgG (GMTs) son al menos dos veces más elevados que en mujeres de 15 a 25 años.⁷¹ Adicionalmente, la respuesta inmunológica de las niñas de 9 a 11 años después de dos dosis de vacuna es similar o mayor a la obtenida después de tres dosis en mujeres de 16 a 26 años de edad, en quienes se ha probado la eficacia de la vacuna.^65,72

En sujetos vacunados con el esquema normal, la aplicación de una dosis extra (cuarta dosis) de vacuna a los 60 meses de la primera vacunación muestra una rápida y vigorosa respuesta inmunitaria de memoria frente a los cuatro tipos de VPH incluidos en la vacuna, que excede los niveles de GMTs observados al séptimo mes de iniciada la vacunación,⁷³ respuesta similar a la observada con la vacuna contra la hepatitis B.^67,74

Con estos antecedentes, algunos grupos en México y Canadá han propuesto que el empleo de un esquema extendido de vacunación, esto es, un esquema inicial con dos dosis (0 y 2 meses ó 0 y 6 meses) y una tercera a los 60 meses, en niñas de 9-10 años, puede ofrecer: a) mejoras en la respuesta inmune a mediano y largo plazo, además de ofrecer la máxima protección alrededor del inicio de relaciones sexuales, y, b) ventajas en su administración, ya que es más sencilla la organización de estos esquemas en el marco de las escuelas, y en consecuencia, una mejor oportunidad de equidad al poder obtener una mayor cobertura y adherencia a esquemas completos en población cautiva antes de abandonar la escuela obligatoria.

A comienzos de este año se inició un estudio a gran escala para evaluar la equivalencia, en términos de respuesta inmunológica, de un esquema de dos dosis (0, 12 meses) en comparación con tres dosis (0, 2, 6 meses) en varias regiones de la India.

Asimismo, la Comisión Nacional de Inmunizaciones (NACI) de Canadá ha iniciado una evaluación cuidadosa de un esquema de vacunación ampliado: 0, 2 y 60 meses mediante una intervención en tres provincias de Canadá.⁷⁵ Esta evaluación incluye la posibilidad de no ofrecer la tercera dosis en caso de que los niveles de inmunogenicidad a los 60 meses así lo permitan.

La recomendación sobre vacunación contra VPH en instituciones de salud pública en México es la de iniciar, en la medida de lo posible, la cobertura de prevención primaria en niñas entre 9 y 11 años, con un esquema de vacunación contra VPH a los 0, 6 y 60 meses.⁷⁶ Este programa ha comenzado en escuelas públicas de la Ciudad de México por parte del Gobierno del Distrito Federal, y en municipios de alta marginalidad en distintas regiones del país, por parte de los servicios médicos del gobierno federal, y se ha considerado que una rigurosa evaluación del esquema ampliado de vacunación deberá llevarse a cabo en cada región.

Las evaluaciones de distintos esquemas de vacunación y distintas estrategias de aplicación conjunta con otras vacunas en adolescentes podrían sustentar la reducción de los esquemas a dos o a una dosis, lo que facilita la introducción de la vacunación universal contra la infección por VPH en países de la región.

Conclusiones

El cáncer de cuello uterino continúa siendo un problema de salud pública en la región. En vista de que el tamizaje con citología no ha tenido impacto en las tasas de incidencia y mortalidad, se hace inminente la adopción de nuevas estrategias de tamizaje y la incorporación de programas de vacunación contra la infección de VPH en niñas adolescentes. La potencial reducción del precio tanto de las vacunas disponibles actualmente como de las pruebas del ADN del VPH —especialmente si se utilizan en forma masiva— ofrece una nueva perspectiva para la prevención.

Cada país deberá hacer un análisis situacional de su población identificando escenarios con distintos niveles de recursos y accesibilidad para formular (o mejorar) programas de prevención que hagan uso óptimo de la capacidad instalada y los recursos humanos disponibles.

Declaración de conflicto de intereses

Raúl Murillo ha asistido a reuniones de consultoría y congresos de MSD y GSK. Eduardo Lazcano Ponce ha recibido financiamiento de Glaxo y Merck para desarrollo de ensayos clínicos de vacunas contra VPH, y donación de reactivos de Digene, Qiagem y Roche para identificar ADN de VPH. Los restantes autores declaran no tener conflicto de intereses.

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Solicitud de sobretiros: Maribel Almonte, MPH, MSc, PhD. Cancer Research UK Centre for Epidemiology, Mathematics & Statistics,
Wolfson Institute of Preventive Medicine, Queen Mary University of London, Charterhouse Square, London EC1M 6BQ
Correo electrónico: m.almonte@qmul.ac.uk

Fecha de recibido: 27 de septiembre de 2010
Fecha de aceptado: 22 de octubre de 2010