Acciones de endotelina 1 y angiotensina II en embarazos complicados con preeclampsia
Endothelin 1 and angiotensin II in preeeclampsia
Ana Carolina Ariza,* Norma A. Bobadilla,**Ali Halhali*
* Departamento de Biología de la Reproducción.
** Departamento de Nefrología y Metabolismo Mineral, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán e Instituto de Investigaciones Biomédicas, UNAM.
]]>Reimpresos:
Dr. Ali Halhali
Departamento de Biología de la Reproducción,
Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición
Salvador Zubirán,
Vasco de Quiroga No. 15, Tlalpan
14000, México, D.F.
Tel: (52) (55) 5487–0900 fax: (52) (55) 5655–9859.
Correo electrónico: alih@quetzal.innsz.mx
Recibido el 28 de febrero de 2006.
Aceptado el 14 de agosto de 2006.
ABSTRACT
Introduction. It is generally thought that development of hypertension in preeclampsia (PE) is due to generalized endothelial dysfunction and/or results from an imbalance in the production and/or action of vasoactive factors, resulting in higher citosolic Ca2+ concentration which in turn leads to vasoconstriction and decreased blood pressure perfusion in organs, including the fetoplacental unit. Among vasoactive factors involved in blood pressure regulation, endothelin 1 (ET–1) and angiotensin II (Ang II) regulate citosolic Ca2+ concentrations and therefore are considered in this review. PE is associated with higher circulating and placental ET–1 levels, observation that explains, at least in part, vasoconstriction and oxidative stress. Higher and lower Ang II sensitivity seen in PE and normal pregnancy, respectively, could not be explained by changes in renin–angiotensin system components, including Ang II receptors (ATI). During normal pregnancy, ATI receptors are found as monomers and are inactivated by reactive oxygen species (ROS) leading to lower Ang II sensitivity. In contrast, PE is associated with increased ATl/bradicinin receptors (B2) heterodimers which are resistant to inactivation by ROS, maintaining increased ATI–receptor stimulated signaling in PE. In adittion, AT–1 agonistic antibodies (AT1–AA) obtained from PE women increases intracellular Ca2+, NADPH oxidase components and ROS, effects not observed with normal pregnancy AT1–AA.
Conclusion. High ET–1 levels, the presence of AT1/B2 receptor heterodimers and increased AT1–AA are involved, at least in part, in the hypertensive and oxidative stress states in PE.
Key words. Endothelin 1. Angiotensin II. ATI receptor hetherodimerization. ATI agonistic antibodies. Preeclampsia.
RESUMEN
]]> Introducción. Se reconoce que el desarrollo de la hipertensión en la preeclampsia (PE) resulta del daño endotelial generalizado y/o de la falta de equilibrio en la producción y/o acción de agentes vasoactivos, lo que conlleva al incremento en la concentración citosólica de Ca2+ que resulta en vasoconstricción y disminución de la perfusión sanguínea en los órganos, incluyendo la unidad fetoplacentaria. Dentro de los factores vaso–activos que regulan la presión arterial, en la presente revisión se consideró a la endotelina 1 (ET–1) y a la angiotensina II (Ang II), factores que regulan la concentración citosólica de Ca2+. En comparación con el embarazo normal, la PE se asocia con mayor concentración en suero y placenta de ET–1, lo que explica en parte la vasoconstricción y el estado de estrés oxidativo. La respuesta exagerada en la PE y el estado de refractariedad en el embarazo normal a la Ang II no pueden explicarse por componentes del sistema renina–angiotensina, incluyendo a los receptores de Ang II (ATI). Durante el embarazo normal los receptores AT–1 se encuentran en forma de monómeros y son inactivados por las especies reactivas de oxígeno (ROS), lo que se asocia con menor respuesta a Ang II. En cambio, la respuesta exagerada a la Ang II durante la PE puede deberse a la heterodimerizacion de los receptores ATI con los de bradicinina (B2), estado que les confiere resistencia a la inactivación por las especies reactivas de oxígeno (ROS), lo que explica el incremento en la concentración del Ca2+ intracelular. Además, los anticuerpos agonistas del receptor ATI (AT1–AA) de mujeres PE aumenta la concentración de Ca2+ intracelular, de la NADPH oxidasa y de ROS, efectos que no se presentan al utilizar AT1–AA de embarazadas normotensas.Conclusión. Las altas concentraciones de ET–1, la presencia de receptores ATI en forma de heterodimeros ATI/ B2 y el aumento en los AT1–AA explican en parte, el estado de hipertensión y de estrés oxidativo de la PE.
Palabras clave. Endotelina 1. Angiotensina II. Heterodimerizacion del receptor ATI. Anticuerpo agonista del receptor ATI. Preeclampsia.
INTRODUCCIÓN
La preeclampsia (PE), una de las enfermedades hipertensivas inducidas por el embarazo, representa un problema de salud pública. En México, los estudios informan de una incidencia de preeclampsia que varía entre 2 y 6% de las mujeres embarazadas.1–5 Esta enfermedad es comúnmente diagnosticada por la presencia simultánea de hipertensión y proteinuria.6 La hipertensión que se presenta en la PE se asocia con aumento en la resistencia vascular y disminución del flujo uteroplacentario.7 Lo anterior puede explicar la disminución de la biodisponibilidad de nutrimentos en la unidad fetoplacentaria, lo que lleva a un bajo peso tanto de la placenta como del recién nacido.8,9 La etiología de la PE permanece desconocida; sin embargo, se reconoce que el daño de las células endoteliales y/o su disfunción forman parte de los mecanismos fisiopatológicos que conllevan o mantienen la hipertensión en el compartimiento materno, debido a un desequilibrio en la síntesis o acción de agentes vasoconstrictores y vasodilatadores.10,11
En la PE ocurren numerosos cambios asociados con un estado acentuado de estrés oxidativo, observados tanto en la circulación materna como en la unidad fetoplacentaria.12,13 En ambos compartimientos, se ha demostrado el aumento en los niveles de peroxidación de lípidos,14 lo cual puede ser también causa o resultado de daño endotelial.
De los factores vasoactivos estudiados durante el embarazo normal o complicado por PE, se encuentran la endotelina 1 (ET–1), angiotensina II (Ang II), tromboxanos, prostaciclinas, óxido nítrico (NO) y péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), entre otros. Sin embargo, esta revisión se limita a la ET–1 y a la Ang II.
ENDOTELINA 1
]]> La preproendotelina, proteína de 212 aa, al ser procesada da lugar a la proET–1 de 38 aa, la cual a su vez es escindida por la enzima convertidora de endotelina, lo que origina la ET–115,16 (Figura 1). Actualmente se reconoce que la ET–1 produce efectos biológicos duales, ya que actúa a través de dos tipos de receptores acoplados a proteína G, el receptor A (ET1AR) y el receptor B (ET1BR).17,18 Ambos receptores se regulan a la baja por su ligando.19 El ET1AR es el subtipo predominante en las células del músculo liso y la unión a su ligando fomenta la vasoconstricción a consecuencia del incremento del Ca2+ citosólico inducido por la activación de la fosfolipasa C.20,21 Además, la unión de ET–1 al ET–1AR resulta en la disminución tanto de la expresión como de la actividad de la sintasa endotelial del óxido nítrico (eNOS), lo que acentúa la vasoconstricción.22 El ETlgR predomina en las células endoteliales y su activación por la ET–1 promueve la vasodilatación a través de la activación de una cinasa de serina–treonina conocida como proteína cinasa B/Akt,23 que al fosforilar a la eNOS aumenta su actividad y por lo tanto la síntesis de NO (Figura 2). En ambos casos, la síntesis o inhibición de NO es un elemento fundamental para determinar el balance entre vasoconstricción y vasodilatación inducida por ET–1. Por otra parte, es bien conocido que los receptores acoplados a proteína G, incluyendo a los de ET–1, actúan en forma de monómeros. Interesantemente, durante la última década se ha demostrado en diversos estudios que algunos receptores acoplados a proteína G se presentan en forma de homodímeros o heterodímeros.24 Utilizando técnicas de coinmunoprecipitación y análisis de transferencia de energía de resonancia fluorescente (FRET) se ha logrado identificar la presencia de los receptores ET–1AR y ET–1BR en forma de heterodímeros en líneas celulares renales. Sin embargo, falta demostrar no sólo la heterodimeriz ación de estos receptores in vivo, sino también su importancia biológica en estados fisiológicos y patológicos.
Endotelina 1 en el embarazo normal
Durante el embarazo normal, la concentración de ET–1 en suero no sufre cambios significativos, con excepción en el tercer trimestre en donde aumenta su concentración.25 Además, recientemente se ha demostrado que la sensibilidad vascular a la ET–1 no se modifica en este estado fisiológico, tal como ocurre con la Ang II.26 En el compartimiento placentario, la ET–1 está presente a lo largo del embarazo,27,28 y su localización ha sido demostrada en el endotelio, la decidua y el trofoblasto.29 En comparación con el primer trimestre del embarazo, la expresión trofoblástica de los receptores ET–1AR y ET–1BR a término representa 60 y 41%, respectivamente, lo que apoya la regulación a la baja de los mismos por su ligando en esta etapa fisiológica. Sin embargo, la expresión placentaria de los receptores muestra una mayor proporción de los receptores ETlgR con respecto a los ET1AR, lo que contribuye a la vasodilatación y mayor perfusión uteroplacenta–ria durante el embarazo normal.30
Endotelina 1 en la preeclampsia
En comparación con el embarazo normal, las concentraciones de ET–1 en el suero, en el líquido amniótico y en la placenta se encuentran aumentadas en embarazos complicados con PE.25,31–34 Asimismo, la actividad de la enzima convertidora de la endotelina se encuentra aumentada en el suero de mujeres PE,25 lo que explica en parte el aumento de las concentraciones de ET–1 en este padecimiento. Los resultados relacionados con la expresión placentaria de preproET–1 en la PE dependen del material biológico utilizado. En cultivos de células endoteliales de la vena del cordón umbilical y de células trofoblásticas, los niveles de RNAm se encuentran elevados, mientras que en explantes no se observan diferencias.35,36 Los resultados obtenidos en estos estudios son difíciles de comparar, ya que los explantes están conformados por diversos tipos celulares que contribuyen de forma diferente en la expresión y secreción de ET–1. Existen pocos estudios relacionados con la expresión de receptores de endotelina. En miometrio obtenido de mujeres con PE, Wolf, et al.31 observaron una disminución en el RNAm de ambos receptores, mientras que Faxén, et al.,36 observaron disminución en el RNAm de ET1AR y aumento del ET–1BR. En la placenta, el RNAm del receptor ET1AR se encontró disminuido, a diferencia del ET1BR que no presentó cambios. Lo anterior puede deberse al uso de diferentes técnicas para valorar la expresión de los receptores.36,37 Independientemente de las técnicas utilizadas, los estudios son consistentes con respecto a la disminución de la expresión del receptor ET–1AR, lo que indica que la regulación a la baja de este receptor por su ligando no se encuentra alterada en la PE. Además, la disminución en la expresión del receptor ET1AR, mediador de la vasoconstricción, puede interpretarse como mecanismo de retroalimentación para contrarrestar la disminución de flujo uteroplacentario que se presenta en la PE. Cabe mencionar que es imperativo realizar mayor número de estudios para confirmar o rechazar las hipótesis mencionadas. Debido a la importancia de los receptores de ET–1 en la regulación de la presión arterial, se han realizado varios estudios utilizando modelos de hipertensión. En ratas gestantes en las cuales se indujo hipertensión arterial y disminución de la función renal a través de la reducción crónica de la perfusión uterina, modelo de preeclampsia, la administración del antagonista específico para el ET1AR (ABT–627) revertió el estado de hipertensión, sin presentar efectos hipotensivos en las ratas gestantes normales.38 Además, el pretratamiento con el ABT–627 abolió completamente la hipertensión inducida por TNF alfa en ratas gestantes.39,40 Por otra parte, la administración a ratas gestantes del inhibidor de la sintasa de óxido nítrico (L–NAME), produce otro modelo de preeclampsia. Al utilizar este modelo, Thaete, et al41 mostraron que la administración del A–127722, antagonista del ET–1AR, restablece la perfusión uteroplacentaria. Con respecto a ET1BR, la administración de su antagonista, BQ–788, revierte la hipertensión inducida por la inhibición de la sintasa de NO.42 Los resultados obtenidos en los experimentos mencionados demuestran la importancia de los receptores de ET–1 como potencial terapéutico en la regulación de la presión arterial.
Además de la vasoconstricción, otra forma por la cual la ET–1 se relaciona con la PE es el estrés oxidativo.43 Recientemente se ha demostrado que la adición de ET–1 en concentraciones similares a las encontradas en suero de mujeres preeclámpticas induce estrés oxidativo en la placenta al modificar el equilibrio entre oxidantes (aumento de malondialdehído, indicador de la peroxidación) y antioxidantes (disminución de enzimas antioxidantes y de ácido ascórbico).44 Finalmente, las bajas concentraciones de NO que se observan en la PE31,32 pueden deberse a la conversión de NO en peroxinitritos a consecuencia del aumento de radicales libres inducido por ET–1.
ANGIOTENSINA II
]]> La Ang II está involucrada directa e indirectamente en la regulación de la presión arterial. El efecto indirecto se debe al estímulo de la síntesis y liberación de aldosterona por las glándulas suprarrenales, lo que resulta en mayor reabsorción renal de sodio y agua.45 Las acciones biológicas directas de Ang II están mediadas por dos tipos de receptores acoplados a proteína G, el receptor de Ang II tipo 1 (ATI) y el receptor de Ang II tipo 2 (AT2).46 La activación del receptor ATI por la Ang II resulta en mayor concentración citosólica de Ca2+ a consecuencia del incremento en la producción de IPg y de la inhibición de la síntesis de AMPc y GMPc, lo que resulta en vasoconstricción (Figura 3). En cambio, la activación del AT2 promueve la vasodilatación a través de la producción de bradicinina, NO y GMPc,47,48 lo que contrarresta las acciones de Ang II a través del ATI.Como otros receptores acoplados a proteína G, los receptores de Ang II tienen la capacidad de formar heterodímeros y de esta forma, regular la respuesta biológica.49 Se ha mostrado que la respuesta a Ang II aumenta con la formación de heterodímeros entre el ATI y el receptor de bradicinina B2.50 Además, se han identificado anticuerpos agonistas del receptor AT–1 (AT1–AA).51 La importancia de la heterodimerización de receptores de Ang II y de la presencia de los AT1–AA en la preeclampsia se describe posteriormente.
Angiotensina II en el embarazo normal
Durante el embarazo normal, la concentración de los componentes del sistema renina–angiotensina–aldosterona (SRAA) aumenta, lo que contribuye a la expansión de volumen extracelular en este estado fisiológico.52,53 Debido al aumento en las concentraciones de los componentes del SRAA se esperaría un incremento en el tono vasomotor; sin embargo, la vasculatura presenta un estado de refractariedad hacia la Ang II contribuyendo a la baja resistencia vascular.53
En la placenta, los componentes del SRAA, renina, angiotensinógeno, enzima convertidora de angiotensina, Ang II y angiotensinasas están presentes.53,54 Además, la placenta presenta los receptores ATI y AT2, con mayor proporción de AT–1,55 lo que indica que la Ang II presenta efectos locales para controlar la perfusión uteroplacentaria. El RNAm y la proteína del receptor ATI incrementan a partir del primer trimestre y alcanzan su máximo a término del embarazo.53 La observación de la asociación positiva entre las concentraciones de Ang II y receptores ATI y negativa con los AT2 en la placenta explica la mayor proporción de receptores AT–1 en este tejido.56 Teóricamente, esta observación daría lugar a mayor vasoconstricción, lo que se contrapone al incremento del flujo uteroplacentario a lo largo del embarazo. Lo anterior indica que el estado de refractariedad a la Ang II se presenta también en la unidad placentaria. Debido a la baja expresión de AT2 no sólo en la placenta, sino en la mayoría de los órganos durante la vida adulta, el papel fisiológico de este receptor ha sido poco investigado, lo que explica que los estudios sobre receptores durante la preeclampsia estén enfocados a los receptores ATI.
Angiotensina II en la preeclampsia
A diferencia del embarazo normal, las mujeres PE presentan una respuesta exagerada a la Ang II.57 Lo anterior no puede atribuirse a los componentes del SRAA, ya que las concentraciones circulantes de la enzima convertidora de angiotensina, de Ang I y de Ang II, así como la actividad de la renina se encuentran disminuidas en la PE con respecto a mujeres embarazadas normotensas.58 En la unidad placentaria, Kalenga, et al,54 han mostrado que las concentraciones de la renina, la enzima convertidora de angiotensina y la Ang II no se encuentran modificadas, mientras que la expresión y síntesis del receptor ATI están aumentadas en mujeres PE con respecto al embarazo normotenso,59,60 lo que sugiere que la respuesta exagerada a la Ang II a nivel placentario se debe en parte al aumento en el número de receptores ATI. Sin embargo, el número de receptores ATI en las plaquetas no presenta diferencias significativas entre embarazo normotenso y complicado por PE,49 sugiriendo que la respuesta exagerada a Ang II a nivel sistémico no se explica por modificaciones en el número de receptores. Interesantemente, AbdAlla, et al,50 han demostrado en las plaquetas de mujeres preeclámpticas un aumento en la heterodimerización del receptor ATI con el receptor de bradicinina B2, lo que se asoció con el aumento en la respuesta a Ang II mediante la activación de la proteína Gαq/11. El incremento en el número de receptores heterodimerizados se debe al aumento de cerca de cinco veces en los receptores B2 en el grupo PE. El proceso de la heterodimerización involucra la unión del receptor ATI al péptido que forma el asa que conecta las hélices transmembranales 3 y 4 del receptor B2.49 Además, en este estudio se demostró que los receptores ATI en las plaquetas de mujeres embarazadas normotensas se encuentran primordialmente en forma de monómeros y se inactivan con la presencia de especies reactivas de oxígeno (ROS) cuya concentración aumenta a lo largo del embarazo. Dicha inactivación explica en parte el estado de refractariedad a la Ang II durante el embarazo normal. En cambio, la presencia de heterodímeros AT1/B2 les confiere resistencia a la inactivación, no obstante las altas concentraciones de ROS en la PE, lo que favorece en parte el aumento en la respuesta a la Ang II. La respuesta exagerada a la Ang II en la placenta puede deberse al incremento en el número de receptores ATI, pero no descarta la posibilidad de la presencia de heterodímeros, la cual no ha sido explorada en la unidad fetoplacentaria.
Además de la heterodimerización de los receptores AT1/B2, la presencia de anticuerpos agonistas del receptor ATI (AT1–AA) en el suero de mujeres PE puede explicar la hipertensión en este padecimiento. Los primeros AT1–AA fueron producidos en conejos después de inmunizarlos con un péptido sintético que corresponde a los aa 165–191 de la segunda asa extra–celular del receptor ATI humano. El anticuerpo purificado fue específico para el receptor ATI, presentó propiedad de agonista con una afinidad de 1 nM y no modificó las características de unión del receptor. El uso de este anticuerpo en análisis de inmunoblot permitió reconocer una proteína de 59 ± 3 kDa cuya densidad de la banda era dosis–dependiente, banda que no se detectó al preincubar el anticuerpo con el ATI comercial. Por otra parte, la presencia de calfostina, inhibidor de la PKC, previno el efecto estimulatorio, indicando que este efecto estaba mediado por PKC. Los autores sugieren que la segunda asa de los receptores acoplados a proteína G es el blanco específico de anticuerpos con propiedad agonista.61–63
]]> Tomando en cuenta los resultados obtenidos por Fu, et al,62 Wallukat, et al,51 estudiaron la presencia de AT1–AA en mujeres PE con el fin de establecer la posibilidad de una relación entre la hipertensión y los AT1–AA en estas mujeres. Al utilizar cardiomiocitos de rata neonata, la fracción IgG obtenida de mujeres PE aumentó significativamente el número de latidos, estímulo que no fue observado con la fracción IgG obtenida de mujeres embarazadas normotensas. Además, la obtención de IgG de mujeres PE durante los primeros días posparto disminuyó hasta la mitad el estímulo observado, indicando que la producción de los AT1–AA se asocia con el desarrollo de la preeclampsia y desaparece con la resolución de la enfermedad en el posparto. La preincubación de los anticuerpos con el péptido que corresponde a la segunda asa extracelular del receptor ATI inhibió por completo el efecto observado, demostrando la importancia de este fragmento en la activación del receptor ATI por los AT1–AA. El mismo grupo de investigadores ha demostrado que al igual que la Ang II, el AT1–AA purificado y obtenido de mujeres PE aumenta la expresión del factor tisular (TF), efecto que no fue observado cuando se utilizó IgG de mujeres embarazadas normotensas, lo que sugiere que la activación de los receptores ATI por los AT1–AA conlleva a una cascada de señales que estimulan la expresión del TF.64 Lo anterior puede explicar el incremento de la expresión placentaria del TF y su asociación con la reducción del flujo uteroplacentario en la preeclampsia.65Por otra parte, existe una relación entre los AT1–AA y el estrés oxidativo en la preeclampsia, ya que los anticuerpos aislados de suero de mujeres PE incrementaron la producción de ROS y la cantidad de proteínas y de RNAm que corresponden a las isoformas de la NADPH oxidasa, p22 phox, p47 phox y p67 phox en células del músculo liso vascular y trofoblásticas.66 Lo anterior puede asociarse con el incremento de la expresión de la NADPH oxidasa, enzima estimuladora de la producción de ROS en células endoteliales y del sinciciotrofoblasto de mujeres PE.67
Otra relación entre los AT1–AA y la PE se debe al hecho de que las mujeres PE presentan un aumento en las concentraciones citosólicas de Ca2+ en varios tipos celulares tales como plaquetas,68 eritrocitos69 y linfocitos.70 En efecto, se ha demostrado que la fracción de IgG obtenida de mujeres PE y diluida 1:40 activa al receptor ATI, lo que resulta en el aumento de la concentración de calcio intracelular en células ováricas de hámster chino transfectadas por el receptor ATI, efectos que fueron bloqueados por la presencia de losartán, antagonista del receptor ATI. En cambio, el tratamiento con IgG obtenida de mujeres normotensas no presentó tales efectos aún con la dilución 1:5. Además, el aumento en el calcio intracelular se asoció con el estímulo de la expresión del factor de transcripción nuclear de las células T activadas,71 el cual está involucrado en el incremento de la transcripción de otros genes tales como el gen del factor de necrosis tumoral alfa72 cuya concentración en suero de mujeres PE está aumentada.73
En resumen y tal como se muestra en el cuadro 1, la preeclampsia se asocia con aumento en las concentraciones de ET–1, presencia de receptores AT1/B2 en forma de heterodímeros y desarrollo de anticuerpos agonistas del receptor ATI, lo que explica en parte la hipertensión y el estrés oxidativo que se observan en este padecimiento.
AGRADECIMIENTOS
Los autores agradecen al CONACYT por el apoyo recibido, proyecto 42489.
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